肾脏纤维化的发生机制及治疗新观点

肾脏纤维化，以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征，是多种慢性肾脏疾病最终结局。本质上，肾纤维化是以细胞外基质的过度积聚和沉积为特征的过程。产生基质的细胞活化是肾纤维化形成的关键。生理情况下，成纤维细胞（fibroblasts）产生适量的胶原基质充填肾单位、血管和肾被膜之间的空隙。随年龄增长肾脏体积逐渐增大，成纤维细胞主要起肾间质重塑作用。当损伤及炎症因素持续存在时，成纤维细胞增殖并产生过量的细胞外基质。新合成的成纤维胶原成分在肾组织沉积。此外，肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞是主要的产生细胞外基质的细胞。肾纤维化早期，     

基质金属蛋白酶-9及组织抑制剂-1与肾小管间质纤维化

肾小管间质纤维化（TIF）是所有慢性肾脏疾病（CKD）进展到终末期肾病（ESRD）的共同途径,其主要病理特征为肾间质成纤维细胞的增生和细胞外基质（如I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白）的过度积聚。基质金属蛋白蓐每／基质金属蛋白酶组织抑制剂（MMPs／TIMPs）是调控细胞外基质（ECM）降解的重要酶系,大量研究表明其在肾小管间质纤维化的发生与发展中起重要作用,其中以MMP-9及TIMP-1最为重要。现对MMP-9及TIMP-1与肾小管间质纤维化关系的研究进展作一综述。     

转化生长因子β在特发性肺纤维化发病中的作用及机制研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一种病因不明、慢性纤维化性的间质性肺炎,以间质纤维化、肌成纤维细胞过度分化增殖以及细胞外基质沉积为主要病理特征,最终导致肺结构破坏,呼吸功能衰竭.IPF预后差,治疗手段十分有限.目前认为,IPF发生的始动因素是不明原因的肺泡微损伤,继而导致转化生长因子β (TGF-β)的激活和肺泡基底膜的破坏.激活的TGF-β可促进上皮细胞的凋亡、上皮间质转化、成纤维细胞分化为肌成纤维细胞及细胞外基质的沉积,最终导致肺组织纤维化的形成及肺功能的丧失.本文主要对TGF-β在IPF的发生、发展过程中的作用作一简要阐述.     

P38MAPK信号通路、p-P42/P44MAPK、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白在肾脏纤维化过程中的作用

肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病进展至终末期肾衰竭的共同通路。近年的研究显示,肾小管间质病变在慢性肾衰竭进展中与肾小球疾病发挥着同样重要作用。目前,对肾间质纤维化中信号转导的研究表明,P38MAPK信号通路参与了其发生和发展过程。P42MAPK和P44MAPK活化后可以激活多种核转录因子,影响目的基因的表达,与细胞生长、分化和增殖的调控关系密切,参与了多种肾脏疾病的病理生理进展。     

终末期心力衰竭患者的肌成纤维细胞表型和纤维化的可逆性

<正>心肌间质纤维化通过激活成纤维细胞分化为肌成纤维细胞(myofibroblasts, MyoFb)导致舒张及收缩功能不全,为心力衰竭的重要病理基础。近期临床证据表明,在终末期心力衰竭患者中,心肌间质纤维化是不可逆转的病理过程。本文研究目的为探讨终末期心力衰竭患者的心肌组织中MyoFb的分化程度和细胞表型逆转的潜在性。方法:两种来源获取成纤维细胞:①从因缺血性或扩张性心肌病需心脏移植患者的左心室分离;②从捐献者的心脏中分离。成纤维细胞经体     

肾小管上皮细胞的免疫活性作用

研究表明，皮肤、消化道、关节、甲状腺、胰腺、肝脏和肾脏等处的实质细胞与免疫细胞发生相互作用以启动或调控局部的免疫反应。在肾脏疾病中，肾小管上皮细胞通过其抗原呈递功能参与肾脏疾病的发生、发展。研究显示，肾小管上皮细胞具备免疫细胞的潜质，在某些肾脏病理情况下表现出免疫细胞的活性，从而主动参与小管间质局部的免疫反应、炎症以及间质纤维化过程。本文将对肾小管上皮细胞免疫活性的激活、机制和结局作一综述。     

JAK/STAT通路在肾间质纤维化中的进展

JAK/STAT通路是一条由多种细胞因子和生长因子介导的信号转导通路,参与细胞的增生、分化、凋亡、细胞迁移、免疫调节及炎症等生理过程.研究证实,JAK/STAT通路可积极介导肾间质纤维化中的巨噬细胞、肌成纤维细胞和肾小管上皮细胞的病理性活化及损伤,对肾间质纤维化进程具有重要调控作用.深入研究JAK/STAT通路的作用机制,不仅进一步明确肾间质纤维化的炎症通路作用网络,还为其肾间质纤维化的干预治疗提供新的作用靶点.     

泌尿系统疾病

972238细胞粘附分子与肾脏疾病(综述)/刘 俊//中华肾脏病杂志一1996.12(6)一3灿一3洲(方饶碎) 972239用共培养体系观察缺氧肾小管上皮细胞对成纤维细胞的调节作用/李文歌//中华内科杂志一1996,35(12).,810~813 对小鼠的实验研究结果表明:缺氧后的肾小管上皮细胞可促进肾小管周围成纤维细胞的增殖.成纤维细胞分泌纤维连结蛋白及层粘连蛋白明显增加,成纤维细胞膜上分泌细胞外基质及表达细胞间粘附分子一1的表达增强(p<。.01)。指出这种作用可在肾间质发病过程中可能具有重要作用。表3参9(李国芳) ,72240老年急性肾功能衰竭的临床与预后/赵英//…     

TNF-α与肝星状细胞

0引言 肝纤维化是各种慢性肝病共有的病理改变,其病理生理基础为以胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成增多,降解相对不足,过多沉积而导致肝脏内纤维结缔组织异常增生[1-10].肝纤维化时,合成ECM的细胞主要是被激活的肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)[11].HSC位于Disse间隙,又称Ito细胞、贮脂细胞,其胞质内富含类维生素A脂滴,是肝间质细胞中兼有肌细胞、成纤维细胞及脂肪细胞性质的一种细胞.在肝纤维化形成过程中,HSC的激活是关键性的病理事件[12].     

肾小管间质疾病中巨噬细胞浸润的机制及其意义

肾小管间质病变是慢性肾功能不全的重要病理表现，目前普遍认为肾间质炎症在其中发挥主要作用。单核、巨噬细胞（macrophage，MP）浸润是肾脏小管问质病变中的重要病理特征，已经证实巨噬细胞与肾脏固有细胞及细胞外基质（ECM）相互作用导致组织损伤，促使肾问质纤维化形成。有关MP与肾小管间质疾病关系的研究是目前国际肾脏病界研究的一个热点问题，本文就肾小管间质疾病中MP浸润的发生机制及其意义进行综述。     

TNF-alpha与肝星状细胞.

0 引言肝纤维化是各种慢性肝病共有的病理改变,其病理生理基础为以胶原为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成增多,降解相对不足,过多沉积而导致肝脏内纤维结缔组织异常增生.肝纤维化时,合成 ECM 的细胞主要是被激活的肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC).HSC 位于 Disse 间隙,又称 Ito 细胞、贮脂细胞,其胞质内富含类维生素 A 脂滴,是肝间质细胞中兼有肌细胞、成纤维细胞及脂肪细胞性质的一种细胞.在肝纤维化形成过程中,HSC 的激活是关键性的病理事     

Epac-Rap1与糖尿病肾病

Epac-Rap1通路是蛋白激酶A经典通路以外cAMP重要的效应通路,它在肾脏中的广泛表达,能够增强肾脏血管内皮细胞的屏障功能,影响细胞的连接、黏附和迁移,对肾脏的生理活动起到不可或缺的作用.近年研究表明,Epac-Rap1信号通路激活下游信号级联系统,通过促进细胞肥大、介导肾间质纤维化、上调炎性反应细胞因子的表达,促进糖尿病肾病的病理生理改变.相关研究为理解糖尿病肾病状态下Epac-Rap1通路的作用拓宽了视野,有助于发现分子水平治疗糖尿病肾病的新靶点.     

间质纤维化人肾成纤维细胞的异常生长及凋亡

为了解成纤细胞在肾间质纤维化中的作用，作者观察了来自间质纤维化人肾的成纤维细胞在体外培养中的生长及细胞程序性死亡情况，结果表明，来自间质纤维化肾脏的成纤维细胞，增殖过度，凋亡减少，据此，作者首次提出，肾间质纤维化的发病机理，不仅与成纤维细胞的过度生长有关，而且也与凋亡减少有关。     

心肌间质细胞在心肌纤维化中的作用

在心肌纤维化的形成过程中,往往有一些间质效应细胞发挥着关键作用。这些细胞虽然不一定能直接合成和分泌胶原,但他们的激活,已成为胶质生成细胞的重要来源。涉及心肌胶原代谢调控的间质细胞主要有成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、周细胞等。     

用共培养体系观察缺氧肾小管上皮细胞对成纤维细胞的调节作用

为了解肾小管细胞与间质成纤维细胞的相互关系在肾小管间质病变中的作用，利用不直接接触细胞共培养方法在体外观察了缺氧的小鼠近端肾小管上皮细胞对肾小管周围成纤维细胞增殖、分泌细胞外基质及表达细胞间粘附分子－１（ＩＣＡＭ－１）的影响。结果显示，缺氧后的肾小管上皮细胞可促进：（１）肾小管周围成纤维细胞的增殖。（２）成纤维细胞分泌纤维连结蛋白（ＦＮ）及层粘连蛋白（ＬＮ）明显增加（吸光度Ａ），ＦＮ：０．７０８±０．０２８比０．６０５±０．０２４；ＬＮ：０．７１８±０．０３２比０．５９１±０．０２７，Ｐ＜０．０１。（３）成纤维细胞膜上ＩＣＡＭ－１的表达增强，４４．８６±２．２２比４１．２２±２．０４，Ｐ＜０．０１。结果提示缺氧后的肾小管上皮细胞对其周围成纤维细胞具有明显的调节作用，这种相互作用在肾间质发病过程中可能具有重要作用     

成纤维细胞生长因子受体在肾间质成纤维细胞的表达

在肾小管间质纤维化的发生发展过程中，损伤和再生的肾小管上皮细胞可以合成和分泌多种细胞因子和生长因子，成纤维细胞生长因子（ＦＧＦ）就是其中的一种。研究ＦＧＦ的靶细胞或细胞受体（ＦＧＦＲ），对于揭示ＦＧＦ在肾小管间质纤维化中的作用有重要意义。１　材料和方法１．１　材料　Ｗｉｓｔａｒ大鼠，雌性，体重２００～２５０ｇ（北京医科大学实验动物提供）。并选用了１９９６年至１９９７年北京医科大学病理系肾穿刺标本有增生硬化性改变的肾小球肾炎２０例，均伴有肾小管间质纤维化，５例轻度系膜增生性肾小球肾炎作为对照。１．…     

实验性慢性肾缺血模型肾小管-间质细胞a-平滑肌肌动蛋白的表达和意义

目的:观察单侧肾动脉狭窄(RAS)大鼠模型慢性肾缺血组织中肾小管-间质a-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)的表达和意义。 方法:建立Goldblatt单侧RAS大鼠模型,观察大鼠慢性缺血肾脏在90天内不同阶段的病理改变;应用免疫组化法检测肾小管-间质a-SMA及波形蛋白(vimentin)在不同时间点的表达;应用免疫荧光双标记激光共聚焦显微镜观察细胞角蛋白(cytokeratin,CK)与a-SMA在肾小管上皮细胞中的共定位情况。 结果:RAS术后第5天首先出现肾小管vimentin阳性,术后第7天肾间质可见少量的a-SMA阳性细胞并随时间递增。通过连续切片观察到,vimentin阳性的肾小管周围肾间质细胞a-SMA表达增强,并与肾小管间质纤维化程度基本一致。当慢性缺血状态持续存在时,后期(术后第45天至90天)少数损伤的肾小管上皮细胞表达a-SMA。应用免疫荧光双标记激光共聚焦显微镜观察发现,部分a-SMA阳性的肾小管上皮细胞同时表达CK,并且个别细胞还有向间质游走的趋势。 结论:在慢性肾缺血早期Vimentin阳性的肾小管上皮细胞本身可能诱导了肾间质固有细胞发生肌成纤维细胞转分化,参与肾间质纤维化的发生和发展;在慢性肾缺血后期,肾小管上皮细胞转分化可能是导致肾纤维化进行性发展的关键环节。     

实验性慢性肾缺血模型肾小管-间质细胞α-平滑肌肌动蛋白的表达和意义

目的：观察单侧肾动脉狭窄(RAS)大鼠模型慢性肾缺血组织中肾小管-间质α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达和意义。方法：建立Goldblatt，单侧RAS大鼠模型，观察大鼠慢性缺血肾脏在90天内不同阶段的病理改变；应用免疫组化法检测肾小管-间质α-SMA及波形蛋白(vimentin)在不同时间点的表达：应用免疫荧光双标记激光共聚焦显微镜观察细胞角蛋白(cytokeratin，CK)与α-SMA在肾小管上皮细胞中的共定位情况。结果：RAS术后第5天首先出现肾小管vimentin阳性，术后第7天肾间质可见少量的α-SMA阳性细胞并随时间递增。通过连续切片观察到，vimentin阳性的肾小管周围肾间质细胞α-SMA表达增强，并与肾小管间质纤维化程度基本一致。当慢性缺血状态持续存在时，后期(术后第45天至90天)少数损伤的肾小管上皮细胞表达α-SMA。应用免疫荧光双标记激光共聚焦显微镜观察发现，部分α-SMA阳性的肾小管上皮细胞同时表达CK，并且个别细胞还有向间质游走的趋势。结论：在慢性肾缺血早期Vimentin阳性的。肾小管上皮细胞本身叮能诱导了肾间质固有细胞发生肌成纤维细胞转分化，参与肾间质纤维化的发生和发展；在慢性肾缺血后期，肾小管上皮细胞转分化可能是导致肾纤维化进行性发展的关键环节。     

细胞G2/M周期阻滞与肾间质纤维化

慢性肾脏病(CKD)是威胁人类公共健康的重大疾病之一,肾间质纤维化是各种CKD进展至终末期肾病的共同病理表现。然而肾间质纤维化的病理机制还有待阐明,临床也缺乏针对肾间质纤维化有效的治疗方法。越来越多研究表明,肾小管上皮细胞G2/M周期阻滞是肾间质纤维化发生发展中的一个重要事件。在多种肾损伤模型中,均发现肾小管上皮细胞G2/M周期阻滞和肾脏纤维化的因果关系,逆转细胞G2/M周期阻滞成为缓解肾脏纤维化的潜在靶点。此外,相关机制研究表明,包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、自噬等在内的诸多信号通路与细胞G2/M周期阻滞密切关联,共同影响肾间质纤维化的发生与进展。本文就细胞G2/M周期阻滞参与肾间质纤维化的最新研究作一综述,以期为CKD的临床诊治和新药研发提供思路。     

血管紧张素Ⅱ与糖尿病肾病的关系

糖尿病时 ,由于慢性高血糖症、血流动力学改变等原因使肾脏局部的血管紧张素Ⅱ (AgⅡ )活性往往增高。活性增高的AgⅡ通过直接或间接诱导转化生长因子 β(TGF β)表达 ,刺激肾脏局部单核细胞趋化蛋白 1(MCP 1)、纤溶酶原激活物抑制剂 1(PAI 1)的表达 ,促进肾小管间质成纤维细胞的增殖、分化 ,导致大量单核巨噬细胞浸润肾小球 ,细胞外基质 (ECM)成分合成增多、降解减少。这些病理过程在肾小球、肾小管间质硬化中起重要作用。阻断或拮抗AgⅡ、TGF β的活性及下游途径有助于防止、延缓糖尿病肾病的发生、发展