过氧化物酶体增殖物激活受体α、γ激动剂与肿瘤

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属于核激素受体超家族,现已知有3种亚型:PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,其中PPARα和PPARγ分别是高血脂和糖尿病治疗药物的靶点,以PPARβ/δ为靶点的药物也已进入临床试验阶段。然而,近年来一些临床前及临床试验结果提示,PPARα/γ和PPARβ/δ激动剂可诱发小鼠多种肿瘤,PPARγ激动剂吡格列酮可能与人类膀胱癌发生有关。因此,PPAR与肿瘤的关系引起人们关注。本文综述了PPARα和PPARγ激动剂与肿瘤的关系,以期为PPAR激动剂的安全使用及进一步研发提供参考。     

过氧化物酶体增殖物激活受体-α激动剂对高脂喂养大鼠脂肪因子表达的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-α)激动剂非诺贝特对高脂饮食诱导的肥胖SD大鼠胰岛素敏感性和部分脂肪因子表达的影响。方法随机将大鼠分为3组(n=10):高脂饮食喂养加非诺贝特治疗组(简称治疗组)、高脂饮食喂养组(简称高脂组)和标准饮食对照组(简称对照组)。高脂饮食喂养SD大鼠6周后,以非诺贝特20mg·kg-1·d-1灌胃治疗4周,以RT-PCR法半定量测定脂肪组织部分脂肪因子肿瘤坏死因子-a(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、血管紧张素原(AGT)、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)及脂联素mRNA的表达,同时检测血游离脂肪酸(FFA)、甘油三脂(TG),并用稳态模式评估法(HOMA)评价胰岛素抵抗(IR)指数。结果非诺贝特治疗4周后,高脂组、治疗组、对照组的血FFA分别为(2·37±0·60)、(1·59±0·30)、(1·33±0·34)mmol/L,TG分别为(0·48±0·11)、(0·30±0·04)、(0·36±0·07)mmol/L,HOME-IR指数分别为12·30±3·97、5·03±1·88、4·17±1·27;脂肪组织TNF-α的mRNA半定量值分别为1·726±1·408、0·713±0·711、0·593±0·382,脂联素分别为0·660±0·192、0·949±0·35、0·936±0·130;上述各指标治疗组与高脂组比较差异均有显著性(P<0·05),治疗组与对照组比较差异均无显著性(P>0·05);3组间的AGT、AT1R和IL-6的mRNA表达差异均无显著性(P>0·05)。结论PPAR-α激动剂非诺贝特具有改善高脂饮食诱导的脂质异常、提高胰岛素敏感性以及调节脂肪因子表达的作用。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与动脉粥样硬化

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一，它可通过调控脂肪细胞分化、改善糖、脂代谢紊乱，抑制炎症反应等，影响动脉粥样硬化（AS）的发生和发展。作者就PPA脚与AS关系的研究进展作一综述。     

非诺贝特对肝脏和肌肉肉毒碱脂酰转移酶1基因表达及胰岛素敏感性的影响

目的 探讨非诺贝特对肝脏、肌肉肉毒碱脂酰转移酶1表达及胰岛素敏感性的影响.方法 将8周龄雄性SD大鼠分为3组:正常饲养组(NC,10只)、高脂饲养组(HF,10只)、高脂饲养+非诺贝特组(FF,12只).FF组在高脂饲养的基础上给予非诺贝特50 mg·kg-1·d-1剂量进行灌胃.饲养20周时测定血清、肝脏及肌肉组织中甘油三酯(TG)含量,3组均行正常血糖高胰岛素钳夹试验,并用实时聚合酶链反应方法分析肝脏和肌肉组织中肉毒碱脂酰转移酶1(CPT-1)mRNA表达的变化.结果 高脂饲养20周时,与NC组比较,HF组血清TG增加45.0%(P＜0.01),肝脏和肌肉TG含量增加2.14倍和10.64倍(P＜0.01);正常血糖高胰岛素钳夹试验表明,HF组葡萄糖的输注率(GIR)下降61%(P＜0.01),存在明显的胰岛素抵抗;肝脏CPT-1mRNA表达无明显变化(P＞0.05)、肌肉组织CPT-1mRNA表达减少71%(P＜0.01).非诺贝特干预后血TG、肝脏TG、肌肉TG较HF组分别下降70%、81%及82%,GIR增加2.52倍,肝脏、肌肉CPT-1 mRNA表达较高脂组分别增加1倍、1.05倍.结论 非诺贝特通过上调肝脏、肌肉CPT-1 mRNA表达促进脂肪酸氧化,在改善高脂饲养SD大鼠胰岛素敏感性中起重要作用.     

过氧化物增殖激活受体α激动剂非诺贝特下调大鼠肝脏糖皮质激素受体表达

目的 探讨过氧化物增殖激活受体α(PPAR-α)激动剂非诺贝特对大鼠糖皮质激素受体(GR)表达调节作用.方法 30 只雄性SD大鼠随机分为对照组,FE1组(非诺贝特50mg·kg~(-1)·d~(-1),1个月),FE2组(非诺贝特100 mg·kg~(-1)·d~(-1),1个月),FE3组(非诺贝特100mg·kg~(-1)·d~(-1),2个月),MK886组[同时给予非诺贝特(100 mg·kg~(-1)·d~(-1))和PPARa抑制剂MK886(30 mg·kg~(-1)·d~(-1)),1个月].检测SD大鼠肝脏、肌肉、脂肪组织GR基因和蛋白表达水平,同时测定肾上腺11β-羟化酶(CYP11B1)基因表达水平,并以放免法测定大鼠血皮质酮水平.结果 非诺贝特显著下调了大鼠肝脏组织GR基因和蛋门质表达水平,FE1、FE2和FE3 3组GR mRNA水平分别较正常组降低55%、54%、68%,蛋白质表达水平分别降低了28%、77%和99%;并升高.肾上腺CYP11B1表达水平及血中皮质酮水平,而MK886完全逆转了非诺贝特的这些效应[正常组、FE1、FE2、FE3、MK886组皮质酮水平分别为(393±23)、(495±44)、(516±18)、(622±93)、(382±37)ng/ml],提示非诺贝特可抑制肝脏GR表达,并促进肾上腺皮质酮合成增多,这些作用依赖于PPARα激活.结论 PPARα激活剂非诺贝特可抑制肝脏GR表达.     

代谢综合征的防治靶标过氧化物酶体增殖物激活受体γ

代谢综合征（Metabolic syndrome）1988年首次由Reaven提出。1997年世界卫生组织进一步明确，包括胰岛素抵抗、中央肥胖、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等。已成为危害人类生命和健康的第一杀手。其早期防治尤为重要。大量研究表明。代谢综合征与胰岛素抵抗密切相关。随着胰岛素作用机制研究的进展。针对胰岛素信号转导通路防治代谢综合征的靶点也进展迅速。其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxlsome proliferator activated receptorsγ，PPARγ）已成为当今研究的一个热点，它参与调节脂质代谢、脂肪生成、糖代谢、胰岛素敏感性、炎症反应、细胞生长和分化等过程。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与动脉粥样硬化

过氧化物酶体是胞浆内细胞器，在调节哺乳动物长链脂肪酸的代谢及胆固醇向胆汁盐转化过程中起重要作用。过氧化物酶体增殖物是一组包括纤维酸类调脂药，除草剂等在内的能促进实验动物肝细胞过氧化物酶体增殖的化学物质。其激活的受体称为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)。PPAR属于核内激素受体家族成员，也是一种转录因子。共有     

非诺贝特对胰岛素抵抗大鼠血清脂联素及肿瘤坏死因子-α的影响

目的：观察非诺贝特对胰岛素抵抗（IR）大鼠血清脂联素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的影响,探讨非诺贝特改善IR的机制。方法：36只Wistar大鼠随机分为正常对照组（12只）和高脂组（24只）,分别给予普通饮食和高脂饮食;6周后高脂组大鼠分为非诺贝特组（F组）和高脂对照组（HF组）,每组12只,分别给予非诺贝特和蒸馏水灌胃4周。以高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术评价胰岛素敏感性;ELLSA法检测血清脂联素和TNF～仅的水平。结果：HF组大鼠血清脂联素水平明显降低（P〈0．05）,而TNF-α水平显著升高（P〈0．01）,胰岛素敏感性显著下降（P〈0．01）。非诺贝特治疗后,血清脂联素水平明显升高,而TNF-α水平明显下降（P〈0．05）,胰岛素敏感性显著增加（P〈0．01）。结论：非诺贝特增加IR大鼠血清脂联素水平而降低TNF-α水平,改善IR。     

非诺贝特对新生大鼠体外肥大心肌细胞的影响

目的：研究过氧化物酶体增殖物活化型受体α（PPARα）激活物非诺贝特对大鼠体外心肌细胞病理肥大的影响。方法：新生大鼠原代心肌细胞培养后，用不同时间、不同浓度的PPARα配体非诺贝特预处理细胞，然后以血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导其肥大。采用软件分析细胞面积，以RT-PCR法检测肥大心肌细胞α、一肌球蛋白重链（α-MHC、β-MHC）及PPARαmRNA表达的影响，单四唑（MTT）比色法测定非诺贝特对AngⅡ处理细胞活力的干预作用。结果：非诺贝特预处理24h可逆转AngⅡ诱导的心肌细胞肥大，α/β-MHC mRNA表达比值降低及细胞活力的改变。同时增加PPARα mRNA的表达，并呈一定剂量依赖性；而非诺贝特和AngⅡ几乎同时处理细胞时，则无明显效应。结论：PPARα参与心肌细胞肥大过程，长期慢性非诺贝特预处理可能对心肌有保护效应。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与胃癌关系研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种核激素受体,受其配体激活后可调节体内的糖代谢.近年研究发现,它还可诱导多种肿瘤细胞分化,并抑制其恶性增殖,具有潜在的抗肿瘤作用.     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ与适应性产热调节

适应性产热是通过非颤抖性产热维持机体能量代谢平衡的重要方式。研究发现,小鼠体内除棕色脂肪组织外,一些诱因(如寒冷)刺激皮下白色脂肪组织生成的米黄色脂肪也是非颤抖性产热组织。通过调节机体非颤抖性产热过程,促进体内过剩能量以热量形式耗散,可能为肥胖、胰岛素抵抗了等能量代谢紊乱相关病症的治疗提供更安全有效的治疗手段。核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是调节脂肪组织功能的重要转录因子,其激动剂在药理学剂量下具有诱导米黄色脂肪细胞生成的作用。本文综述了PPARγ在适应性产热中的调节作用,分析了PPARγ选择性调节作用在非颤抖性产热中的可能机制,以期为新一代胰岛素增敏剂的研发提供理论依据。     

非诺贝特对大鼠主动脉MMP-9及PPARα表达影响

目的 观察饱和脂肪酸对大鼠主动脉MMP-9及PPARα表达的影响及非诺贝特对其的保护作用.方法 雄性Wistar大鼠30只,随机分为对照组、高脂组（HF组）、高脂加非诺贝特组（HF＋FF组）.分组喂养20周后,采用RT-PCR方法测定大鼠主动脉MMP-9和PPARα的mRNA水平;采用Western blot方法测定大鼠主动脉MMP-9和PPARα蛋白表达水平.结果 HF组大鼠主动脉MMP-9 mRNA及其蛋白水平均明显高于对照组（t=4.65、5.48,P〈0.01）;PPARα mRNA及其蛋白水平则低于对照组（t=2.52、2.98,P〈0.05）.HF＋FF组PPARα mRNA及其蛋白水平明显高于HF组（t=4.51、6.29,P〈0.01）,而MMP-9 mRNA及其蛋白水平则明显低于HF组（t=5.62、5.97,P〈0.01）.结论 非诺贝特可上调PPARα表达,下调MMP-9水平,从而对动脉粥样硬化的发生和发展可能起到保护作用.     

胆汁酸对大鼠肝脏过氧化物酶体增殖剂激活受体αmRNA表达的影响

过氧化物酶体增殖剂激活受体a（peroxisome proliferator-activated receptora,PPARa）是核激素受体超家族成员之一,对脂肪酸、血浆脂蛋白等多种脂类代谢相关基因的表达具有调节作用。近几年发现PPARa还可能与胆汁酸代谢有关。有文献报道,鹅脱氧胆酸可诱导人肝肿瘤细胞HepG2细胞PPARa mRNA表达增强,而且胆汁酸对PPARa表达的影响具有种属差异性。但是在整体水平上大鼠肝脏PPARa的表达是否受胆汁酸的影响,还不清楚。本实验给大鼠饲料中添加脱氧胆酸,观察脱氧胆酸对肝脏PPARamRNA表达的影响,以探讨PPARa与胆汁酸代谢的关系。     

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ与冠心病炎性过程

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ）是核受体家族成员之一，是参与脂肪细胞分化、糖脂代谢与动脉粥样硬化炎症过程的关键性转录因子，具有多种生理性效应。近期国内外研究发现其参与了动脉粥样硬化（AS）血管壁炎症反应的形成与发展的调控，PPAR-γ也可能具有致AS的作用。PPAR-γ在病理学和病理生理学的重要性引起该领域的研究热潮。本文综述PPAR-γ的结构配体及作用机制等，论述PPAR-γ与AS的炎性过程关系，详细阐明PPAR-γ影响氧自由基而调节AS的炎性过程。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体对大鼠肺炎症的影响

[摘要] 目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）配体罗格列酮对内毒素致大鼠肺炎症的作用及其分子机制。方法 36只SD大鼠随机分为：（1）生理盐水对照组（6只）;（2）罗格列酮对照组（6只）;（3）内毒素组（6只）;（4）罗格列酮干预组（18只）：根据罗格列酮不同灌胃剂量分为低、中、高剂量组,每组各6只。HE染色观察肺炎症情况;计数BALF中细胞总数、中性粒细胞数、巨噬细胞数;采用ELISA法检测BALF中TNF-α、IL-1β和IL-8含量;Western blot检测肺组织NF-kB、I kB-α表达。结果 内毒素气管内注入后,大鼠肺炎症积分,BALF中细胞总数、中性粒细胞数、巨噬细胞数、TNF-α、IL-1β和IL-8水平及NF-kB表达较生理盐水对照组明显增加（P均<0.05）,低、中、高剂量罗格列酮干预后,除IL-1β外上述观察指标逐渐降低,组间比较差异有统计学意义（F分别为60.82,25.14,25.78,26.13,38.94,38.04,31.92,均P＜0.01）。内毒素组I kB-α表达较生理盐水对照组明显降低（P＜0.05）;低、中、高剂量罗格列酮干预后,其表达逐渐增加,组间比较差异有统计学意义（F＝47.61,P＜0.01）。相关性分析示内毒素组NF-κB表达与肺炎症积分,BALF中细胞总数、中性粒细胞数、巨噬细胞数、TNF-α、IL-1β和IL-8水平呈正相关（r分别为0.839、0.860、0.905、0.933、0.746、0.916、0.872,均P＜0.05）。 结论 过氧化物酶体增殖物激活受体γ配体罗格列酮能够减轻内毒素诱导的肺炎症损伤反应,其具体机制可能是通过抑制NF-κB表达,抑制炎性细胞因子释放而发挥作用。     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在急性胰腺炎中的研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)属于核激素受体超家族.PPAR有3种亚型,即PPARα、PPARβ和PPARγ,其中PPARγ与急性胰腺炎的关系最为密切,成为最近研究的热点.本文就PPARγ的一般特性及其在急性胰腺炎中的研究进展作一综述,旨在为急性胰腺炎的治疗提供新的思路.     

过氧化物酶体增殖物激活受体γ在保护大鼠脑缺血中的作用

目的：探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ（ peroXisome proliferator-activated receptor gamma,PPARγ）对大鼠脑缺血的保护作用及其机制。方法线栓法建立大鼠右侧大脑中动脉闭塞（ middle cerebral artery occlusion, MCAO）模型。实验分为假手术组、溶剂对照组、替米沙坦组、替米沙坦＋GW9662组。采用Western Blot和RT-PCR观察大鼠脑缺血后24h时PPARγ、色素上皮源性生长因子（ pigment epithelium-derived factor,PEDF）、基质金属蛋白酶9（matriX metalloproteinase-9,MMP-9）的基因和蛋白表达变化,采用干湿法测定各组脑组织含水量,采用TTG染色法测定患侧脑梗死体积,采用改良Longna分级法评价神经功能。结果 MCAO后24h,溶剂对照组PPARγ、PEDF表达明显减少,而MMP-9显著增加;替米沙坦组替米沙坦激活PPARγ能够上调PEDF、下调MMP-9,并明显改善神经功能缺失,减轻脑水肿,减小梗死体积,保护缺血脑组织;替米沙坦＋GW9662组合并应用PPARγ特异性阻断剂GW9662显著逆转上述保护作用。结论 PPARγ是调控脑缺血后炎症反应的关键性因子,激活PPARγ途径可能成为治疗脑缺血的新靶点。     

过氧化物酶体增殖激活受体γ或α在改善HepG2细胞糖代谢中的作用

目的：探讨过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）或α（PPAR-α）激动剂改善HepG2细胞胰岛素抵抗的机制。方法：体外培养人肝癌细胞系HepG2细胞并用棕榈酸处理造成胰岛素抵抗模型,分别给予或PPAR-γ激动剂吡格列酮或高选择性PPAR-α激动剂WY14643处理,酶法测定葡萄糖的消耗量和糖酵解产物;同时定量PCR测定PPAR-γ、PPAR-α及糖酵解基因的表达变化。结果：吡格列酮增加胰岛素抵抗的HepG2细胞葡萄糖消耗,诱导糖酵解糖相关基因表达上调,促进糖酵解产物生成。WY14643部分改善胰岛素抵抗,对糖酵解相关基因表达及糖酵解产物水平没有显著影响。结论：PPAR-γ激动剂可能通过促进糖酵解改善HepG2细胞的胰岛素抵抗。