NO供体型硝酸酯类甘草次酸衍生物的合成及抗肿瘤活性

甘草次酸的3位羟基和30位羧基通过脂肪链连接基团引入硝酸酯结构片段,合成了9个新的NO供体型硝酸酯类甘草次酸衍生物(4a～4f,8a～8c)。目标化合物的结构均经红外光谱、质谱、磁共振氢谱确证。体外采用MTT法测定了目标化合物对4种人肿瘤细胞株增殖的抑制活性,结果表明部分目标化合物对人肝癌细胞(HepG2和BEL-7402)、人乳腺癌细胞MCF-7和人早幼粒细胞白血病细胞HL-60的增殖具有较好的抑制活性。     

一氧化氮供体型二氢吡啶类衍生物的合成及体外NO释放活性测定

目的 合成一氧化氮供体型二氢吡啶类衍生物,检测其体外NO的释放能力,寻找新型抗高血压药.方法 以中间体5-甲氧基羰基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(M)为基本骨架,利用C-3位羧基与硝酸酯和呋咱氮氧化物结构偶联,合成系列目标化合物;采用Griess法测定目标化合物的NO体外释放量.结果 合成了8个新化合物(Ⅰa～Ⅰf,Ⅱa～Ⅱb),其中6个呋咱氮氧化物类衍生物在体外具有良好的NO释放能力.结论 所有化合物的结构均经1H-NMR确证,呋咱环型化合物在体外能有效释放NO.     

一氧化氮供体型雷诺嗪衍生物的合成及体外一氧化氮释放活性测定

目的 合成一氧化氮(NO)供体型雷诺嗪衍生物,检测其体外NO的释放能力,寻找新型抗心绞痛药.方法 以中间体2-(4-(2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基)-1-哌嗪)乙酸(A)为基本骨架,根据药物设计的拼合原理将呋咱氮氧化物和硝酸酯与其偶联,合成系列目标化合物;采用Griess法测定目标化合物的NO体外释放量.结果 合成了8个新化合物(Ⅰ1～Ⅰ7,Ⅱ),其中7个呋咱氮氧化物类衍生物在体外具有良好的NO释放能力.结论 所有化合物的结构均经1H-NMR确证,呋咱环型化合物在体外能有效释放NO.     

咖啡酸一氧化氮供体衍生物的合成及体外一氧化氮释放性能

【目的】设计合成一氧化氮(NO)供体型咖啡酸衍生物,测定其体外NO释放活性。【方法】以中间体3,4-二乙酰咖啡酸为基本骨架,利用侧链羧基与硝酸酯结构偶联,合成目标化合物;采用Griess法测定目标化合物的NO体外释放量。【结果】合成4个新的咖啡酸NO供体衍生物,其结构均经红外光谱(IR)、核磁共振(NMR,包括1H-NMR与13C-NMR)等波谱技术鉴定。各化合物均呈现出不同程度的体外NO释放性能,其中3,4-二乙酰基咖啡酸-2'-硝氧乙酯体外释放NO活性最强。【结论】咖啡酸NO供体衍生物合成方法可行,体外NO释放量与硝酸酯结构片段相关。     

一氧化氮供体型双水杨酸酯衍生物的合成及降血糖活性

目的：研究一氧化氮（NO）供体型双水杨酸酯衍生物的合成和降血糖活性，寻找治疗糖尿病的有效药物。方法：以双水杨酸酯为先导化合物，通过各种连接基团，将硝酸酯类NO供体与双水杨酸酯的2′位羧基连接，分别制得目标物2a-2e、4a、4b、6a、6b。应用GOD-POD法测定目标物增加HepG2细胞耗糖量的作用，应用Griess法测定目标物体外NO释放量。结果：合成了9个目标物，其结构经IR、^1HNMR、MS等确证；所有目标物均有不同程度的降血糖活性，其中化合物2a、2b、4b的活性优于双水杨酸酯。结论：NO供体型双水杨酸酯衍生物可能通过释放NO，增强了双水杨酸酯的降血糖活性。其中，化舍物2a的活性较强，值得进一步研究。     

硝酸酯类甘草次酸衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的：研究NO供体型甘草次酸硝酸酯衍生物的合成和抗癌活性，寻找新型抗肿瘤候选化合物。方法：甘草次酸30-羧基通过各种连接基团与硝酸酯结合得化合物2a～2d，2a～2d的3位羟基经氯乙酰氯酯化后再与胺反应，产物成盐酸盐5a～5h）用MTT法对上述化合物进行抗肿瘤活性的测定。结果：合成了12个目标化舍物，其结构均经过红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证；药理活性初筛结果显示，部分目标化合物具有较好的体外抗癌活性。结论：化合物5c的抗肿瘤活性较强．值得进一步研究。     

硝酸酯类NO供体型齐墩果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性

以齐墩果酸为先导物,将其3位OH通过各种类型的连接基团与硝酸酯类NO供体偶联,合成了10个目标化合物（2,4,8a～8c,10,12,15a～15c）。结构均经IR,MS及¹H NMR确证,并采用MTT法测定了偶联物的细胞毒性。结果显示,化合物8c对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HT-29及人肝癌细胞SMMC-7721均具有较强的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

一氧化氮供体型3-丁基苯酞衍生物的合成及抗血小板活性

目的:研究一氧化氮(NO)供体型3-丁基苯酞衍生物的合成和生物活性,寻找新型抗脑缺血药物.方法:使用不同的连接基团将3-丁基苯酞的开环衍生物2-(1-乙酰氧戊基)苯甲酸与一氧化氮供体连接,合成了目标化合物6a-6c、10a-10c和12a-12c,同时测定它们在体外释放NO的量.结果:合成了9个未见文献报道的目标化合物,其结构均经IR、1H NMR、MS和元素分析确证.它们均有一定的抗血小板活性且有不同程度的NO释放,其中化合物10b活性最强,明显优于阿司匹林和3-丁基苯酞(P＜0.01),其NO最大释放量为0.05 μmol/L,而活性最弱的化合物6c仅为0.01 μmol/L.结论:NO供体型3-丁基苯酞衍生物具有较强抗血小板活性,其作用机制可能与NO释放有关.     

3-取代喹喔啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究

目的 合成3-取代喹喔啉衍生物,并研究其对细胞株K562和PANC-1的抗肿瘤活性.方法 以邻苯二胺与1,2-二酮类化合物草酸二乙酯通过环合、氯代、亲核取代3步反应合成目标化合物;用MTT法测定目标化合物的抗肿瘤活性.结果 合成了7个新的喹喔啉衍生物,经IR、1 H-NMR表征确认结构,其中化合物6对K562细胞的抑制效果最佳,IC50值为0.836 μmol·L-1.结论 合成得到的7个新的3-取代喹喔啉衍生物,均有较好的体外抗肿瘤活性.     

异穿心莲内酯衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的:合成并表征了21个新的异穿心莲内酯衍生物,初步研究了部分异穿心莲内酯衍生物的抗肿瘤活性.方法:根据穿心莲内酯类似物具有的抗肿瘤活性以及穿心莲内酯的特征药效基团,对穿心莲内酯进行了新的药物设计和改造.通过使异穿心莲内酯与草酰氯或长链二元酸酰氯反应,接着与不同的醇类进行酯化反应或与不同胺类进行酰胺化反应方法,合成了21个新异穿心莲内酯二草酰酯类和酰胺类衍生物,所有新合成的化合物结构都通过了IR,1H NMR,MS光谱与元素分析鉴定;并用噻唑蓝法初步研究了部分化合物的抗肿瘤活性.结果:体外药理活性表明,有1个稳定的化合物和穿心莲内酯抗肿瘤活性相当.结论:该修饰方法达到了一定效果.     

芹菜素醚化及溴化衍生物的合成及抗肝癌活性研究

目的:合成芹菜素甲醚化、二氟甲醚化及溴化衍生物,进行抗肝癌活性研究。方法:以芹菜素为原料,经硫酸二甲酯甲醚化、溴素溴化或一氯二氟甲烷二氟甲醚化,柱层析分离,合成芹菜素衍生物。MTT法测定氟尿嘧啶(5-FU)、芹菜素衍生物对体外培养人肝癌HepG2细胞活性的抑制作用。结果:共得到6个化合物,结构经1H-NMR等进行了确证;MTT法测定结果表明,化合物1抑制HepG2细胞活性作用的IC50值是7.86±1.35μg/mL,与化疗药5-FU(7.18±0.85μg/mL)类似;化合物2～7的IC50值分别为2.62±0.32、0.65±0.12、3.21±0.43、4.36±0.51、4.13±0.46和1.96±0.29μg/mL;其中以化合物3的效价强度最大,是先导物芹菜素的12.09倍,化疗药5-FU的11.05倍。结论:芹菜素衍生物的抗肝癌活性较芹菜素更强,其中化合物3(6-8-二溴-7,4'-二甲氧基-5-羟基黄酮)是一个具有开发潜力的抗肝癌活性新化合物。     

23-羟基白桦脂酸的30位羟基衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的:对天然活性化合物23-羟基白桦脂酸进行结构修饰,寻找新的抗肿瘤候选化合物。方法:将23-羟基白桦脂酸3,23位羟基经乙酰化保护以及28位酯化得23-羟基白桦脂酸酯,再与间氯过氧苯甲酸进行环氧化反应,开环及脱保护得到目标化合物。用MTT法进行抗肿瘤活性的测定。结果:所合成的新化合物6a-e和7a其结构均经过红外光谱,质谱和核磁共振氢谱确证。目标化合物6a-e的抗肿瘤活性在多个细胞系中高于23-羟基白桦脂酸。结论:23-羟基白桦脂酸的衍生物6e可作为比较有潜力的候选化合物进一步进行抗肿瘤活性研究。     

土槿乙酸C-18醇酯衍生物的合成及其体外免疫抑制活性研究

目的:将土瑾乙酸C-18位进行结构改造,筛选出具有高效、低毒、水溶性好等优点的新型免疫抑制化合物。方法:将C-18 位还原为醇羟基,通过缩合酰化反应引入苯环、呋喃环、吡啶环羧酸,得到土槿乙酸C-18醇酯衍生物。经 MTT 法对小鼠 T、B 淋巴细胞的免疫抑制活性和对小鼠正常脾细胞毒性体外细胞实验筛选。结果:合成得到10个未见文献报道的土瑾乙酸C-18醇酯衍生物B1-B10,所合成的目标化合物均经1H-NMR, 13C-NMR, HR-ESI进行结构确定,并测定了其体外免疫抑制活性,结果显示其中衍生物B2、B6、B7对 T 淋巴细胞增殖抑制活性强于土槿乙酸, 衍生物B6、B7 对 B 淋巴细胞抑制活性明显强于土槿乙酸。尤其是大多数化合物对正常细胞作用很弱,远低于阳性对照药,呈现高效低毒特性。结论:土槿乙酸C-18醇酯衍生物,引入呋喃环,抑制 T、B 淋巴细胞增殖活性明显增加,引入具有共轭体系的呋喃环时活性更佳,并且毒性降低。     

氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性VI.均三唑-酰腙甲硫醚衍生物

为寻找氟喹诺酮羧基等排体的优化方法,基于药效团拼合原理,用功能酰腙链作为培氟沙星C-3羧基等排体均三唑的修饰基团,设计合成了C-3均三唑酰腙硫醚衍生物17个(6a~6q),其结构经元素分析和光谱数据确证,并评价其对SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞株的体外增殖抑制活性。初步研究表明,目标化合物的抗肿瘤活性显著高于母体化合物;同时,酰腙修饰基芳香环上带吸电子取代基的化合物其抗肿瘤活性显著高于供电子基的活性,尤其是苯环带羧酸基的化合物其活性与对照阿霉素相当,这提示等排体修饰基羧基的存在有利于提高抗肿瘤活性。     

ent-贝壳杉烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的:以甜菊苷为原料合成ent-贝壳杉烯类目标化合物。方法:构造了以exo-亚甲基环戊酮为特征的药效基团结构,同时对C-4位的羧基进行了修饰,以改善目标化合物的活性,并通过MTT法检测目标化合物的体外抗肿瘤活性。结果和结论:合成的13个ent-贝壳杉烯类目标化合物结构经1HNMR、ESI-MS和FT-IR确认。MTT法显示部分目标化合物对肿瘤细胞BEL-7402,HO-8910,MCF-7和HL-60有较好的抑制活性。     

新型吲哚类衍生物的合成及体外免疫抑制活性的初步研究

目的:以土槿乙酸结构特征为模板,吲哚为母核合成类土槿乙酸化合物,以期得到有更高免疫抑制活性的吲哚类衍生物。方法:对5-醛基吲哚和5-羧基吲哚的1,3,5位进行改造。1位进行烷基化改造,3位通过维尔斯迈尔－哈克反应与醛胺缩合反应进行延长,5位通过克脑文格尔反应与缩合酰化反应进行延长,得到吲哚类衍生物。经氢谱和高分辨质谱对其进行结构表征。采用噻唑蓝（MTT）法检测目标化合物对小鼠T、B淋巴细胞增殖的抑制作用。结果:合成得到两个系列共7个化合物,所有的化合物都经过HR-ESI-MS和¹H-NMR验证,其中化合物5c对T细胞和B细胞有一定的增殖抑制活性,化合物9a,9b对B细胞有一定增殖抑制活性。结论:通过模拟土槿乙酸的两个长链结构合成了新的吲哚的类似物,发现了具有一定的免疫抑制活性的先导化合物。     

1,4二羰基类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的：：寻找新型靶向抗肿瘤小分子。方法：通过高通量筛选得到先导物,合成其衍生物,采用MTT法对衍生物的体外抗肿瘤活性进行测试,并通过细胞周期实验、体外抗 HCT116细胞(p53-/-)活性实验以及免疫共沉淀实验探索其可能的抗肿瘤作用机制。结果：化合物9对 HCT116细胞抑制活性达到9.382μM、化合物1对MCF7细胞抑制活性达到3.636μM、化合物7与化合物10对 HepG2细胞的抑制活性分别为6.677μM和8.746μM,均优于阳性药 Nutlin-3a 与5-Fuorouracil。并推测出衍生物抗肿瘤作用机制为 p 53-MDM2相互作用。结论：1,4二羰基化合物具有良好的体外抗肿瘤活性,其作用机制为p 53-MDM2相互作用。     

新型4,8-二取代-8,9-二氢吡嗪[2,3-g]喹唑啉-7(6H)-酮化合物合成及抗肿瘤细胞增殖构效关系研究

目的:评价新型4,8-二取代-8,9-二氢吡嗪[2,3-g]喹唑啉-7(6H)-酮系列化合物体外抗肿瘤活性,获得高效抗肿瘤小分子化合物用于后续药物研发.方法:固相合成17个设计作用于表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR),结构为4,8-二取代-8,9-二氢吡嗪[2,3-g]喹唑啉-7(6H)-酮的新型系列化合物.采用MTT法对人肺癌细胞株A549、人慢性髓细胞性白血病细胞株K562及人胃癌细胞株SGC7901加药96 h后进行抗肿瘤活性筛选.结果:对于人肺癌细胞株A549,化合物7-13和7-14抑制效果最佳,其IC_(50)值分别为8.10和8.12 μmol/L.共有8个化合物对人慢性髓细胞性白血病细胞株K562有抑制作用,其中化合物7-2、7-13和7-17抑制效果最佳,其IC_(50)值分别为2.22、0.57和7.20 μmol/L.而对于人胃癌细胞株SGC7901,化合物7-3和7-13具有抑制效果,其IC_(50)值分别为4.20和9.71 μmol/L.结论:17个化合物对3种肿瘤细胞株呈现不同抑制效果,为结构修饰以提高化合物抗肿瘤活性提供了很好的依据.其中化合物7-13对所测瘤株均具增殖抑制活性,可作为潜在药物用于后续抗肿瘤药物研发.     

鬼针草乙醇提取物化学成分及其生物活性研究

目的 对鬼针草乙醇提取物化学成分进行分离纯化鉴定,并初步筛选出具有较好生物活性的单体.方法 用HPD 100型大孔吸附树脂、小孔树脂凝胶MCI、SephadexLH-20凝胶、硅胶等柱层析方法分离纯化,经核磁解析并与文献比对鉴定结构.体外培养HSC-T6肝星状细胞和RAW264.7腹腔巨噬细胞,不同浓度(6.25、12.5、25、50、100 μmol/L)单体化合物刺激后,MTT法观察单体化合物对细胞增殖的影响,ELISA法测定单体化合物对RAW264.7细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)-α的影响.结果 本研究中共得到12个单体化合物,分别为:咖啡酸乙酯(1)、异奥卡宁(2)、苏式-二羟基脱氢二松柏醇(3)、正二十八烷(4)、橙皮苷(5)、柚皮素(6)、芹菜素(7)、山奈酚-3-O-α-l-鼠李糖苷(8)、木犀草素(9)、麦芽糖(10)、没食子酸(11)、金丝桃苷(12),其中化合物1、3为首次从该植物中分离得到.化合物9、11(6.25-100 μmol/L)可抑制HSC-T6细胞增殖反应,并显著减少RAW264.7细胞培养上清液中的TNF-α浓度.结论 本研究从鬼针草乙醇提取物中分离12个单体化合物,其中2个为首次分离得到.化合物9和11具有一定的体外抑制HSC-T6细胞增殖和RAW264.7细胞分泌TNF-α的作用.     

巯嘌呤/维拉帕米-介孔氧化硅释药系统的构建及逆转耐药活性研究

目的制备巯嘌呤/维拉帕米-介孔氧化硅释药系统并评价其逆转耐药作用。方法采用共缩聚法合成介孔氧化硅纳米粒并载药,制备巯嘌呤/维拉帕米-介孔氧化硅释药系统;动态透析法研究该释药系统的体外释药特性;噻唑蓝比色法(MTT法)评价该释药系统的逆转耐药作用及可能机制。结果所制备释药系统的粒径在170~250 nm左右,Zeta电位在-30 m V~-40 m V,微观形态呈球形,均匀分布,具有规则介孔孔道。体外释放显示维拉帕米缓慢释放,6-巯嘌呤加入诱导剂之前无释放,加入诱导剂后释药过程呈现先突释后缓释。MTT法检测显示所制备释药系统与阳性药维拉帕米及同浓度物理混合物相比,具有显著逆转耐药作用。结论所制备的巯嘌呤/维拉帕米-介孔氧化硅释药系统有较好的抗肿瘤活性及逆转耐药作用。