急性髓系白血病靶向治疗的研究进展

虽然传统化疗治疗急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)取得一定的疗效,但在提高初治完全缓解率和克服缓解后复发方面仍存在局限性。随着研究的深入发现AML在发生、发展的过程中存在包括细胞表面分子异常表达、基因突变和基因异常甲基化等多种细胞分子遗传学及表观遗传学方面的异常。针对上述异常改变的靶向药物的出现,改善了AML患者的预后,为AML治疗提供了新的途径。目前研究较多的分子靶向药物包括CD33单克隆抗体、酪氨酸激酶受体抑制剂、甲基化转移酶抑制剂等。本文就AML治疗中分子靶向治疗问题的进展做一综述。     

急性髓系白血病靶向治疗研究进展

尽管近年来联合化疗的应用使得成人急性髓系白血病(AML)的治疗取得了长足进步,但总体长期生存率仍然不高,主要原因是复发率高和化疗耐药的影响。复发难治性AML再治疗化疗方案强烈,由于化疗药物缺乏对肿瘤细胞特异性的识别,往往产生显著的不良反应而危及患者生命。为改善患者生活质量及生存率,迫切需要新的治疗策略。随着科学研究的深入,不断有肿瘤细胞分子新靶点包括细胞表面分子异常表达、基因突变和基因异常甲基化等被发现。针对上述异常改变的靶向药物的出现,改善了AML患者的预后,为AML治疗提供了新的途径。本文仅就AML分子靶向治疗最新研究进展做一简述。     

2014年急性髓系白血病治疗进展

随着分子检测技术的广泛应用,急性髓系白血病(AML)中许多有独立预后意义的分子标志被检测出来,基于分子标志的新亚型如核心结合因子相关的 AML(CBF-AML)、FMS 样的酪氨酸激酶3相关的 AML(FLT3-AML)被确立。AML 中许多与表观遗传学异常相关的重现性基因突变也得以发现。这些发现有助于深入研究 AML发病机制并提供新的治疗靶点。本文除介绍2014年 NCCN 的 AML 和急性早幼粒细胞白血病治疗指南外,也分别介绍 CBF-AML、FLT3-AML 以及针对 AML 中表观遗传学异常的治疗进展。     

急性髓系白血病细胞遗传学、分子遗传学预后分层及治疗

急性髓系白血病(AML)是一组在细胞遗传学和分子遗传学方面具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤.细胞遗传学和分子遗传学改变对AML的预后有重要意义,可以指导AML进行预后分层,再根据分层情况制定不同的治疗方案.本文就细胞遗传学和分子遗传学与AML分层治疗之间的联系进行综述.     

微小RNA在成年人急性髓细胞白血病中的研究进展

微小RNA（miRNA）为非编码单链RNA分子,于转录后水平调控靶基因mRNA与蛋白表达.miRNA特征性表达在成年人急性髓细胞白血病（AML）的发生、发展过程中起着重要作用,与AML的细胞形态学亚型、细胞遗传学、分子生物学特征及临床预后相关.深入了解AML相关miRNA表达谱,将为成年人AML的诊断、治疗及预后判断提供新理论依据及应用方案.     

急性髓细胞白血病的分子遗传学研究进展

约55％的急性髓细胞白血病（AML）患者存在克隆性的染色体异常，染色体改变已成为AML患者重要的预后指标。近年来，分子遗传学研究的进展使得大多数AML患者可以检出基因水平的异常，并为白血病的靶向治疗提供了新的目标。本文对此作一综述。     

急性髓细胞白血病患者的异基因造血干细胞移植后维持治疗策略

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是提高急性髓细胞白血病(AML)患者生存率的重要手段之一。但是移植后复发是AML患者治疗失败和死亡的常见原因。移植后未接受维持治疗AML患者中, 约40%患者复发, 其2年总体生存(OS)率<20%, 而接受维持治疗者的复发率和OS率均有显著改善。因此, 有效的移植后维持治疗可以改善该类AML患者的预后。但是, AML患者移植后维持治疗方案目前尚缺乏统一标准, 并且其开始时机和持续时间等问题尚无统一结论。此外, 骨髓抑制、免疫抑制、药物不良反应、移植物抗宿主病(GVHD)、干细胞损伤等多种问题仍亟待解决。笔者通过作用于致癌分子、表观遗传学、细胞表面受体治疗、免疫调节及其他治疗方面的AML移植后维持治疗的相关临床研究现状进行阐述, 旨在为延长AML患者生存期、改善生活质量提供依据。     

急性髓细胞白血病的表观遗传学异常改变及其靶向治疗的研究进展

目前,由于传统化疗的局限性,急性髓细胞白血病(AML)的治疗一直未能取得突破性的进展,特别是如何提高复发/难治性患者的疗效已成为AML临床治疗中一个亟待解决的难题.近年来,随着对AML分子生物学研究的不断深入,一些具有预后意义的分子遗传学改变有望作为AML危险度分层的指标以及治疗靶点,而引起学术界的广泛关注.有关AML分子靶向药物治疗的研究层出不穷,其中针对AML表观遗传学异常改变的治疗研究已经取得了较大的进展.表观遗传学改变与基因突变有重要的区别,即表观遗传学改变是可逆的,通过使用针对相应的表观遗传学异常改变的药物可使沉默的抑癌基因重新表达.目前,应用于AML临床治疗的针对表观遗传学异常改变的药物主要包括DNA去甲基化药物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂,以及二者的联合应用.针对AML表观遗传学异常改变的治疗方案有望成为中、高危AML患者,尤其是不能耐受化疗的老年患者的治疗选择之一.笔者拟就AML的表观遗传学改变,以及其靶向治疗的研究进展进行综述.     

急性髓细胞白血病患者对FMS样酪氨酸激酶3抑制剂的耐药机制及治疗现状

FMS样酪氨酸激酶(FLT)3是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶, 对细胞生存、增殖及分化有重要作用, 在急性髓细胞白血病(AML)患者中FLT3突变最为常见, 突变的FLT3分子通过非配体依赖的二聚体化和反式磷酸化激活细胞内信号通路, 导致AML细胞增殖。FLT3抑制剂单药治疗及联合化疗现已成为AML治疗热点, 并被广泛应用于临床, 但由于易发生耐药, 使其治疗效果仍不理想, 因此需要进一步的基础及临床研究探索最佳治疗策略。笔者拟通过对FLT3突变、FLT3抑制剂的分类及应用、耐药机制和治疗策略方面进行阐述, 旨在为克服FLT3抑制剂耐药, 提高AML患者的疗效提供理论依据。     

急性粒-单核及单核细胞白血病研究进展

急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)和急性单核细胞白血病(AMoL)分属于FAB分类的M4和M5亚型,它们无论在临床表现、细胞形态还是细胞遗传学方面都存在很多相似之处,传统的治疗方案相同.但即使是同一亚型病人对相同治疗方案的反应也存在很大差异,促使研究者寻找更为精确的诊断、预后标准.不断积累的现代细胞遗传学和分子遗传学知识使得对AML的认识深入到基因水平.染色体畸变、融合基因、基因异常表达、单核苷酸多态性、启动子甲基化、组蛋白乙酰化等分子事件在AML病例中频频出现,提示AML的本质是涉及造血干/祖细胞增殖、分化、凋亡的基因失活或功能改变.运用分子生物学技术已经发现不少与AML治疗、预后相关的靶点基因.从分子遗传学水平重新细分AML亚型并依据不同的发病机制对症下药是未来AML治疗学的发展趋势.     

异柠檬酸脱氢酶基因突变与急性髓系白血病的研究进展

异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变是一种新的急性髓系白血病（AML）中的突变,其可能参加了白血病的发生.IDH突变在成人AML,尤其是正常核型AML中有较高的发生率,其不同亚型对成人AML预后存在不同的影响,同时受其他分子生物学的的影响.该突变与AML的治疗反应、白血病残留、复发等相关,可以作为AML的一种检验标志,并可作为其MRD的监测手段.IDH突变有可能成为一种新的判断AML预后和指导治疗的指标.本文就IDH基因突变与AML,尤其是与AML临床特征关系的研究进展进行了综述.     

Combination of interferon-alpha and all-trans-retinoic acid as a treatment for maintaining remission in high-risk group patients with acute myeloid leukemia

AIM: To evaluate the efficiency of combination of interferon-alpha (INF) and all trans-retinoic acid (ATRA) as a treatment for maintaining remission in high risk group patients with acute myeloid leukemia (AML). MATERIALS AND METHODS: Three-day INF + ATRA course was administered every 3 months to 22 patients with AML from high risk group (impossibility of drug therapy during the first complete remission, resistant forms of AML, relapses, secondary AML, acute promyelocytic leukemia after attaining molecular remission). RESULTS: INF + ATRA during remission maintained a long first complete remission (median 18 months) in patients with primary AML after small-volume drug therapy, led to long first and second complete remissions (median 12 months) in patients with resistant AML, and induced and maintained molecular remissions in patients with acute promyelocytic leukemia.     

BP1基因在成人急性白血病中的表达

目的　研究 β蛋白 1(BP1)基因在成人急性白血病中的表达并分析与急性白血病的关系。方法　用RT PCR方法分别检测 70例急性白血病患者、10名健康对照者及HEL细胞系中BP1基因的表达。结果　在正常人外周血、骨髓和完全缓解的患者骨髓中均没有检测到BP1基因的表达 ;在急性髓系白血病 (AML)中BP1表达阳性率为 5 7% (35例中 2 0例 ) ,在AML M5中阳性率高达 80 % (10例中 8例 ) ;在急性淋巴细胞白血病中无表达。结论　BP1与AML有一定的相关性 ,可作为AML的一种分子标志。     

逆转录病毒介导的髓系白血病小鼠模型研究的最新进展

白血病的发生与多种遗传学异常如染色体易位和基因突变等密切相关,建立携带这些遗传学异常的小鼠模型是研究白血病发病机制和靶向治疗的有力工具.通过逆转录病毒介导的小鼠模型的建立,证实在急性髓系白血病(AML)中,AML1-ETO、PML-RARα、NUP98-HOX和MLL-AF9等融合基因与疾病的发生发展密切相关,还发现额外的遗传学异常能与AML中常见融合基因协同作用导致小鼠发生AML,如C-KIT N822K与AML1-ETO、FLT3-ITD与PML-RARα、Meisl与NUP98-HOX的协同作用.在慢性髓系性白血病(CML)中,BCR/ABL融合基因可使小鼠诱发CML,但CML急性变的发生还需要其他遗传学异常如GATA-2 1359V、Hes1高表达等的参与.此外,对CML小鼠的治疗实验发现,伊马替尼和硫化砷两药合用具有更好的疗效.本文将对上述逆转录病毒介导的髓系白血病小鼠模型研究的最新进展进行综迷,并讨论影响逆转录病毒介导的白血病小鼠模型成功建立的一些因素如逆转录病毒载体的构建、逆转录病毒滴度和造血微环境等.     

Understanding the clinical implications of minimal residual disease in childhood leukemia.

Improved laboratory techniques now allow a more sensitive detection of leukemia cells at designated intervals throughout therapy. Using flow cytometry and polymerase chain reaction, it is possible to detect 1 leukemic cell among 10(4) normal cells (1 leukemia cell in 10,000 normal cells), representing a 100-fold greater sensitivity than morphological examination in acute lymphoblastic leukemia (ALL). Recently, it has been shown that the molecular presence of persistent acute lymphoblastic leukemia at the end of remission therapy is a poor indicator of clinical outcome. Now similar studies are being performed in acute myeloid leukemia (AML). While the sensitivity using flow cytometry is less in AML than in ALL (able to detect 1 leukemic cell among 1000 normal cells in AML), persistent or minimal residual AML provides the clinician guidance with future treatment recommendations. Minimal residual disease (MRD) is now considered an important indicator response of disease response to treatment. As such, MRD once considered a research variable is now influencing treatment decisions. Therefore, it is imperative that the nurse have an understanding of the newer techniques to study residual leukemia and their clinical implications for patients and their families.     

急性髓细胞白血病诱导治疗的进展及展望

近十年来,急性髓细胞白血病(AML)诱导治疗的进展主要体现在3个方面,①治疗强度提高;②新的治疗药物的引入;③早期治疗相关死亡率的降低.展望AML诱导治疗未来可能的发展方向也主要体现在3个方面,①靶向治疗药物的应用;②诱导治疗的个体化分层;③诱导治疗期间的支持治疗和抗感染治疗方案的优化及细化.笔者拟就AML诱导治疗的进展及展望进行阐述如下.     

NPM-MLF1融合基因呈阳性成年人急性髓细胞白血病的诊治并文献复习

目的 探讨核仁磷酸蛋白(NPM)-骨髓增生异常/髓细胞白血病因子(MLF)1融合基因呈阳性急性髓细胞白血病(AML)成年患者的临床特征、治疗策略及预后.方法 选择2016年2月16日,第二军医大学附属长海医院收治的1例AML成年患者为研究对象.于患者入院时进行骨髓细胞形态学检查、骨髓白血病细胞化学染色、白血病细胞免疫表型分析、细胞遗传学、分子遗传学检测等实验室检查,并依据检查结果进行诊断.患者于2016年2月17日接受2个疗程柔红霉素+阿糖胞苷(DA)3+7方案化疗;随后,患者接受1次氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子(FLAG)方案,5次大剂量阿糖胞苷方案巩固化疗.在化疗期间对患者进行骨髓细胞形态学检查和微小残留病(M RD)检测,以监测疗效.患者于2017年4月6日门诊复诊时,进行骨髓细胞形态学检查、白血病细胞免疫表型分析、分子遗传学检测.回顾性分析本例患者临床特征、诊断及治疗经过,并且对相关文献进行复习.结果 ①本例患者入院时骨髓细胞形态学检查结果显示:有核细胞增生明显活跃,白血病细胞比例为48.0％.患者骨髓白血病细胞化学染色显示:部分白血病细胞过氧化物酶(POX)染色呈阳性;少数白血病细胞氯乙酸AS-D萘酚酯酶(CE)染色呈阳性;部分白血病细胞非特异性酯酶(NSE)染色呈阳性.白血病细胞免疫表型分析结果显示:原始细胞群占有核细胞的比例约为39.9％;幼稚细胞群占有核细胞的比例约为13.6％.染色体R显带为46,XX,t(3;5) (q25;q34) [3]/46,XX[7].分子遗传学检测结果显示:NPM-MLF1融合基因呈阳性.依据实验室检查结果诊断患者为NPM-MLF1融合基因呈阳性AML-M4型.②患者接受第1个疗程化疗后,复查骨髓细胞形态学结果提示:患者获得部分缓解(PR).第2个疗程后,骨髓细胞形态学结果提示:患者获得完全缓解(CR).随后,患者完成6次巩固化疗时,骨髓形态学检查结果提示:患者持续CR.门诊复诊时,骨髓细胞形态学检查结果显示:白血病细胞占有核细胞比例为25.0％,其中原始细胞比例为21.0％,幼稚细胞比例为4.0％,提示AML复发.白血病细胞免疫表型分析结果显示:骨髓中存在约28.5％早期髓细胞,符合AML复发诊断.分子遗传学检测结果显示:NPM-MLF1融合基因呈阳性(融合基因阳性率为66.1％).患者接受治疗期间骨髓MRD呈现减低后增高的变化趋势.患者复发后回当地医院接受后续治疗.结论 NPM-MLF1融合基因呈阳性AML-M4型患者经化疗可达CR,但是易发生早期复发,NPM-MLF1融合基因可能为AML的不良预后因素.