基于循证药学的悦安欣~苦碟子注射液上市后安全性研究

为确保悦安欣苦碟子注射液(简称苦碟子注射液)临床应用安全有效,本研究根据《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则》,对苦碟子注射液的上市后研究开展系统梳理,包括生产工艺、质量控制、药理毒理、上市后临床研究、前瞻性的临床安全性医院集中监测、基于国家药品不良反应(ADR)监测中心提供的自发呈报系统(SRS)数据分析、文献研究等多方面。结果显示:苦碟子注射液从GAP到生产过程药品质量严格控制。急性毒性试验、长期毒性试验、特殊毒理学未见不良反应;上市前治疗冠心病和脑血栓的Ⅲ期临床研究未见明显不良反应;上市后治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻证)和中风(脑梗死)恢复期的有效性和安全性的随机、仿盲、阳性药平行对照、多中心临床试验表明安全有效;近3年SRS691例ADR报告,PRR法和BCPNN法显示,头痛、头晕是ADR预警信号;通过这一系列的研究荟萃,形成苦碟子注射液安全性的证据系列,为临床、科研、生产企业提供可靠的安全用药依据。     

一项大样本长期随访医院集中监测研究实施方案的解析——碟脉灵苦碟子注射液为例

基于前期系列研究结果,开展一项针对碟脉灵苦碟子注射液的大样本长期随访医院集中监测研究。旨在明确碟脉灵苦碟子注射液不良反应发生率,包括已知不良反应发生率、新的不良反应发生率、各不良反应症状的发生率和各亚人群的不良反应发生率等;明确碟脉灵苦碟子注射液不良反应临床特征;探讨碟脉灵苦碟子注射液不良反应发生影响因素;掌握碟脉灵苦碟子注射液临床用药情况。由于类似的上市后中药医院集中监测国内尚无现存经验可借鉴,该研究借鉴国内相关政策法规以及观察性研究设计要点,并广泛征求行业内专家意见,制定了该监测研究的实施方案,现予以介绍,以供参考和借鉴。     

基于文献的苦碟子注射液(悦安欣)安全性分析

通过检索相关数据库,获得有关苦碟子注射液(商品名悦安欣)的安全性文献。对文献中患者性别、年龄、基本疾病、用药剂量、溶媒、不良事件/反应发生时间、临床表现等进行分析,发现不良事件/反应的发生以老年人为主,累及皮肤及其附件、消化系统、神经系统、循环系统、呼吸系统、全身性反应等器官和系统,部分不良事件/反应为超说明书使用造成。同时发现对不良事件/反应的判断上缺乏客观的依据,对客观评价苦碟子注射液(悦安欣)的安全性造成一定影响。     

苦碟子注射液用药安全性的系统评价

系统评价苦碟子注射液用药安全性。计算机检索Cochrane图书馆、Medline、EMbase、Web of Science、Clinical Trials、CBM、CNKI、VIP、万方数据库和中国临床试验注册中心,收集关于苦碟子注射液所有研究类型文献。根据纳入排除标准筛选文献、提取资料。所有纳入研究均按目前国际上公认的方法学质量评价工具或报告质量评价标准进行评估;采用Stata 12.0软件对苦碟子注射液的不良反应(ADR)进行Meta分析。该系统评价共纳入411个研究,最终分析315个研究,使用苦碟子注射液的患者共18 072例,累计发生330例ADRs和13例AEs。最常见的ADR为中枢及外周神经系统损害,加权合并发生率为2.9%[95%CI(0.022,0.036)]。该研究分析发现苦碟子注射液总体安全性可接受,现虽系统分析了关于该药安全性病例报告的直接证据,但缺少针对该药上市后安全性的机制研究或前瞻性长期的临床观察性研究,因此关于其安全性研究还需进一步深入;同时苦碟子注射液在适应症方面,存在严重超说明书使用范围,迫切需要相关部门制定用药规范,给临床用药提供更好的指导。     

碟脉灵苦碟子注射液上市后安全性监测:一项30233例真实世界注册登记研究

旨在获得碟脉灵苦碟子注射液(DML)不良反应(adverse drug reaction,ADR)发生率及其特征和影响因素以及DML真实世界中的使用情况。采用前瞻性单队列研究,历时4年在25家医院(包括中医院和西医院)观察使用该药的住院患者。通过采用频数描述方法分析病例的一般信息,用关联规则方法分析合并疾病之间以及合并用药之间的相关性,用交叉列联方法、卡方检验初步筛选不良反应的影响因素,再用Group LASSAO方法做进一步分析。结果显示,一共观察到30 233例患者,发生54例ADE,其中30例ADR。总体不良反应发生率为0.099%[95%CI(0.06%,0.13%)]。ADR发生为"一般"的27例,"严重"的1例(过敏性休克),"新发"2例。ADR在用药30 min以内发生较多,共计16例。ADR多表现为心悸11例次,呕吐7例次,寒战、皮肤瘙痒、皮疹均为6例次。碟脉灵苦碟子注射液总体不良反应发生率属罕见不良反应,其安全性较好。该研究仍可能低估ADR的真实发生率,且未获取ADR患者血样,需进一步开展机制研究。     

灯盏细辛注射液上市后安全性循证药学研究

为确保灯盏细辛注射液(以下简称灯盏细辛)临床应用安全有效,本研究根据《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则》,对灯盏细辛的上市后研究开展系统梳理,包括生产工艺、质量控制、药理毒理、上市后临床研究、前瞻性的临床安全性医院集中监测、基于国家药品不良反应(ADR)监测中心提供的自发呈报系统ADR数据分析、文献研究等多方面。综合分析显示,灯盏细辛临床安全性较好,医院集中监测第一阶段24 399例,发生ADR/ADE报告17例,不良反应发生率为偶见(6.97‰),不良反应的表现为发热寒战、皮疹、恶心、头晕心慌,无严重不良反应。通过这一系列的研究荟萃,形成灯盏细辛安全性的证据系列,为临床、科研、生产企业提供可靠的安全用药依据。     

苦碟子注射液(碟脉灵)安全性文献分析报告

目的:通过对苦碟子注射液安全性文献的整理和分析,获得有关其上市后临床安全性方面的信息,为临床医生、研究者提供相关决策帮助。方法:该文通过检索相关文献库,获得有关苦碟子注射液安全性报道的文献96篇,并获取全文。筛选出关于苦碟子注射液发生不良反应的22篇报告,24个案例。通过对24个案例做5个方面的分析:严重不良反应5例;苦碟子注射液的不良反应在24篇文献报道中的具体表现;不良事件发生时间;关于发生不良反应后的处理;联合用药情况。结果:分析发现文献中的不良反应报告均欠规范,对于其真正的因果关系判断的过程不明确,且临床实际应对处理也存在不合理现象,对于联合用药的分析均未涉及。结论:虽然22篇报告均是来自于临床实践的真实报告,但是由于不良事件/反应发生过程存在多种影响因素,且报告者对于因果关系的判断以及报告的不规范,在很大程度上影响了苦碟子注射液在临床使用过程中发生不良反应发生的真实程度。     

30209例舒血宁注射液安全性医院集中监测研究

为获得杏雪~舒血宁注射液的不良反应特征及发生率等安全性信息,采用多中心、大样本医院集中监测的设计方法,在全国27家医疗机构中,以使用舒血宁注射液的住院患者为研究对象,进行用药周期的全程监测。监测主要内容为患者的一般信息、诊断信息、用药信息、不良事件信息。结果共纳入使用舒血宁注射液的患者30 209例,发生不良反应34例,不良反应发生率0.113%,属于偶见不良反应。不良反应发生特征为头痛、头晕、皮肤瘙痒、心悸、恶心等。基于以上结果,说明杏雪舒血宁注射液的安全性良好。     

10029例感染性疾病患者常用中药注射剂安全性医院集中监测分析

目的探讨喜炎平注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液3种感染性疾病常用中药注射剂上市后在广泛人群中使用的临床安全性。方法采用前瞻性、多中心、大样本、注册登记式医院集中监测形式,监测2012年9月至2013年10月使用3种中药注射剂的10029例感染性疾病患者,对出现不良反应(ADR)的患者临床特征及怀疑药品情况进行详细记录。结果 10029例感染性疾病患者出现26例ADR,ADR发生率为0.26%。ADR患者均为首次报告,24例患者为一般不良反应,1例严重不良反应,1例新发不良反应。ADR患者年龄以9岁以下婴幼儿及儿童为主,原患疾病主要为呼吸系统为主,其发生多在用药后0.5h,主要以腹痛、腹泻、高热多见。其中6例患者在使用本研究注射剂前使用了其他注射剂,20例患者在使用本研究注射剂后使用了其他注射剂。结论喜炎平注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液ADR发生率较低,其原因可能与临床用药规范及合并用药情况有关。     

血必净注射液临床安全性评价不同研究类型间差异化分析

根据目前已发表的血必净注射液不同临床研究类型,综合分析比较其安全性评价结果间的差异。通过计算机检索Cochrane Library、PubMed、EMbase、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang)等6个文献数据库,搜索有关血必净注射液临床安全性的随机对照研究、病例对照研究、队列研究、系统评价及临床安全性(医院)集中监测的所有文献,全面、客观地评价血必净注射液安全性,并对不同研究结果进行差异性分析。共纳入211篇文献,使用血必净注射液患者共46384例,累计发生不良反应423例。包括随机对照研究191篇、队列研究3篇、系统评价15篇、临床安全性(医院)集中监测2篇,不良反应发生率分别为随机对照研究2.54%(常见)、队列研究2.31%(常见)、系统评价0.95%(偶见)、临床安全性(医院)集中监测0.50%(偶见)。423例不良反应中超一半发生于皮肤及附件系统(151例)、心血管系统(68例)及胃肠系统(65例),表现为皮疹、皮肤瘙痒、心悸、血压下降、恶心呕吐、腹泻等,不良反应程度较轻。其中随机对照研究显示血必净注射液用于恶性肿瘤、多器官功能衰竭时ADR发生率最高,系统评价研究显示血必净注射液用于肝硬化自发性腹膜炎时ADR发生率最高。研究类型不同可导致药物安全性评价结果间的显著差异,样本量、研究目的、质量控制是造成结果偏倚的主要因素。临床安全性(医院)集中监测研究因其大样本、高质量的特点成为当前较好的药物临床安全性评价模式,而全生命周期管理更能客观反映药物安全性,指导临床合理用药。     

62例血塞通口服制剂不良反应报告分析

目的探讨血塞通口服制剂导致不良反应(Adverse reaction,ADR)的一般规律和特点,为临床合理用药提供参考。方法从3家医院药品ADR监测管理系统中调取2011年7月—2018年7月填报的血塞通口服制剂相关ADR报告共62例,回顾性分析ADR报告。结果女性与男性患者ADR发生率差异明显,男性占23例(37.10%),女性占39例(62.90%),男女比例为1∶1.69,年龄在60岁以上患者ADR发生概率最高,占全部病例报告的82.26%,服药2~4 d发生ADR的患者最多,主要累及器官/系统:胃肠系统(46.77%)、神经肌肉系统(29.03%)、皮肤及其附件(19.35%)、循环系统(4.85%),主要临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、头晕、失眠、胸闷等。结论重视血塞通口服制剂引起的不良反应,加强临床用药指导,确保用药安全。     

医院集中监测嵌套巢式病例对照设计的30 026例参芪扶正注射液上市后临床安全性研究

该文采取大样本、多中心、前瞻性、注册登记式医院集中监测嵌套前瞻性巢式病例对照设计方法,从参芪扶正注射液上市后临床应用真实世界着眼,监测使用参芪扶正注射液患者30 026例,共发生药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)51例,包括1例严重不良反应,计算ADR发生率为0.17%;采集发生过敏反应的患者及其匹配患者的血液样本,对过敏反应相关生物指标进行统一检测与分析,以探讨过敏反应发生机制,从而促进临床安全合理用药。     

主动监测在中药注射剂上市后临床安全性评价的应用及范例

目的:以三种清热解毒类中药注射剂为例,为其上市后临床安全性评价及方法学研究提供范例。方法:基于前瞻性、多中心、大样本主动监测嵌套巢式病例对照设计的方法,监测使用三种中药注射剂的患者,探索不良反应发生率、发生特征及过敏反应可能的影响因素。结果:监测10 029例患者,共发生26例ADR,包括5例过敏反应,经过人体免疫毒理学指标检测,患者的IgE皆有所升高。结论:基于监测数据计算总体ADR发生率为0.26%,属于偶见(0.1%~1%),过敏反应可能由IgE介导,这也为此类问题的研究探索了方法学范式。     

10 409例丹红注射液上市后安全性医院集中监测研究

目的:研究丹红注射液不良反应(ADR)发生率、性质和临床表现,为临床安全用药提供依据.方法:多中心、大样本的医院集中监测法.结果:丹红注射液ADR为速发型,且缓解恢复快,发生率为0.682％,新发现的ADR有便秘、多汗、耳鸣、烦躁、关节病、红斑、静脉痛、静脉炎、局部麻木、疼痛、无力、消化道溃疡出血、血管痉挛、紫绀.结论:丹红注射液不良反应属A型偶见不良反应,医院集中监测法是开展中药注射剂上市后安全性再评价的适宜方法.     

2005至2011年重庆市中成药不良反应监测及安全性再评价

目的:系统梳理中成药不良反应监测情况,为临床安全用药提供参考.方法:利用Excel及SPSS 17.0全面汇总分析中成药ADR监测情况,并与非中成药对比评价.结果与结论:中成药与非中成药ADR不同状态报告数据存在显著性差异(P＜0.05),中成药严重ADR与非中成药相比安全风险比例为1.057(95％CI:0.915,1.221),中成药安全性并不比非中成药高;清开灵、血塞通、香丹等品种ADR及严重ADR排名多年一直位居前5,药监卫生体系应采取更为有效的控制措施,加强合理用药监控;中成药严重ADR临床表现以过敏性休克所占比例最大,目前皮试等手段不能有效预测和监控,应该加强临床用药前的风险效益评估.     

基于巢式病例对照方法的丹红注射液安全性再评价研究

目的:探讨丹红注射液安全性再评价,进行ADR/ADE发生的相关影响因素研究。方法:用回顾性巢式病例对照研究设计,选择河南中医学院第一附属医院参与丹红注射液不良反应集中监测的8 452例住院患者的调查资料作为研究队列,发生ADR/ADE的患者资料作为病例组,并按照成组设计的方法和个体匹配的方法按照1∶4配比分别选择对照组(病例组52例和对照组208例),估计与ADR/ADE发生的相关影响因素。结果:单因素分析显示成组设计中OR达显著性水平(P<0.05)的因素有:性别、个人过敏史和用药天数,个体匹配中OR达显著性水平(P<0.05)的因素有:用药天数1项。多因素Logistic回归分析显示,被筛选进入方程的因素有有性别和个人过敏史。结论:丹红注射剂不良反应发生的相关影响因素与用药人群相关性较强,女性用药和有个人过敏史的人群用药临床应给予特别关注。     

银杏二萜内酯葡胺注射液用于6300例缺血性脑卒中患者的上市后临床安全性再评价研究

进一步评价银杏二萜内酯葡胺注射液上市后扩大用药人群范围对缺血性脑卒中患者的临床安全性。采用多中心、前瞻性、开放、非对照的临床研究设计方法,于2013年6月—2014年12月,在82家临床单位开展银杏二萜内酯葡胺注射液上市后临床安全性再评价研究。完成病例入组6 300例,试验中,共观察记录到29例次不良反应,ADR发生率为0.46%,其中约86.21%(25例次)的ADR为轻度,表现为一过性,无需干预即可缓解或消失;13.79%(4例次)为中度,头痛2例次,头晕1例次,皮疹1例次;未见重度不良反应。银杏二萜内酯葡胺注射液安全性研究中发生的不良反应均为前期已知不良反应或注射剂常见不良反应,整体不良反应发生率较低且风险可控。