幼龄SD大鼠重复给药毒性试验背景数据的建立

目的:对本研究室幼龄SD大鼠4周重复给药毒性试验中正常对照组的各项指标进行统计整理,建立本研究室的数据背景资料,为儿科药物非临床安全性评价提供参考.方法:从本研究室2015-2019年进行的儿科药物重复给药毒性试验中,选取全部正常对照组幼龄SD大鼠的数据,包括体重、摄食量、生殖发育(龟头包皮腺裂开和阴道张开时间)、骨骼...     

SD大鼠单次及重复28天给予尿素毒性研究

目的：开展SD大鼠在单次及重复28天经口给予尿素的毒性研究,评价其毒性风险。方法：以尿素为受试物,分别采用单次和重复28天给予2种给药方案。单次给药毒性试验中,将20只SD大鼠分为对照组(给予去离子水)和给药组(给予尿素,10000 mg·kg^-1),受试物经口灌胃给予,之后连续观察临床症状并测定体重,给予尿素后第15天进行大体病理学检查。重复28天给药毒性试验将80只SD大鼠分为4个剂量组,即对照组(给予去离子水)、100 mg·kg^-1组、300 mg·kg^-1组和1000 mg·kg^-1组,每组 20只。连续28天经口灌胃给予受试物,观察动物临床症状,定期测定体重及摄食量。末次给药前进行眼科学检查和尿生化检测;末次给药结束后进行血液学、血液凝固和血清生化学检测,采集脏器称重并进行组织病理学检查。结果：试验期间,所有给药组动物在给药后观察期内均未见异常临床症状。连续给予尿素28天后,给药组动物体重、摄食量与同期对照组比较均未见显著统计学差异(P＞0.05),各项血液学检测、血液凝固和血清生化学检测,所有称重的组织脏器与同性别对照组动物比较均未见显著性差异(P＞0.05),且眼科学检查未见异常,对照组和给药组所有动物的主要组织器官的病理学检查均未见异常。但给予尿素可导致动物尿液中尿蛋白含量升高(P＜0.01)、尿颜色加深(P＜0.01)和尿比重升高 (300 mg·kg^-1组与对照组相比,P＜0.05;1000 mg·kg^-1组与对照组相比,P＜0.01),该现象与给药组动物体内大量尿素经肾脏代谢有关。结论：本研究单次经口给予尿素后未见动物死亡,认为其半数致死率的剂量在10000 mg·kg^-1以上。大鼠对尿素的最大耐受剂量和未见毒性反应剂量均为1000 mg·kg-1。     

复幼颗粒剂对大鼠的单次给药毒性及幼龄动物重复给药毒性试验研究

目的 评价复幼颗粒对SD大鼠的非临床安全性。方法 单次给药毒性试验：20只SD大鼠(6~7周龄),随机分为溶媒对照组(去离子水)和复幼颗粒组(18 g·kg^-1),按每次30 mL·kg^-1灌胃给药,24 h给药2次(上、下午),给药后观察14 d;检查项目包括临床观察、体质量、大体解剖等。重复给药毒性试验：将192只幼龄SD大鼠(出生后4 d)按体质量随机分为溶媒对照组(去离子水),低、中、高剂量复幼颗粒组(1.2,2.5,5 g·kg^-1),按每次10 mL·kg^-1灌胃给药,每天2次,连续给药13周,恢复期4周;检查项目包括一般生理指标、眼科检查、发育指标、血液生化指标、免疫学指标、激素指标、生殖功能指标、组织病理学观察等。结果 单次给药毒性试验：SD大鼠灌胃给予复幼颗粒按18 g·kg^-1(生药：82 g·kg^-1),无明显急性毒性。重复给药毒性试验：幼龄SD大鼠灌胃给予2.5 g·kg^-1(生药：11.33 g·kg^-1)复幼颗粒连续给药13周,未见明显毒性反应。恢复期高剂量组雌鼠孕酮水平显著降低。结论 复幼颗粒对受试动物在临床拟用剂量范围内未见明显的单次给药毒性和重复给药毒性反应。     

小儿风叶咳喘平合剂3个成分在大鼠体内的药代动力学研究

目的:对小儿风叶咳喘平合剂中3个主要药效成分在大鼠体内的代谢产物以及药代动力学进行研究。方法:基于超高效液相色谱-电喷雾飞行时间质谱(UHPLC-ESI TOF MS)方法,采用ACQUITY UPLC?HSS T3色谱柱(100 mm×2.1 mm, 1.8μm),以0.1%甲酸水和乙腈为流动相进行梯度洗脱,流速为0.3 mL·min^-1,质谱采用电喷雾离子源(ESI),以正负离子模式采集多级质谱碎片信息,对大鼠灌胃小儿风叶咳喘平合剂后的血清、胆汁、尿液和粪便进行分析,结合离子碎片进行代谢产物鉴定分析;同时采用超高效液相色谱串联质谱(UHPLC-MS/MS)的技术进行药代动力学研究。以格列齐特为内标物,采用ACQUITY UPLC?BEH C₁₈色谱柱(50 mm×2.1 mm, 1.7μm),以0.1%甲酸水和乙腈为流动相进行梯度洗脱。血浆样品采用甲醇沉淀蛋白,采用ESI及多反应监测(MRM),选择监测离子(麻黄碱m/z 166.2→148.1、甘草次酸m/z 471.2→453.2、对香豆酸m/z 162.9→119.1、内标m/z 3...     

健脑丸对大鼠的重复给药毒性试验研究

目的：考察健脑丸重复给药对大鼠的毒性反应及恢复情况,评价药物安全性,为临床用药提供依据。方法：30只大鼠随机分为给药组和空白对照组,每组15只,雌雄各半,给药组每日以健脑丸临床剂量的50倍（2 mL/100 g,1.875 g·kg-1）灌胃1次,对照组每日以蒸馏水（2 mL/100g）灌胃1次,每周6天,连续26周。停药后每组处死2/3大鼠,分别观察各项指标及基本情况;剩余大鼠继续喂养4周后取材,并观察停药后动物各项指标及基本情况。结果：连续给药26周以及停药恢复4周各组大鼠的外观、行为活动等一般生命体征状况良好,极少数检测指标有统计学上的差异;两组病理检测个别大鼠个别脏器有轻微病变,但各组之间无明显差异,以上变化可能均为大鼠的自发病变,与药物无关。结论：健脑丸以相当于临床剂量的50倍对SD大鼠灌胃给药26周及停药恢复4周,均未出现明显的毒性反应,故该药物重复给药安全性良好。     

大鼠灌胃驱白巴布期片重复给药毒性研究

目的 研究大鼠灌胃给予驱白巴布期片13周重复给药的毒性。方法 选取SD大鼠120只,雌雄各半,分为溶媒对照组及驱白巴布期片1.5、3.0、6.0 g·kg^-1 3个剂量组,每天给药1次,给药容积为10 mL·kg^-1,连续给药13周,停药恢复4周。试验期间,每天进行一般状态观察,给药期及恢复期每周测定1次体重,给药结束取20只和恢复期结束取10只动物安乐死,进行血液学、血液生化学、脏器系数和病理组织学检查。结果 驱白巴布期片灌胃给药13周后,大鼠一般状态正常、血液学和血液生化学等指标与溶媒对照组相比无显著性差异(P>0.05),大鼠主要脏器系数均在正常范围内,病理组织学检查未见明显异常。结论 驱白巴布期片≤6 g·kg^-1剂量下灌胃给予大鼠未见明显毒性反应,其最大无毒反应剂量（NOAEL）≥6 g·kg^-1。     

本维莫德的单次给药和重复给药毒性研究

目的:观察皮下注射给予本维莫德的单次给药和重复给药毒性反应,为临床安全用药提供依据。方法:单次给药毒性研究通过皮下注射方式一次性给予受试动物本维莫德2 000 mg·kg^-1(小鼠)或500 mg·kg^-1(家兔),给药后连续观察14～15 d,记录受试动物毒性反应及死亡情况。重复给药毒性研究通过皮下注射方式给予本维莫德40,100,200 mg·kg^-1·d^-1(大鼠)或30,60,150 mg·kg^-1·d^-1(家兔),连续注射6个月,给药结束后观察1个月。每日观察实验动物一般情况,每周测量实验动物体重及摄食量,末次给药终止后24 h,每组取50%受试动物(雌雄各半)进行血液生化学及病理学检查。剩余受试动物停药1个月,同前完成相应指标检查。结果:小鼠单次给药的无可见有害作用水平(no observed adverse effect level, NOAEL)剂量为2 000 mg·kg^-1,家兔单次给药的NOAEL剂量为500 m...     

纤维蛋白封闭剂对SD大鼠连续腹腔注射给药14天的毒性研究

目的 评价SD大鼠连续腹腔注射纤维蛋白封闭剂的安全性。方法 SD大鼠雌雄分别按体质量随机分4组,即空白对照组、纤维蛋白封闭剂低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组20只,雌雄各半。3个给药组的给药剂量分别为85.5、171.0和342.0mg/kg,每天腹腔注射给药,连续14d,恢复期28d,进行一般症状、血液学、血液生化和病理组织学等指标检测。结果 与空白对照组相比,纤维蛋白封闭剂中、高剂量组大鼠第14天的白细胞计数显著升高,纤维蛋白原显著降低,中、高剂量组大鼠脾脏的脏器重量有增加趋势。组织病理学检查发现部分高剂量动物腹腔出现残留药物引起的纤维肉芽组织包裹。上述变化指标在恢复期结束时基本可恢复。结论大鼠腹腔注射纤维蛋白封闭剂85.5~342.0mg/kg,安全剂量为85.5mg/kg,毒性剂量为171.0mg/kg。毒性靶系统或靶部位为血液系统、免疫系统和给药局部,毒性作用可逆。     

氢溴酸樟柳碱注射液大鼠单次和重复给药毒性试验研究

目的 通过SD大鼠的单次和重复静脉给药毒性试验,评价氢溴酸樟柳碱注射液的安全性。方法 单次给药毒性试验采用最大耐受量法,观察大鼠的死亡情况和毒性反应。重复给药毒性试验：将大鼠随机分为溶媒对照组和氢溴酸樟柳碱10、50、200 mg/kg剂量组,每组30只,尾iv给药,连续13周,停药恢复4周。进行各项毒理学指标检测。结果 急性毒性试验：氢溴酸樟柳碱注射液在364.5~504.5 mg/kg对大鼠产生明显毒性,症状有给药时尖叫、俯卧、后肢无力、颤抖、抽搐、惊厥、瞳孔散大、尾部发绀等,甚至造成个别动物死亡。重复给药毒性试验：50、200 mg/kg剂量组出现体质量增长减缓,摄食下降,给药后尖叫,鼻端、眼周异常分泌物增多,皮肤脱毛、结痂,耳廓溃疡、缺损,瞳孔散大,尾部发绀,血红蛋白（HGB）、红细胞压积（HCT）、Cl-浓度升高等症状,200 mg/kg剂量组还出现给药后肌张力减退、颤抖、抽搐、呼吸困难、皮下炎性包块等表现。溶媒对照组和200 mg/kg剂量组动物注射部位均出现静脉炎及静脉周围炎,严重程度无差异,停药4周后病变减轻。结论 氢溴酸樟柳碱注射液SD大鼠静脉单次给药的最大耐受量（MTD）为428.8 mg/kg,约相当于临床剂量的2 573倍;重复给药毒性试验未见明显毒性反应剂量（NOAEL）为10 mg/kg,约相当于临床剂量的60倍。     

小儿咳喘平合剂的制备及临床应用

目的 介绍小儿咳喘平合剂的制备工艺，评价其止咳平喘效果。方法 选择100例患儿，随机分成实验组和对照组。口服小儿咳喘口服液实验组5～10ml，rid，5d为1疗程。口服急支糖浆对照组5～10ml，rid，5d为1疗程。结果 小儿咳喘平合剂治疗咳喘小儿100例，总有效率100％。结论 本品制备工艺简单，临床应用安全，疗效显著。     

Combined repeated dose and reproductive/developmental toxicities of copper monochloride in rats

This study investigated the combined repeated dose and reproductive/developmental toxicity of copper monochloride in rats. The test substance was administered once daily by gavage at 0, 1.3, 5, 20, or 80 mg/kg/day. Male rats were dosed for a total of 30 days beginning 14 days before mating. Female rats were dosed from 2 weeks before mating to day 3 of lactation throughout the mating and gestation period. At 80 mg/kg/day, deaths were observed in 3 out of 12 females. There was a dose-dependent increase in the incidence of clinical signs and a reduction in the food consumption. Hematological and serum biochemical investigations revealed a decrease in the red blood cell, hemoglobin, hematocrit, mean corpuscular volume, mean corpuscular hemoglobin (MCH), and serum total protein levels and an increase in the white blood cell and platelets in males, and a decrease in the MCH and an increase in the platelets in females. Histopathological examination showed an increased incidence of squamous cell hyperplasia of the stomach in both genders as well as increased hematopoiesis of the femur in males. There was an increase in the number of icteric and runt pups at birth. At 20 mg/kg/day, there was an increase in the incidence of clinical signs and squamous cell hyperplasia of the stomach in both genders. At 5 mg/kg/day, an increase in the incidence of squamous cell hyperplasia of the stomach was observed in females. There were no adverse effects in the lowest group in both genders. Based on these findings, the no-observed-adverse-effect levels of copper monochloride were concluded to be 5 mg/kg/day in male rats and 1.3 mg/kg/day in female rats for general toxicity and 20 mg/kg/day for reproductive/developmental toxicity.     

参苓健脾胃颗粒对幼龄大鼠的毒性研究

目的 评价幼龄大鼠重复ig给予参苓健脾胃颗粒后的毒性反应,为儿童的用药安全剂量及临床不良反应监测范围提供参考。方法 176只幼龄SD大鼠随机分为4组,即对照组和参苓健脾胃颗粒低、中、高剂量（3.3、9.9和22.2 g生药/kg）组,每天ig给药1次,连续给药3个月,停药恢复1个月;检查指标包括临床观察、体质量、摄食量、血液学、血液生化学、凝血功能、尿液生化、生长发育、自主活动、学习记忆能力、血清激素、脏器质量及系数、解剖检查和组织病理学检查。结果 参苓健脾胃颗粒连续ig给药1个月及3个月检查,与对照组比较,除22.2 g生药/kg组雄性大鼠自给药21 d起至给药结束,大部分检测时间点平均摄食量明显降低（P<0.05、0.01）外,各剂量组其它各项指标未见与药物相关的毒性反应。结论 参苓健脾胃颗粒重复ig给药3个月,对幼龄大鼠未观察到毒性反应的剂量（NOAEL）为22.2 g生药/kg,为5～14岁儿童临床最大拟用剂量（0.56 g生药/kg）的40倍,提示临床长期使用的安全性较好。     

青紫颗粒单次及重复给药毒性试验研究

目的 观察青紫颗粒单次给药以及重复给药13周对大鼠产生的毒性反应,评价临床前安全性。方法 单次给药毒性试验:SD大鼠随机分为溶媒对照组(去离子水),青紫颗粒组(18 g·kg^-1),给药体积为每次30 mL·kg^-1,24 h内灌胃给药2次(间隔至少4 h),给药后观察14 d,通过临床观察体质量变化和病理解剖等确定毒性反应。重复给药毒性试验:幼龄SD大鼠(4日龄)随机分为溶媒对照组(去离子水),低、中、高剂量青紫颗粒组(1,2,4 g·kg^-1),给药13周,给药体积每次10 mL·kg^-1,每天给药2次,恢复期4周。检查项目包括临床观察、体质量、摄食量、血液学、生物化学、免疫学和尿液分析检测、激素水平、幼鼠发育指标、组织病理学检查等。结果 单次给药毒性试验:青紫颗粒灌胃给予SD大鼠,无明显毒性,最大耐受量>18 g·kg^-1。重复给药毒性试验:幼龄SD大鼠灌胃给予青紫颗粒重复给药13周,最大无毒性反应剂量为2 g·kg^-1。潜在毒性靶器官为肝脏,主要毒性作用表现为肝细胞炎性坏死,没有剂量依赖关系。结论 青紫颗粒对受试动物在拟临床使用剂量范围内未见有明显的毒性作用。     

Toxicological evaluation of silver nanoparticles and silver nitrate in rats following 28 days of repeated oral exposure

The increasing application of silver nanoparticles (AgNPs) has been raising concerns about their potential adverse effects to human and the environment. However, the knowledge on the systemic toxicity of AgNPs in mammalian systems is still limited. The present study investigated the toxicity of PVP‐coated AgNPs in rats treated with repeated oral administration, and compared that with equivalent dose of AgNO₃. Specifically, one hundred male and female rats were orally administrated with particulate or ionic forms of silver (Ag) separately at doses of 0.5 and 1 mg kg^?1 body weight daily for 28 days. The results reveal no significant toxic effects of AgNPs and AgNO₃ up to 1 mg kg^?1 body weight, with respect to the body weight, organ weight, food intake, and histopathological examination. Ag distribution pattern in organs of rats treated with AgNPs was similar to that of AgNO₃ treated rats, showing liver and kidneys are the main target organs followed by testis and spleen. The total Ag contents in organs were significantly lower in the AgNPs treated rats than those in the AgNO₃ treated rats. However, the comparisons between AgNPs and AgNO₃ treatments further indicated more potent of AgNPs in biochemical and hematological parameters in rats, including red blood cell count (RBC), platelet count (PLT), white blood cell count (WBC) and aspartate transaminase (AST). Results of this study suggested that particulate Ag at least partially contributed to the observed toxicity of AgNPs, and both ionic and particulate Ag should be taken into consideration in toxicological evaluation of AgNPs. © 2016 Wiley Periodicals, Inc. Environ Toxicol 32: 609–618, 2017.     

Beagle狗口服盐酸脂壬仲胺180天的安全性评价

目的 :评价Beagle狗口服盐酸脂壬仲胺 (ali phaticnonylsecondaryaminehydrochloride ,ANSA ) 6mon产生的毒性作用 ,提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性 ,确定无毒反应剂量。方法 :本试验设ANSA 8.0、2 .0和 0 .5mg·kg-13个剂量组 ,分别相当于人临床拟用剂量的 5 6、14和 3.5倍 ;相当于狗有效治疗剂量的 6 4、16和 4倍。另设空白对照组。每组Beagle犬 6只 ,雌雄各半。每周给药 6d ,每天口服 1次 ,连续 180d。结果 :8.0mg·kg-1组动物先后于给药后出现眼球向外眼角上方斜视 ,结膜下部充血 ,瞬膜呈半闭合状态 ,瞳孔对光反射迟纯 ,精神不振 ,严重者出现肌肉颤抖。这些症状约在药后4 0min开始出现 ,持续约 8h ,第 2天完全恢复正常。2 .0mg·kg-1组约 2 6动物出现同样症状 ,但症状较轻。 0 .5mg·kg-1组和对照组动物未见异常 ,病理组织学检查未见Beagle狗给予供试品后造成的直接脏器损伤。各组 13项血液学和 17项血液生化学指标均在正常范围之内。结论 :在本次试验条件下 ,盐酸脂壬仲胺的无毒反应剂量为 0 .5mg·kg-1。     

抗HER2靶点抗体偶联药物大鼠重复给药毒性研究

目的：通过对大鼠尾静脉重复注射给药重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1,对其进行临床前安全性评价。方法：大鼠随机分成5个试验组,包括空白对照组、受试物低（5 mg·kg^-1）、中（11 mg·kg^-1）、高（22 mg·kg^-1）剂量组和已知对照药品组（22 mg·kg^-1,Kadcyla?）,每组30只动物,雌性各半。尾静脉注射给药,每周给药1次,连续给药3次,末次给药后恢复3周。研究期间,在不同时间点对动物临床症状、体重、摄食量、体温、尿液、血液学、血清生化及组织病理学等指标进行检测。结果：给药后,动物出现一定程度的不良反应,且作用强度呈剂量依赖性递增。毒副反应症状包括摄食量减少、尿液pH值改变;血液学检查发现,动物Lymph、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、APTT下降,WBC、Neut、Mono、Eos、Baso、Retic计数升高;血清生化检查发现,动物TG、A/G、Na⁺、K⁺下降,ALT、AST、ALP、GGT、CHO、LDH、BUN、TP升高;骨髓检查发现,受试物影响动物红系细胞成熟分化;受试物引起动物肝脏、脾脏、肺（含支气管）重量增加,睾丸、附睾重量减少;组织病理学检查发现,肝脏、肾脏、脾脏、垂体、肾上腺、舌、皮肤细胞有丝分裂项增加,睾丸生精细胞数目减少和变性坏死,附睾精子减少和纤维组织增生。对照品组动物,给药后出现上述同样的改变。试验结果表明,受试物和已知对照药品两种药物的大鼠毒性研究结果具有相似性。结论：大鼠尾静脉重复注射给予重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素衍生物DM1后,毒性靶器官为肝脏、肾脏、脾脏、胸腺、肺（含支气管）、肠系膜淋巴结、十二指肠、睾丸、附睾、眼球、垂体、肾上腺、皮肤、舌、胸骨（骨髓）。未见毒性反应剂量（NOAEL ≤ 5 mg·kg^-1）。上述研究结果支持该药物成功获得临床试验批准,为后续开展临床研究提供了参考依据。     

Sixty-day repeated dose toxicity of sinafloxacin in rats and dogs.

Sinafloxacin is a new quinolone antibacterial agent. The present study was conducted to determine its toxicity at low flow rate intravenous infusion doses of 0, 10, 30, and 60 mg/kg/day in rats and at 0, 25, 50, and 100mg/kg/day in dogs 6 days per week for 60 days. A 20-day recovery period was included at the end of the study to evaluate the reversibility of the toxic effects. During the treatment and recovery periods, the effects of the test agent on mortality, body weight, food consumption, hematology, serum biochemistry, urinalysis, electrocardiogram (ECG), organ weights, bone marrow, and histopathology were examined. There were no treatment-related mortalities. Dysphoria and local irritation were observed in rats during administration, but the rats recovered soon after administration. Dysphoria, dermal rubeosis, salivation, vomiting and local irritation were observed in dogs receiving 50 or 100mg/kg/day during administration, but all dogs also recovered within 30 min after infusion. Significant increases in total bilirubin and glucose, and a significant decrease in total protein were observed in rats receiving the 60 mg/kg/day dose at the end of treatment period, but the levels returned toward normal during the 20-day recovery period. The most apparent toxicity was the digestive system of both rats and dogs, with irritation also occurring in the vein used for infusion. There were also notable effects on the endocrine system in rats and the central nervous system (CNS) in dogs. However, these toxic effects of sinafloxacin were transient and were reversible. The no-observed adverse effect level (NOAEL) in rats and dogs was 30 mg/kg/day and 25 mg/kg/day, respectively.