兴奋性氨基酸受体拮抗剂的实验研究与临床展望

<正> 谷氨酸(Glutamic acid,Glu)是哺乳动物脑内的一种兴奋性神经递质,中枢神经系统(CNS)内大多数兴奋作用都由Glu及其他兴奋性氨基酸(Excita-tory amino acid,EAA)传递。高浓度Glu及其结构类似物对神经元有明显毒性作用,这是引起缺氧—缺血、低血糖、癫痫病中神经元损伤和产生亨廷顿氏症、Alzheimer病、橄榄桥脑小脑萎缩症等神经溃变病的重要原因。EAA神经毒性作用机制在于通过受体引起靶细     

兴奋性氨基酸及其受体在缺氧缺血性脑损伤中的作用

兴奋性氨基酸(Excitatory amino acid，EAA)主要指谷氨酸(Glutamate，Glu)和天门冬氨酸(Aspartic acid，Asp)，是中枢神经系统中兴奋性突触的主要神经递质。大量研究证实谷氨酸不仅具有营养神经、促使神经元生长发育及轴突生长等重要生理作用，同时也是一种神经毒素，在缺氧缺血性脑损伤(Hypoxia—ischemia brain damage，HIBD)中发挥重要作用。近十多年来对兴奋性氨基酸及其受体方面的研究取得很大进展．尤其在20世纪90年代以来随着EAA受体分子生物学研究的不断深入．对EAA的毒性作用也有了进一步的了解。     

脑缺血非炎症损伤机制的研究进展

据世界卫生组织对57个国家的调查 ,脑缺血疾病病死率仅次于癌症和心肌梗死 ,脑缺血是脑血管疾病中最常见的一种临床类型 ,其对脑组织的损害涉及脑组织能量代谢障碍、炎症反应、兴奋性氨基酸毒性效应、自由基损伤、钙离子超载、神经细胞凋亡、神经肽含量比例失调等多个方面。鉴于脑缺血时能量代谢障碍与炎症损伤机制研究较成熟 ,现就脑缺血时非炎症损伤机制作一综述。1兴奋性氨基酸的神经毒性效应兴奋性氨基酸 (EAA)是中枢神经系统中的兴奋性神经递质 ,包括谷氨酸 (Glu)和天门冬氨酸 (Asp) ,在生理条件下 ,它们参与许多生理功能 ,从感觉信…     

醒脑静与川芎嗪联用对原代培养的大鼠皮层神经细胞的保护作用

目的 :研究醒脑静 (XNJ)与川芎嗪 (Lig)联用对原代培养的大鼠神经细胞的保护作用。方法 :利用原代培养的大鼠大脑皮层神经细胞 ,观察XNJ与Lig 对谷氨酸 (Glu)介导的神经细胞兴奋性毒性作用的影响。结果 :XNJ与Lig 均能减少Glu所造成的细胞内乳酸脱氢酶的漏出 ,减轻细胞的形态学改变。结论 :XNJ与Lig对原代培养的大鼠皮层神经细胞具有保护作用 ,两者联用能够更有效地对抗Glu介导的兴奋性毒性作用。     

兴奋性毒素及其受体

自从1969年Olney 首次报道非肠道注射大剂量谷氨酸(Glutamic acid,Glu)破坏新生期小鼠下丘脑弓状核以来,相继发现许多其他内源性兴奋性氨基酸及其结构类似物也有损毁脑细胞的神经毒性作用。这些化合物总称兴奋性毒素(Excitotoxins,ET)。近年来,ET作为化学损毁脑内特定部位的工具药在确定脑的功能定位和复制人类神经系统疾病的动物模型方面已获得广泛的应用。同时,对ET 本身作用机理的研究也正在成为神经/精神病理学     

兴奋性氨基酸及其受体与转运体在抗癫痫药理学研究中的意义

目的:综述兴奋性氨基酸(EAA)、兴奋性氨基酸受体(EAARs)及兴奋性氨基酸转运体(EAATs)在抗癫痫药理研究中的意义。方法:以"Excitatory amino acids""Receptor""Transporter""Epilepsy"等为关键词,在Pub Med数据库中检索2004-2014年的相关文献,归纳总结后,从EAA、EAARs、EAATs与癫痫发生发展的关系以及在抗癫痫药理研究中的意义进行综述。结果与结论:检索到相关文献150余条,其中有效文献40条。中枢神经系统EAA水平异常升高、EAATs低表达都可导致谷氨酸(Glu)含量增加,从而诱发癫痫;EAARs因受到不适当刺激而产生兴奋毒性,导致神经元细胞损伤或缺失也是癫痫发作原因之一。EAA和代谢型Glu受体(m Glu Rs)可能对癫痫的治疗提供新的思路并为研制理想治疗药物提供了有益的靶标。作用于m Glu Rs和EAATs的药物、调节第二类m Glu Rs和EAATs的基因或影响相应蛋白表达的药物应用于临床,将对癫痫的防治发挥积极作用。     

兴奋性氨基酸转运体研究进展

兴奋性氨基酸转运体 (EAAT)位于突触前膜、突触囊泡和神经胶质细胞膜上。它们对于兴奋性氨基酸的再循环 ,兴奋性信号的终止以及保护神经细胞免受兴奋性毒性损害具有特别重要的意义。本文介绍EAAT研究进展     

梓醇对L-谷氨酸损伤PC12细胞的保护作用

梓醇是地黄中含量较高的活性成分,研究表明其对动物模型及培养细胞有明显神经保护作用[1～3].本室研究发现,梓醇可保护Aβ25～35损伤PC12细胞及脑内注射Aβ25～35拟AD小鼠的胆碱能神经系统功能,改善AD的病理变化,但其作用机制不明,既不是胆碱酯酶抑制剂,也不是M受体激动剂或阻断剂[4].兴奋性神经递质谷氨酸(glutamate,Glu)神经毒性在AD发病过程中起重要作用[5],梓醇的神经保护作用是否与影响L-Glu的毒性作用有关,本文利用PC12细胞对此进行了研究.     

脑内氨基酸水平与学习记忆能力的相关性

学习记忆能力下降是阿尔茨海默病(AD)等痴呆性疾病的主要表现,其与脑内氨基酸关系密切。谷氨酸(Glu)介导兴奋性信号传导,突触间隙中的Glu会激活N-甲基-D-天冬氨酸受体,诱导产生长时程增强效应,实现学习记忆过程,但若其浓度过高则产生神经毒性作用;γ-氨基丁酸(GABA)介导抑制性信号传导,AD小鼠脑组织样品中的GABA显著降低;自噬系统产生游离氨基酸作为终产物,其途径受Glu和GABA等氨基酸水平的控制,神经元自噬能力的缺乏导致了明显的神经退行性表现;Glu/GABA比值在一定范围内的升高可提高学习记忆能力,比值过高则产生抑制作用;牛磺酸(Tau)在大脑中分布广泛,其浓度随老化而降低,可调节大脑兴奋性和抑制性之间的平衡,增强大脑海马对依赖性记忆的保留,促进衰老小鼠海马齿状回干细胞的增殖,调节脑中谷氨酰胺酶、谷氨酸脱羧酶和谷氨酰胺合成酶的活性,抑制过氧化反应进而提高学习记忆能力,其对星形胶质细胞的激活作用可促进学习记忆能力的发挥。姜黄提取物作用于血管性痴呆小鼠,降低脑内的Glu含量而改善学习记忆能力;艾烟能使快速老化模型小鼠Glu和天冬氨酸降低,升高GABA而抗衰老,提高认知功能;AD模型大鼠兴奋性神经递质Glu和天冬氨酸升高,抑制性神经递质GABA和甘氨酸降低,补肾益智方通过改变这种变化发挥改善学习记忆的作用,而蛇床子素可降低AD大鼠Glu和Glu/GABA比值,这可能是其改善认知的机制。氨基酸的测定方法包括分光光度法、离子色谱法、高效液相法、液质联用法和氨基酸分析仪法,我们基于前期的研究,利用全自动氨基酸分析仪A300建立一种氨基酸自动测定方法,经过方法学考察,具有良好的分离度、线性关系、重复性以及回收率,适用于脑内游离氨基酸含量的批量测定,以期进一步研究脑内氨基酸水平与学习记忆能力的相关性。     

丙烯酰胺对大鼠谷氨酸和γ-氨基丁酸类神经递质含量的影响

目的探讨丙烯酰胺(ACR)染毒致大鼠大脑皮层和小脑谷氨酸(Glutamate,Glu)和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)的含量变化。方法 60只雄性SD大鼠分为6组,即11 d试验组(生理盐水对照组、30 mg/kg ACR染毒组和50 mg/kg ACR染毒组)和21 d试验组(生理盐水对照组、15 mg/kg ACR染毒组和30 mg/kg ACR染毒组);步态评分评价神经行为改变;LC-MS/MS法测定染毒终点大脑皮层和小脑Glu和GABA含量变化。结果 11 d试验组在染毒终点时,50 mg/kg ACR染毒组与生理盐水对照组、30 mg/kg ACR染毒组相比,体重显著降低(P0.05),步态评分显著增高(P0.05);21d试验组在染毒终点时,30 mg/kg ACR染毒组与生理盐水对照组、15 mg/kg ACR染毒组相比,体重显著降低(P0.05),步态评分显著增高(P0.05);30 mg/kg 21 d和50 mg/kg 11 d染毒组与对照组相比,大脑皮层和小脑内兴奋性神经递质Glu含量显著降低(P0.05),且降低幅度一致。结论 ACR引起大鼠大脑皮层和小脑内兴奋性神经递质Glu含量的降低,可能是导致其神经毒性的致病机制之一。     

硫酸镁对创伤性脑损伤大鼠兴奋性氨基酸和脑水肿的影响

 目的：观察硫酸镁（magnesium sulfate,MgSO4）对创伤性脑损伤（traumatic brain injury,TBI）大鼠脑组织兴奋性氨基酸（excitatory amino acids,EAAs)和脑水肿的影响,探讨MgSO4的神经保护作用及其机制。方法：选用健康Sprague-Dawley（SD）大鼠192只,随机分为假损伤组、单纯脑损伤组和MgSO4治疗组。制备自由落体脑损伤模型,MgSO4治疗组大鼠在致伤后5 min给予25％ MgSO4,20 mg?kg-1,ip,分别于术后1, 3, 6和12 h行脑组织含水量测定,高效液相色谱仪法测定脑组织匀浆中谷氨酸(glutamate,Glu）和天冬氨酸(aspartate,Asp)的含量。结果：单纯损伤组各时间点脑组织含水量较假损伤组均明显升高(P<0.01),MgSO4治疗组较单纯损伤组降低(P<0.05,P<0.01)。与假损伤组比较,单纯脑损伤组各时间点大脑皮质Glu和Asp含量均明显升高(P<0.01);与单纯脑损伤组相比,MgSO4治疗组Glu和Asp含量显著降低(P<0.05,P<0.01)。结论：MgSO4可以明显降低TBI时脑组织的含水量以及Glu和Asp的含量,抑制脑梗死时脑水肿和兴奋性氨基酸的毒性,具有神经保护作用。     

丹酚酸B对β-淀粉样蛋白介导原代培养皮层神经元毒性的保护作用

目的　观察一氧化氮 (NO)在谷氨酸 (Glu) ,β 淀粉样蛋白 [β AP(1 40 ) ]引起神经细胞损伤中的作用以及丹酚酸B(SalB)对 β AP(1 40 )引起的神经细胞损伤保护作用。 方法　原代培养大鼠皮层神经元 ,建立了硝普钠(SNP) ,Glu ,β AP(1 40 )等 3种损伤模型 ,用形态学观察、MTT比色法、Griess法分别测定神经元活力 ,培养液中乳酸脱氢酶 (LDH)漏出和NO释放。结果　Glu和 β AP(1 40 )可以引起神经元NO的释放增加 ,造成神经毒性。nNOS在Glu的毒性中起重要作用 ,iNOS可能在Aβ1 4 0 的毒性中起作用。SalB能显著增加细胞活力 ,降低LDH释放率 ,并剂量依赖地减少NO释放。结论　NO介导了Glu和 β AP(1 40 )的毒性 ,SalB可以通过减少NO释放 ,改善 β AP(1 40 )的毒性作用。     

头孢曲松对甲基苯丙胺致大鼠行为及纹状体氨基酸等递质含量改变的影响

目的观察甲基苯丙胺(METH)急性处理时致神经损伤情况,以及纹状体中氨基酸类神经递质谷氨酸(glutamate,Glu)、单胺类神经递质多巴胺(dopamine,DA)及其代谢产物DOPAC的变化。方法建立METH急性毒性模型,同时利用药物头孢曲松进行干预,利用清醒动物脑微透析技术检测神经递质含量的变化。结果 METH急性给药组与盐水对照组相比,刻板行为明显增加(P<0.01);急性给予METH后,胞外Glu浓度持续增加,在本试验检测时间(0～6 h)范围内,与基础平衡值相比,在给药5.5 h时Glu浓度已增加450%。胞外DA水平在1 h达峰值,与基础平衡值相比,浓度增加1248.6%。与METH组相比,头孢曲松预防给药可明显降低大鼠纹状体胞外Glu浓度(P<0.05)。结论 METH急性处理能引起纹状体中胞外谷氨酸的含量明显增加,导致神经损伤;METH的神经毒性与兴奋性氨基酸的过度释放密切相关。     

谷氨酸神经细胞毒作用的新途径——谷氨酸/胱氨酸转运体介导机制

谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质 ,与许多神经系统疾病有密切关系。谷氨酸除通过激活谷氨酸受体产生兴奋性神经毒性外 ,还可通过抑制细胞膜上谷氨酸 /胱氨酸转运体的功能产生细胞毒性作用 ,该作用以细胞内谷胱甘肽耗竭和活性氧成分升高为主要特征 ,被称为谷氨酸的氧化毒性 ,对许多神经系统疾病的治疗具有重要意义。     

丹酚酸B对β-淀粉样蛋白介导原代培养皮层神经元毒性的保护作用

目的　观察一氧化氮(NO)在谷氨酸(Glu),β-淀粉样蛋白［β-AP(1-40)］引起神经细胞损伤中的作用以及丹酚酸B(Sal B)对β-AP(1-40)引起的神经细胞损伤保护作用。方法　原代培养大鼠皮层神经元,建立了硝普钠(SNP),Glu,β-AP(1-40)等3种损伤模型,用形态学观察、MTT比色法、Griess法分别测定神经元活力,培养液中乳酸脱氢酶(LDH)漏出和NO释放。结果　Glu和β-AP(1-40)可以引起神经元NO的释放增加,造成神经毒性。nNOS在Glu的毒性中起重要作用,iNOS可能在Aβ_1-40的毒性中起作用。Sal B能显著增加细胞活力,降低LDH释放率,并剂量依赖地减少NO释放。 结论　NO介导了Glu和β-AP(1-40)的毒性,Sal B可以通过减少NO释放,改善β-AP(1-40)的毒性作用。     

L-焦谷氨酸对抗谷氨酸钠诱发的大鼠皮层神经元损伤

目的:在大鼠皮层神经元研究L-吡咯烷酮羧酸(L-PGA)对谷氨酸钠(Glu)诱发神经毒性的拮抗作用。方法:原代培养的皮层神经元取自16d龄的胎鼠,与Glu作用30分钟,24小时后测定神经元的存活及培养介质中亚硝酸盐的浓度;以Fura 2-AM为细胞内[Ca~(2 )]_i荧光探针,AR-CM-MIC阳离子测定系统测定[Ca~(2 )]_i。结果:L-PGA 10-80μmol·L~(-1)浓度依赖地抑制Glu 500μmol·L~(-1)引起的神经损伤,其IC_(50)为(41±9)μmol·L~(-1),95％可信区间:(30.3-54.7)μmol·L~(-1)。L-PGA也能浓度依赖地降低Glu引起的NO释放。L-PGA 1,3,10,30,100μmol·L~(-1)对Glu 100μmol·L~(-1)引起的[Ca~(2 )]_i升高的抑制率分别为20.5％,34.4％,47.7％,70.6％,80.4％。结论:L-PGA可能通过抑制NO形成或细胞内Ca~(2 )浓度的升高而拮抗Glu的神经毒性。     

谷氨酸受体与全身麻醉机制研究进展

谷氨酸(Glu)是哺乳动物脑内主要的兴奋性氨基酸,Glu受体是其结合靶点,其在脑内分布广泛,其中大脑皮质和海马的Glu受体密度最高。中枢Glu受体至少可分为5种类型,分别命名为N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartale,NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azole-propionate,AMPA)受体、海人藻酸(kainic acid,KA)受体、代谢型Glu受体(metabotropic glutamete receptors,mGluR)和L-2-氨基-4-磷酸丁酸(L-AP4)受体。其中NMDA、AMPA、KA受体都是由Glu门控的阳离子通道,属离子型Glu受体;非NMDA受体mGluR和L-AP4受体均属于G蛋白偶联的Glu受体。自1846年莫顿演     

谷氨酸转运体靶点药物的抗脑缺血作用研究进展

兴奋性氨基酸毒性是脑缺血损伤的主要机制之一。缺血期间谷氨酸的大量累积会导致神经元细胞、星形胶质细胞等神经细胞发生兴奋性毒性损伤,因此对缺血期间谷氨酸水平的调控一直是脑缺血防治药物研究的重点。近年来研究表明,通过上调星形胶质细胞上谷氨酸转运体GLAST(EAAT1)和GLT-1(EAAT2)的表达或活性,增加缺血时谷氨酸的摄取,维持突触间隙内谷氨酸的正常浓度,从而降低兴奋性毒性,减轻缺血性脑损伤。一些化合物如β-内酰胺类抗生素、尿酸、甲状腺激素、雌激素、山楂酸等已在体内或体外实验中被证实对谷氨酸转运体的调节作用,对抗谷氨酸毒性,发挥神经保护作用。研究和开发以星形胶质细胞谷氨酸转运体为作用靶点的药物,为缺血性脑损伤的预防和治疗提供了一条新的途径。     

甲亢如何“抗”——浅谈甲状腺肿的病因、症状及治疗

<正> 甲亢是甲状腺机能亢进症的简称,系指由多种原因导致甲状腺功能增强,分泌甲状腺激素(TH)过多,造成机体的神经、循环及消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合征。发病机理甲亢通常是指功能亢进性毒性弥     

N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂神经毒性研究进展

谷氨酸介导的兴奋性神经毒性对多种神经性损伤和精神疾病的发生发展起着极其关键的作用,因而谷氨酸受体拮抗剂成为研究的热门,对其最主要的亚型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体及其拮抗剂的研究更是成为重中之重.目前NMDA受体拮抗剂在临床上应用的范围越来越广,但其中大多数药物却显示有神经保护和神经毒性的双重作用.本文综述临床常用NMDA受体拮抗剂的神经毒性研究进展,说明相关神经毒性机制.