P-糖蛋白对布格呋喃大鼠肠道吸收的影响

本研究采用Caco-2细胞摄取和转运模型、大鼠小肠在体循环灌注、大鼠离体小肠翻转肠小囊模型及P-糖蛋白抑制剂维拉帕米(verapamil)和环孢素(cyclosporine A，CsA)研究P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)对布格呋喃(buagafuran)自肠道吸收的影响，UV-HPLC方法测定布格呋喃含量。实验结果表明，布格呋喃可被Caco-2细胞转运和摄取，维拉帕米和环孢素可使布格呋喃由Caco-2细胞绒毛面(apical，A)向基底面(basolateral，B)的转运较对照组增加1.4和1.35倍，基底面向绒毛面的转运则减少为对照组的71%和75%。维拉帕米和环孢素可使低浓度布格呋喃摄取量分别增加4.4和3.4倍。布格呋喃自大鼠小肠吸收较快，灌流90 min后残留量仅为10%。维拉帕米和环孢素可加快布格呋喃吸收，以灌流后30 min最为明显(分别提高12.4%和21.5%)。在大鼠小肠翻转肠小囊内液中布格呋喃浓度可在10 min内下降86%。维拉帕米和环孢素均可使小囊液和小囊匀浆中布格呋喃含量明显升高。以上结果提示，布格呋喃是P-糖蛋白的底物，P-糖蛋白可阻碍布格呋喃在小肠的吸收。肠道P-糖蛋白的外排作用可能是导致布格呋喃生物利用度低的重要原因之一。     

CYP3A和P-糖蛋白对布格呋喃在大鼠小肠吸收的影响

本研究采用大鼠小肠在体单向 (single-pass) 灌流模型, 收集灌流后不同时间点灌流液和肠系膜静脉血, 应用GC-MS联用法测定灌注液和血浆中的布格呋喃含量, 并计算布格呋喃渗透系数［P_lumen = −(Q/2πrl) Ln(C_out/C_in) 和P_blood = (ΔM_B/Δt)/(2πrl)］, 从而反映布格呋喃的代谢变化。同时, 观察CYP3A选择性抑制剂醋竹桃霉素 (TAO)、CYP3A和P-糖蛋白 (P-gp) 共同抑制剂环孢素A (CsA) 和P-gp选择性抑制剂LSN335984对布格呋喃自大鼠肠道吸收的影响。结果表明, 在大鼠小肠在体单向灌流模型中加入LSN335984、TAO和CsA后, 大鼠肠系膜静脉血中布格呋喃的累积量分别为73.4、82.9和98.3 pmol·cm⁻², 与对照组比较分别增加3.9倍、4.6倍和5.6倍, 代谢分别减少12%、11%和21%。提示CYP3A和P-gp选择性抑制剂可明显减少布格呋喃在大鼠肠道的首过效应, 促进布格呋喃的肠道吸收。由此可见, P-gp与CYP3A两者联合作用是引起布格呋喃口服生物利用度低的重要因素, 两者对布格呋喃小肠吸收均具有重要影响。     

布格呋喃及其胶囊的含量和有关物质的HPLC法测定

建立了HPLC法测定布格呋喃及其胶囊的含量和有关物质。采用C8柱，流动相为乙腈-水（78：22），柱温40℃。含量测定波长为196nm，有关物质采用196nm和240nm双波长自动检测。布格呋喃在0.01～0．5mg／ml范围内线性关系良好。布格呋喃胶囊的平均回收率为100.3％，RSD为0．4％。     

布格呋喃与大鼠肝脏药物代谢酶的相互作用

目的：研究参与布格呋喃代谢的CYP450同工酶类型和体外代谢的酶促动力学特征,并观察口服布格呋喃对大鼠肝脏药物代谢酶的影响。方法：采用比色／动态荧法光及UV—HPLC法检测大鼠口服布格呋喃（8mg·kg^-1·d^-1,连续3日）后肝脏CYP450同工酶（CYP1A2、2C6、2C11、2D2、2E1和3A2）和Ⅱ相酶-谷胱甘肽巯基转移酶（GST）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）和谷胱甘肽还原酶（GR）活性。应用肝微粒体温孵法测定布格呋喃体外代谢速率（Vmax和米氏常数Km）。比较布格呋喃在正常及高诱导大鼠肝微粒体中代谢速率的差异以及CYP1A2、2C6、2C11、2D2、2E1和3A2的选择l生抑制剂（呋拉茶碱、磺基苯吡唑、奥美拉唑、奎尼丁、戒酒硫和酮康唑）对布格呋喃代谢的抑制程度,鉴定参与布格呋喃代谢的CYP450同工酶类型。结果：布格呋喃在乙醇、地塞米松和3-甲基胆葸诱导大鼠肝微粒体中的Km、Vmax分别为正常组的11倍、6倍和1.3倍;应用CYP3A2、2E1和IA2的选择性抑制剂酮康唑、戒酒硫和呋拉茶碱可不同程度地抑制布格呋喃的代谢,使代谢速率下降为对照组的34％、47％和78％。     

α-沉香呋喃衍生物的合成及中枢神经系统活性

目的 以沉香精油成分α-沉香呋喃为先导化合物，寻找具有神经系统作用的新化合物。方法从天然(-)香芹酮出发，经7步反应设计合成目标化合物，并经光谱方法确证结构。用4种小鼠行为学药理模型对目标物进行了活性测定。结果 合成了12个4位取代的α-沉香呋喃衍生物，其中10个为新化合物。药理试验结果表明：部分该类化合物具有抗焦虑作用和轻度的中枢神经抑制作用。结论 4位烷基碳为4-6个时，抗焦虑作用和中枢镇静、催眠作用明显，其抗焦虑的有效剂量为0．5-2mg／kg，小于中枢镇静、催眠的有效剂量5-20mg／kg。     

Ⅰ类新药布格呋喃的临床耐受性和安全性研究

目的:确定健康受试者对单次和多次口服布格呋喃胶囊的耐受性和安全性。方法:本研究分为单次给药和多次给药两组,单次给药耐受性试验纳入36名健康志愿者,男女各半,分为6个剂量组:15,30,45,60,75和90 mg组,其中包括安慰剂6名。多次给药的耐受性试验纳入10名健康志愿者,男女各半,服用布格呋喃胶囊25 mg,tid,观察9 d。两组的观察指标包括:生命体征、血常规、血生化、电解质、心电图,记录不良事件,7 d后电话随访。结果:所有46名志愿者完成研究。布格呋喃对体温、脉搏和呼吸影响较多,主要是降低脉搏、呼吸次数和体温变化(升高或降低),但是安慰剂组也出现了体温的波动。心电图和实验室检查未见有临床意义的异常。单次给药组36例受试者中安慰剂组6受试者没有不良反应出现,服用药物的受试者有9例出现不良反应,以困倦最多见。连续给药组10例受试者中有8例有不同程度的不良反应,以口干最多见。不良反应均为轻、中度,给予观察或对症处理后均缓解。不良反应的出现与剂量无依赖关系。结论:通过对健康受试者单次和连续给药进行的耐受性试验,结果表明布格呋喃耐受性良好。     

抗焦虑治疗对降压效果的影响

目的:观察高血压伴有焦虑的患者中,抗焦虑治疗对药物效果的影响.方法:117例高血压患者根据焦虑自评量表(SAS)分为无焦虑组72例,伴有焦虑45例中再随机分为焦虑组22例.3组患者均给予依那普利5mg,每日2次,抗焦虑组同时加服抗焦虑药物治疗.4周后比较3组降压效果.结果:无焦虑组及抗焦虑组的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)均有明显下降,而焦虑组下降较小,与前两组比较差异有显著性(P＜0.01).降压有效率,无焦虑组与抗焦虑组差异无显著性,分别为80.5%与81.8%.而焦虑组为52.17%,与前两组比较差异有显著性(P＜0.05).结论:焦虑情绪明显影响着降压药物的治疗效果,消除焦虑可明显提高药物的降压作用.提示高血压伴有焦虑的患者给予抗焦虑治疗是必要的.     

抗焦虑抑郁治疗在原发性高血压中的应用

目的:评价抗焦虑、抑郁治疗原发性高血压伴焦虑抑郁症状患者的疗效.方法:80例原发性高血压伴焦虑抑郁症状患者,随机分为A、B两组,B组加用抗焦虑、抑郁治疗6周,采用汉密顿抑郁表(HAMD)、汉密顿焦虑表(HAMA)进行疗效评定,以及降压疗效判定.结果:抗焦虑、抑郁治疗后焦虑和抑郁症状较治疗前明显改善,总有效率为88.0%,血压也明显降低.结论:抗焦虑、抑郁治疗不仅改善患者焦虑抑郁症状,而且有助于发挥降压药的疗效.     

认知行为治疗联合药物治疗心脏神经症的临床观察

目的对比认知行为治疗联合抗焦虑药物治疗,与单用抗焦虑药物治疗对心脏神经症的疗效差异.方法对24名用认知行为治疗联合抗焦虑药物治疗的联合治疗组心脏神经症患者,以及23名用单用抗焦虑药物治疗的药物治疗组的心脏神经症患者,在治疗前和治疗后1月、半年,分别进行症状自评量表(SCL-90)评分,并进行组内和组间的评分对比.结果联合治疗组、药物治疗组两组内,治疗后月1月、半年与治疗前SCL-90评分对比均有显著差异(P＜0.05);治疗1月时,联合治疗组与药物治疗组的组间比较无显著差异(P＞0.05);半年时联合治疗组与药物治疗组的组间比较有显著差异(P＜0.05).结论认知行为治疗联合抗焦虑治疗以及单用抗焦虑药物治疗对心脏神经症均有治疗效果;治疗1月时认知行为治疗联合抗焦虑治疗和云南省第一人民医院(650032)单用抗焦虑药物治疗对心脏神经症的效果相似;半年时认知行为治疗联合抗焦虑治疗比单用抗焦虑药物治疗对心脏神经症的效果好.     

2-β-D-呋喃核糖-4-硒唑羧酰氨的简便合成及其抗肿瘤活性

报道以肌苷、Me3SiCl、KCN等为原料制备 2 β D 呋喃核糖 4 硒唑羧酰氨 (1)的方法 .以肌苷为原料 ,制备 1 O 乙酰基 2 ,3 ,5 三 O 苯甲酰基 β D 呋喃核糖 (5 ) .在NaI催化下 ,Me3SiCl与KCN作用得到含Me3SiCN的混合物 ,其液相部分在SnCl4 催化下直接与 (5 )反应得到 1 氰基 2 ,3 ,5 三 O 苯甲酰基 β D 呋喃核糖 (4 ) .氰糖 (4 )在乙醇中依次用现制的H2 Se及溴代丙酮酸乙酯处理 ,得到 2 (2 ,3,5 三 O 苯甲酰基 β D 呋喃核糖 ) 4 硒唑羧酸乙酯 (3) .硒唑 (3)经NaOMe脱保护及氨化后得到化合物 (1) .腹腔注射 (1) ,对小鼠EAC及L12 10有明显的抑制作用 ,(1)表现出较高的抗肿瘤活性     

硝苯地平固体分散体制备工艺的研究

目的利用固体分散技术将硝苯地平制成固体分散体,提高其体外溶出速率。方法分别以聚乙二醇6000(PEG6000)、聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)等为载体,用熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法和喷雾干燥法制备硝苯地平固体分散体。采用差热分析法(DTA)分析药物在固体分散体中的存在状态,并进行体外溶出度试验。结果各种固体分散体均能加快药物的溶出速率,并且随着载体在固体分散体中的比例增大,溶出速率增大。DTA分析显示硝苯地平在PVPK30的固体分散体中以微细结晶存在。结论将硝苯地平制成固体分散体能显著提高硝苯地平的体外溶出速率。     

热熔挤出法制备苯氧乙酸吡嗪酯类化合物FC固体分散体的研究

目的 利用热熔挤出法制备难溶性的药物苯氧乙酸吡嗪酯类化合物FC固体分散体,提高FC的溶出度.方法 选用亲水性的PVPK30、PEG6000、Poloxamer188作为载体辅料,采用热熔挤出技术制备FC固体分散体.通过比较药物FC在不同载体挤出物中的差示扫描量热图和累积溶出曲线图,来判断热熔挤出技术对提高难溶性药物FC溶出度方面的作用.结果 利用热熔挤出法制备的固体分散体能够显著的提高FC的溶出度.结论 用热熔挤出法制备的FC固体分散体,在提高难溶性药物的溶出度方面具有显著的作用.     

浙贝提取物固体分散体的制备及溶出特性研究

目的：制备浙贝提取物固体分散体,考察其中贝母素甲及贝母素乙的溶出效果,从而确定制备的最佳方法和最佳比例。方法：选择聚乙二醇6000（PEG6000）与聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）两种载体材料,分别采用熔融法和溶剂法制备浙贝提取物固体分散体;通过比较提取物、固体分散体的溶出性能,确定最佳工艺。结果：使用HPLC-ELSD法测定贝母素甲及贝母素乙的溶出量,结果准确、可靠、稳定。制备成固体分散体能显著提高贝母素甲及贝母素乙的体外溶出速度;PEG6000作为载体的浙贝提取物固体分散体溶出速度快于PVP K30为载体的浙贝提取物固体分散体。结论：以PEG6000为载体,采用熔融法制备的药物/载体比例为1∶6的固体分散体能显著提高浙贝提取物中贝母素甲及贝母素乙的溶出速率。     

壬二酸固体分散体的制备及其表征

目的:制备壬二酸固体分散体,改善壬二酸的溶出度,从而提高其生物利用度。方法:分别以聚乙二醇6000(PEG)、泊洛沙姆188为载体并选取药物与其不同比例(1:3、1:6、1:9),采用熔融法、溶剂-熔融法制备壬二酸固体分散体,并对其进行体外溶出度的考察及比较;采用差示扫描量热法、X射线粉末衍射法鉴别壬二酸在固体分散体中的存在状态。结果:以PEG为载体的固体分散体的药物溶出优于以泊洛沙姆188为载体的固体分散体(90min内溶出分别为100%和80%);且当药物与PEG的比例为1:9时,药物的溶出效果最好,与原料药比较药物溶出50%所需的时间大大缩短(12.65、45.65min)。壬二酸-PEG固体分散体中药物部分呈分子状态分散,部分呈微晶状态分散。结论:壬二酸与PEG(1:9)的固体分散体能显著提高药物的溶出度。     

杨梅素固体分散体的制备以及体外溶出试验

目的运用固体分散技术制备杨梅素固体分散体并提高其体外溶出速率。方法选用PEG6000和PVPK30为载体,采用溶剂法和溶剂-熔融法制备杨梅素固体分散体,采用紫外分光光度法进行含量测定,并进行溶解度、体外溶出试验。结果两种载体的固体分散体均能增加药物的溶解度和溶出速率,杨梅素在载体中以高度分散状态存在。结论以PVPK30为载体的杨梅素固体分散体体外溶解度和溶出速率明显提高。杨梅素固体分散体能显著提高杨梅素的溶出速率。     

格列喹酮固体分散体的制备及溶出度测定

目的:制备格列喹酮固体分散体并考察其体外溶出性。方法:以聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP)、聚乙二醇6000(PEG)为载体,溶剂熔融法和溶剂法制备格列喹酮固体分散体,并与原料药比较体外溶出度。结果:载体比例越大,药物溶出愈快。载体为PVP所制固体分散体的体外溶出行为总体优于载体为PEG者。格列喹酮-PVP固体分散体(1∶7)10min内体外溶出度达到70%以上,优于格列喹酮原料药。结论:成功制备了格列喹酮固体分散体。     

冬凌草甲素固体分散体的制备及溶解性能研究

目的采用固体分散技术,提高冬凌草甲素的体外溶解性能。方法分别以聚乙二醇6000（PEG6000）、聚乙烯吡咯烷酮K30（PVPK30）为载体,制备冬凌草甲素固体分散体。采用紫外分光光度法进行含量测定,差示热分析法鉴别药物在载体中的存在状态,并进行溶解度、体外溶出速率实验。结果两种载体的固体分散体均能增加药物的溶解度和溶出速率,冬凌草甲素在载体中以高度分散状态存在。结论以PVPK30为载体制备的冬凌草甲素固体分散体体外溶解度和溶出速率明显提高。     

Formulation and in vivo hypoglycemic effect of glipizide solid dispersion

The present study was carried out with a view to enhance dissolution rate of poorly water-soluble drug glipizide (GZ) (BCS class II) using polyethylene glycol (PEG) 6000, PEG 8000 and poloxamer (PXM) 188 as carriers. Solid dispersions (SDs) were prepared by melting method using different ratios of glipizide to carriers. Phase solubility study was conducted to evaluate the effect of carrier on aqueous solubility of glipizide. SD was optimized by drug content estimation and in vitro dissolution study and optimised SD was subjected to bulk characterization, Scanning electron microscopy (SEM), Fourier transformation infrared spectroscopy (FTIR), Differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction study (XRD). Preclinical study was performed in mice to study the decrease in blood glucose level from prepared SD compared with pure drug. Due to high solubility and drug release, PXM 188 in weight ratio of 1:2 was optimized. Decrease in blood glucose level in mice from SD was significantly higher (p < 0.05) compared to pure glipizide. Thus, solid dispersion technique can be successfully used for the improvement of the dissolution profile of GZ.     

固体分散体提高银杏叶片溶出度的研究

目的:通过制备固体分散体提高银杏叶片中银杏叶提取物(EGb)的溶出度.方法:采用溶剂熔融法、喷雾干燥法制备聚乙二醇6000(PEG 6000)和聚乙烯吡咯烷酮K17(PVPK17)2种载体材料、不同比例的固体分散体,并比较固体分散体、物理混合物和EGb、市售普通片的溶出特性.对EGb-PEG 6000固体分散体进行差示热扫描(DSC)分析.结果:溶剂熔融法和喷雾干燥法可制备不同比例的PEG 6000,PVPK17的EGb固体分散体,EGb-PEG 6000(1:2)固体分散体片溶出度增加明显,且增溶效果优干EGb-PVPK17固体分散体.结论:EGb-PEG 6000(1:2)固体分散体能有效提高银杏叶片的溶出度.     

布渣叶总黄酮固体分散体的制备及体外溶出度测定

目的:采用固体分散体技术考察不同载体材料对布渣叶总黄酮提取物溶出度的影响.方法:选择不同种类的聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮为载体材料,与布渣叶总黄酮提取物按质量比1:4混合均匀,分别用熔融法和溶剂法制备固体分散体,以固体分散体中总黄酮、牡荆苷、异牡荆苷、水仙苷的90 min累积溶出度作为评价指标,比较不同载体制备的固体分散体的释药速率,并采用X射线衍射和红外光谱分析对其物相特征进行研究.结果:与布渣叶总黄酮提取物和物理混合物相比,以PEG和泊洛沙姆所制备的布渣叶提取物固体分散体中总黄酮、牡荆苷、异牡荆苷和水仙苷的体外溶出度与溶出速率均明显增加.其中以泊洛沙姆407为载体材料所制备的固体分散体中总黄酮体外溶出度最佳,90 min累积溶出度达到84%;以PEG 6000为载体材料所制备的固体分散体中牡荆苷、异牡荆苷、水仙苷体外溶出度最佳,90 min累积溶出度均达96%以上.结论:采用固体分散体技术,选择PEG 6000或泊洛沙姆407为载体制备布渣叶总黄酮提取物固体分散体,对提取物中脂溶性成分的溶出有明显改善作用.