托瑞米芬治疗乳腺疾病的临床研究进展

他莫昔芬（tamoxifen）是一种选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators SERMs）,1977年在美国被批准用于雌激素阳性的乳腺癌患者。临床研究显示,对激素受体阳性的乳腺癌患者使用他莫昔芬辅助治疗5年能显著提高患者的DFS和总生存率。     

托瑞米芬治疗绝经前妇女周期性乳痛症的安全性和有效性临床研究

目的评价托瑞米芬治疗绝经前妇女周期性乳痛症的安全性和有效性。方法北京协和医院乳腺外科于2008年3月至2010年1月期间应用托瑞米芬治疗中、重度绝经前周期性乳痛症患者共106例。患者接受每日托瑞米芬40mg治疗共3个月经周期,治疗前后检查血常规、肝肾功能、血脂、雌二醇(E2)、孕酮(P)、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)和乳腺、盆腔超声,每个周期记录视觉模拟疼痛评分(VAS)和不良反应事件。治疗后VAS评分较基线降低50%被认定为有效。计量资料采用t检验,计数资料采用χ2检验或连续性校正χ2检验。结果 106例患者完成了3个月经周期的托瑞米芬治疗,治疗前后血常规、肝肾功能及血脂变化不明显,血清性激素水平差异无统计学意义(P>0.050),超声检查亦无明显改变。主要不良反应为:潮红多汗20.8%(22/106),阴道分泌物增加5.7%(6/106),轻度恶心2.8%(3/106)。经过3个周期托瑞米芬治疗后,疼痛临床缓解率为73.6%(78/106),乳痛评分较治疗前平均降低59.7%。结论应用托瑞米芬治疗绝经前妇女周期性中重度乳痛症是安全有效的。     

托瑞米芬治疗男性乳房肥大症的疗效观察

男性乳房肥大症又称男性乳房发育症（gynaecomastia）。发病年龄多为13—75岁,本病可分为青春期（12～17岁）、成年期（18～25岁）和老年期（50岁以上）。50岁以上发病率尤高。目前认为多与患者体内雌二醇（E2）相对或绝对升高密切相关。     

CYP2D6基因多态性对他莫昔芬及托瑞米芬代谢和疗效影响的研究进展

他莫昔芬和托瑞米芬均为选择性的雌激素受体调节剂,通过竞争性结合雌激素受体发挥抗癌作用,是绝经前乳腺癌最常用的辅助内分泌治疗药物,能够显著降低乳腺癌患者的复发和死亡风险。多项研究发现CYP2D6*10基因的突变会影响他莫昔芬的代谢导致预后不良。而托瑞米芬的代谢受CYP2D6基因多态性的影响较小,治疗乳腺癌的疗效与他莫昔芬相当,甚至优于他莫昔芬。本文就CYP2D6基因多态性与两种内分泌药物代谢和疗效的相关性研究作系统阐述。     

平消胶囊联合托瑞米芬治疗乳腺增生病的临床研究

目的观察平消胶囊联合托瑞米芬在乳腺增生病治疗中的作用及疗效。方法共观察150例乳腺增生患者,A组50例,应用平消胶囊加托瑞米芬治疗;B组50例,应用托瑞米芬治疗;C组50例,应用平消胶囊治疗。平消胶囊每次6粒,每日3次,托瑞米芬每次40mg,每日1次,共服用2个月经周期。结果A组有效率96%,B组有效率86%,C组有效率78%。A组与B、C组相比差异显著(P<0.05),C组与A、B组副作用相比差异显著(P<0.05),A组与B、C组相比能显著降低雌二醇(P<0.05),垂体催乳素(P<0.01)血清水平,提高孕酮(P<0.01),睾酮(P<0.01)血清水平。结论托瑞米芬联合应用平消胶囊治疗乳腺增生病,不仅对机体内源性激素水平具有良好的协同调整作用,而且能显著提高疗效,降低药物不良反应发生率。     

托瑞米芬逆转乳腺癌耐药蛋白介导的多药耐药机制

目的 探讨托瑞米芬逆转乳腺癌耐药蛋白(BCRP)介导的多药耐药机制。方法 通过基因扩增,构建分别由BCRP启动子和巨细胞病毒(CMV)启动子启动表达BCRP的重组质粒pcDNA3-Promoter-BCRP和作为对照的质粒pcDNA3-CMV-BCRP,将其分别转染雌激素受体α（ERα）阳性的MCF-7和ERα阴性的MDA-MB-231乳腺癌细胞系,建立由BCRP启动子和CMV启动子启动表达BCRP的4种耐药细胞系MCF-7/Promoter-BCRP、MCF-7/CMV-BCRP、MDA-MB-231/PromoterBCRP和MDA-MB-231/CMV-BCRP。在耐药细胞培养基中加入托瑞米芬,通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、Western blot、外排实验以及细胞毒性实验观察托瑞米芬对不同细胞系的耐药逆转效果。结果与空白对照组（未加药物）相比,托瑞米芬以剂量依赖方式抑制BCRP mRNA的表达,0.1、1和10 μmol/L托瑞米芬处理组MCF-7/Promoter-BCRP细胞中BCRP mRNA的表达水平分别下调29.5％(P＜0.05)、68.1％ (P＜0.01)和97.4％(P＜0.01);MCF-7/Promoter-BCRP细胞经托瑞米芬和17β-雌二醇联合处理后,细胞中BCRP mRNA的相对表达水平为64.2％±1.3％,明显高于托瑞米芬单独处理组(3.8％±0.2％,P＜0.01)。托瑞米芬对各组细胞系中BCRP蛋白表达的调控作用与mRNA相似。经托瑞米芬处理后,MCF-7/Promoter-BCRP细胞内米托蒽醌的荧光强度显著增强,外排米托蒽醌的能力降低了 47.3％ (P ＜0.05);经托瑞米芬和17β-雌二醇联合处理后,MCF-7/Promoter-BCRP细胞内米托蒽醌的荧光强度明显低于托瑞米芬单独处理组,外排米托蒽醌的能力升高了61.5％。托瑞米芬可有效逆转MCF-7/Promoter-BCRP细胞对米托蒽醌的耐药性。上述作用在MCF-7/CMV-BCRP、MDA-MB-231/Promoter-BCRP和MDA-MB-231/CMV-BCRP细胞中未能体现。结论 托瑞米芬可能通过ERot的介导与BCRP启动子上游调控序列中的ERE结合,负性调节BCRP的表达,抑制BCRP蛋白的功能,在体外有效逆转BCRP介导的多药耐药。     

托瑞米芬和他莫昔芬对MCF7/ADR多药耐药的逆转作用

目的：研究托瑞米芬（toremifene,TOR）和他莫昔芬（tamoxifen,TAM）对乳腺癌耐阿霉素细胞株MCF7/ADR多药耐药的逆转作用及其可能作用机制。方法：采用SRB法测量TOR、TAM对MCF7/ADR细胞的耐药逆转倍数;荧光显微镜、流式细胞仪测定加入TOR、TAM前后耐药细胞内荧光含量表达变化;Westernblotting检测TOR、TAM对P-gp表达的影响。结果：（5、10、20）μmol/L的TOR和TAM对MCF7/ADR耐药的逆转倍数分别为（1.5、7.0、35.4）倍和（2.0、5.4、30.7）倍,而对MCF7/S细胞没有显著性作用。加入TOR、TAM后,MCF7/ADR细胞内ADR荧光的呈现由核外进入核内,荧光含量亦具浓度依赖性提高。MCF7/S细胞P-gp表达阴性,而MCF/ADR细胞P-gp表达阳性。TOR[（5、10、20）μmol/L]与TAM[（5、10）μmol/L]对MCF7/ADR细胞株中的P-gp表达未产生显著性抑制作用。结论：TOR可明显逆转MCF7/ADR细胞株对ADR的耐药性,增强其细胞毒作用,逆转强度与TAM相当。其机制可能是通过对P-gp结构功能的调控来逆转耐药性,而不是通过下调MDR1基因的蛋白水平表达。     

托瑞米芬与三苯氧胺治疗乳腺增生症的临床观察

 我院乳腺病中心自2004年1月-2005年1月应用枸橼酸托瑞米芬（枢瑞，宁波天衡制药有限公司生产）治疗乳腺增生症，并进行系统临床观察，现总结如下：     

托瑞米芬治疗乳腺囊性增生症临床疗效的初步观察

为了观察托瑞米芬(枢瑞)治疗乳腺囊性增生症的临床疗效。选取临床症状及体征均明显的乳腺囊性增生 症100例,试验组(50例)给予托瑞米芬40mg口服,1次/d,连用3个月,并根据乳腺活检后ER结果分成ER(+)及 ER(-)两个亚组观察其临床疗效。对照组(50例)给予中成药(乳癖散结胶囊)对症治疗,连用3个月。托瑞米芬治 疗乳腺囊性增生症的临床有效率为80%(40/50),对ER(+)患者疗效更高,有效率92.9%(26/28)。无明显的毒副 反应。乳癖散结胶囊对照组临床有效率为58%(29/50),两组比较差异有统计学意义,0.01相似文献   

托瑞米芬和他莫昔芬对MCF7/ADR多药耐药的逆转作用

目的:研究托瑞米芬(toremifene,TOR)和他莫昔芬(tamoxifen,TAM)对乳腺癌耐阿霉素细胞株MCF7/ADR多药耐药的逆转作用及其可能作用机制。方法:采用SRB法测量TOR、TAM对MCF7/ADR细胞的耐药逆转倍数;荧光显微镜、流式细胞仪测定加入TOR、TAM前后耐药细胞内荧光含量表达变化;Westernblotting检测TOR、TAM对P-gp表达的影响。结果:(5、10、20)μmol/L的TOR和TAM对MCF7/ADR耐药的逆转倍数分别为(1.5、7.0、35.4)倍和(2.0、5.4、30.7)倍,而对MCF7/S细胞没有显著性作用。加入TOR、TAM后,MCF7/ADR细胞内ADR荧光的呈现由核外进入核内,荧光含量亦具浓度依赖性提高。MCF7/S细胞P-gp表达阴性,而MCF/ADR细胞P-gp表达阳性。TOR[(5、10、20)μmol/L]与TAM[(5、10)μmol/L]对MCF7/ADR细胞株中的P-gp表达未产生显著性抑制作用。结论:TOR可明显逆转MCF7/ADR细胞株对ADR的耐药性,增强其细胞毒作用,逆转强度与TAM相当。其机制可能是通过对P-gp结构功能的调控来逆转耐药性,而不是通过下调MDR1基因的蛋白水平表达。     

他莫昔芬治疗芳香化酶抑制剂耐药的激素受体阳性绝经后转移性乳腺癌患者的临床研究

目的:探讨他莫昔芬治疗芳香化酶抑制剂（AIs）耐药的激素受体阳性（HR+）绝经后转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效和安全性。方法:回顾性分析他莫昔芬治疗AIs耐药的30例HR+绝经后MBC患者的临床资料,观察终点为缓解率（RR）、临床获益率（CBR）、疾病进展时间（TTP）和安全性。结果:30例患者中,CR 1例,PR 9例,SD 15例,RR为33.3%,CBR 为50%,中位TTP 6.1个月。23例骨和/或软组织转移患者中,RR为34.8%,CBR为52.2%,中位TTP 7.3个月;7例肝脏和/或肺部转移患者中,RR为28.6%,CBR为42.8%,中位TTP 4.8个月（P=0.019）。不良反应多为面部潮红、阴道干燥、白带增多、阴道出血、恶心、呕吐、腹泻等,均为I、II级。结论:他莫昔芬治疗AIs耐药的HR+绝经后MBC患者安全有效,可改善患者预后。     

托瑞米芬联合顺铂对人肺腺癌细胞株GLC-82的抑制作用研究

目的 研究托瑞米芬(TOR)对人肺腺癌细胞株GLC-82的抑制作用及其与顺铂(DDP)联用的协同效应,为肺癌的综合治疗提供新思路.方法 用MTT显色法检测TOR及与DDP联用后对GLC-82细胞的抑制作用,测定其吸光度(absorbance,A)值.采用real time RT-PCR法检测细胞p53、p21基囚的表达,Western Blotting法检测p53、p21蛋白表达,探讨其可能的机制.结果 TOR能直接抑制GLC-82细胞的生长,浓度大于5 μmol/L的TOR可明显增强DDP的细胞毒副反应,DDP可协同TOR提高p53和p21基因mRNA的表达水平,且DDP联合TOR后使p53及p21蛋白表达增加.结论 TOR与DDP联用对GLC-82细胞具有显著的协同抗肿瘤效应.TOR可能与p53蛋白依赖机制以及P21蛋白诱导表达有关.     

托瑞米芬协同EP方案对耐药非小细胞肺癌的影响

目的研究托瑞米芬(TOR)联合鬼臼乙叉甙-顺铂(EP)方案,对耐药的且P-gp表达阳性的非小细胞肺癌(non-small celllung cance,NSCLC)的逆转作用,为提高化疗效果提供新方法.方法应用RT-PCR方法检测耐药的NSCLC患者外周血,P-gp阳性的38例随机分两组,逆转组应用TOR60mg,2次/日,1～7天后采用EP方案化疗;对照组仅用EP方案治疗.结果 (1)逆转组PR 7例,NC 9例,PD 3例,有效率为36.8%(7/19),中位生存期为9.2个月,1年生存率为42.1%;(2)对照组NC 8例,PD 11例,有效率为0,中位生存期为4.2个月,1年生存率为26.3%;(3)两组在有效率(x2=8.58,P＜0.005)、中位生存期(t=2.56,P＜0.01)方面差异显著;(4)逆转组P-gp转阴率为47.4%(9/19),对照组无转阴者;(5)毒副作用方面,主要为骨髓抑制和消化道反应,一般患者均可耐受.结论 TOR与EP方案联合对耐药的NSCLC患者具有显著的协同抗肿瘤效应,TOR是良好的肿瘤耐药逆转药物.     

托瑞米芬逆转肺癌耐药细胞株SP/N多药耐药性的研究

目的 探讨托瑞米芬(toremifene,TOR)逆转肺癌(lung cancer,LC)耐药的机制.方法 采用四氮唑盐(MTT)比色法检测托瑞米芬对肺癌耐药细胞SP/N的逆转效应及对化疗药长春瑞滨(novelbine,NVB)敏感性的影响;半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测TOR处理SP/N前后细胞耐药基因的表达变化;免疫组化(IHC)检测TOR对SP/N耐药蛋白表达的逆转.结果 肺癌耐药细胞SP/N中可检测到mdr1 mRNA及相应蛋白P-gp的表达,无MRP和LRP表达.托瑞米芬(5 μmol/L或10 μmol/L)可以抑制耐药细胞SP/N的mdr1 mRNA表达水平,增加长春瑞滨对SP/N的抑制效应.结论 雌激素受体拮抗药托瑞米芬可以逆转mdr1 P-gp介导的肺癌多药耐药,部分恢复耐药肿瘤细胞对化疗药物(长春瑞滨)的敏感性.     

托瑞米芬与表阿霉素联用对A549、H1299细胞生长与凋亡的影响

目的：探讨托瑞米芬（TOR）与表阿霉素（EADM）联用对人肺癌细胞株A549、H1299细胞生长与凋亡的影响及其机制.方法：用MTT比色法检测TOR的化疗增敏作用,用流式细胞仪检测细胞周期的变化及p-gp在两种肺癌细胞中的表达.结果：TOR（≥20μmol/L）能直接抑制两种细胞的生长,低剂量的TOR（5、10μmol/L）与EADM联用后的抑制率均低于单用EADM组（P＜0.01）,并呈现浓度依赖性.两者联用可引起两种肿瘤细胞凋亡,呈现浓度依赖性.两种细胞周期均发生明显变化.13.1?49细胞有p-gp的存在,44.9%H1299细胞有p-gp的存在.结论：低浓度的托瑞米芬与表阿霉素联用对两种细胞有明显的协同作用.A549细胞的TOR对EADM的协同作用较H1299细胞强.其化疗增敏效应可能与增加肿瘤细胞凋亡、改变细胞周期分布有关.P53基因可能参与了TOR对两种细胞的化疗增敏及逆转耐药的调节.     

托瑞米芬联合NP方案治疗56例晚期非小细胞肺癌

[目的]观察托瑞米芬(TOR)联合NP方案(长春瑞滨加顺铂)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的近期疗效,探讨提高晚期NSCLC化疗效果的新方法。[方法]56例晚期NSCLC患者随机分为两组,试验组28例:化疗加托瑞米芬治疗,托瑞米芬240mg每天2次口服,d1￣7,连用7d,化疗方案:长春瑞滨25mg/m2d1,d8,顺铂70mg/m2￣90mg/m2d1￣3或d1￣5;对照组仅做化疗,不加TOR治疗,化疗方案同试验组。[结果]试验组PR15例,NC7例,PD6例,有效率为53.6%(15/28);对照组PR9例,NC8例,PD11例,有效率为32.1%(9/28),试验组近期疗效高于对照组,但统计学处理无显著性差异(χ2=1.82,P>0.05)。中位肿瘤进展时间试验组132d,对照组66d。毒副作用主要为骨髓抑制和消化道反应,均可耐受。[结论]托瑞米芬与NP方案联合治疗晚期NSCLC值得临床进一步深入研究。     

延长辅助内分泌治疗在激素受体阳性早期乳腺癌治疗中的价值

雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性早期乳腺癌的复发风险一直存在。MA.17试验证明,在淋巴结阳性、雌激素受体阳性的乳腺癌患者中,常规应用5年来曲唑治疗后继续应用他莫昔芬治疗,其无病生存期（disease-free survival,DFS）和整体生存期（overall survival,OS）都得到了明显改善。MA.17R试验证明,完成5年芳香化酶抑制剂治疗的患者,继续随机应用来曲唑或安慰剂,来曲唑组的DFS明显改善。在这些研究中,延长内分泌治疗能减少远期复发的绝对益处是适度的,然而其耐受性和依从性的挑战依然存在。对于完成5年常规内分泌治疗的患者,最终是选择他莫昔芬还是来曲唑来延长治疗,主要应该考虑患者的绝经状态、淋巴结情况、耐受性和潜在的利益大小这些因素。     

雌、孕激素受体在托瑞米芬逆转MCF7/ADR细胞耐药中的作用

目的：研究托瑞米芬（toremifene，TOR）对MCF7／ADR细胞耐药的逆转作用及雌孕激素受体可能在其中发挥的作用。方法：采用SRB法测定TOR的耐药逆转倍数；流式细胞仪测定加入TOR后耐药细胞内Rhodamine 123荧光含量表达变化；Western blot检测TOR对P-gP表达的影响；免疫组化测定TOR对细胞雌孕激素受体表达情况的影响。结果：5、10、20moL／L的TOR对MCF7／ADR耐药的逆转倍数分别为1．5、7．0、35．4倍，而对MCF7／S细胞没有显著性作用。加入TOR后，MCF7／ADR细胞内ADR荧光的呈现由核外进入核内，荧光含量显著提高，接近于敏感细胞。MCF7／S细胞中P-gp表达阴性，而MCF／ADR细胞中P-gp表达阳性。5、10、20mol／L TOR对MCF7／ADR细胞中P-gp表达未产生显著性抑制作用。MCF7／S细胞的雌激素受体表达阳性，孕激素受体表达弱阳性。MCF7／ADR细胞的雌、孕激素受体表达均阴性。10mol／L TOR对MCF7／S、MCF7／ADR细胞的雌、孕激素受体表达没有影响。结论：TOR可显著逆转MCF7／ADR细胞对ADR的耐药性。其逆转作用与雌、孕激素受体表达情况无明显关系，可能是通过抑制P-gp药泵功能来实现的。