突触改变与Alzheimer病发病的关系

Alzheimer病(Alzheimer’s disease，AD)是以细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积与淀粉样斑块形成、tau蛋白过度磷酸化与神经原纤维缠结产生为突出病理特征的神经变性疾病。长时间以来，在AD发病机制中占主导地位的理论是Aβ学说和tau蛋白学说，但两者均不能完整地解释AD的发病机制。因此，人们一直在寻找其他可能的病因。近年来突触的病理改变在AD发病中的作用日益受到重视。我们就AD突触研究的进展做一综述。     

β淀粉样蛋白代谢相关基因与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经系统变性疾病,是痴呆中最常见的一种类型,目前认为β淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积是AD主要发病机制之一,然而,Aβ的异常沉积与Aβ代谢相关基因的表达异常密切相关。本文就Aβ代谢相关基因作一综述,并讨论其在AD早期诊断中的意义。     

阿尔茨海默病早期β-淀粉样斑块的PET显像诊断

阿尔茨海默病(AD)的病理特征之一是在脑中有异常β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积。用正电子发射断层扫描(PET)技术对脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块进行显像,可以达到在活体内早期诊断AD及轻微认知障碍(MCI)的目的,并且可以用来评价和随访药物治疗的效果。本文对近年来应用不同的放射示踪剂对Aβ进行PET显像的基础及临床研究进展做简要回顾。     

髓样细胞触发受体2调控小胶质细胞功能及参与阿尔茨海默病发病机制的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种以细胞外β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的淀粉样斑块、细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的纤维缠结及神经炎症为特征性病理表现的神经退行性病变。近年来研究发现,髓样细胞触发受体2(TREM2)基因突变显著增加阿尔茨海默病的发病风险。TREM2在中枢神经系统(CNS)中仅表达于小胶质细胞,小胶质细胞作为CNS中最主要的一道免疫防线,吞噬中枢神经系统特异性碎片及Aβ和tau等异常聚集蛋白,还可调节可溶性炎症介质的释放,以应对中枢神经系统损伤。本文对小胶质细胞TREM2在AD中的作用进行综述。     

阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白清除机制的研究进展

β-淀粉样蛋白(Aβ)形成的斑块沉积是阿尔茨海默病(AD)的一个特征性病理改变。在早发型和散发型AD患者脑中均可出现Aβ清除障碍。了解Aβ清除途径的具体机制对寻找有效的AD治疗策略至关重要。本文将对Aβ细胞内降解清除途径、血脑屏障转运清除途径、脑间质液泵流清除途径及脑脊液吸收清除途径的具体机制作一综述。     

钙／钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ-α在Alzheimer病老年斑的表达

目的　 探讨钙 /钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ (CaMKⅡ ) α在Alzheimer病 (AD)老年斑形成中的作用。方法　 选择 10例女性AD患者及 10例年龄、性别等匹配的正常老年人的海马切片 ,进行CaMKⅡ α免疫组织化学和CaMKⅡ α与β 淀粉样蛋白 (Aβ)或胶质纤维酸性蛋白 (GFAP)双标免疫荧光组织化学研究。 结果　CaMKⅡ α正常分布于神经元胞质、轴突 ,但在AD患者的海马 ,CaMKⅡ α沉积于神经元外并形成大小不等的斑块样结构。其中 ,大部分CaMKⅡ α斑块样沉积存在于主要由Aβ组成的老年斑中 ,只有那些很小的CaMKⅡ α沉积斑不含Aβ。在弥散型斑块中 ,CaMKⅡ α沉积撒落在未融合的Aβ沉积中。在经典型斑块中 ,交互出现的CaMKⅡ α和Aβ沉积围绕着均质融合的Aβ核心。老年斑周围反应增生性星形胶质细胞不过度表达CaMKⅡ α ,且与CaMKⅡ α沉积间无明确关联。结论　CaMKⅡ α沉积可能参与了AD患者老年斑形成 ,星形胶质细胞可能不参与CaMKⅡ α沉积。     

阿尔茨海默病中线粒体轴突转运障碍的发生机制

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经退行性疾病, 其发病机制目前尚不明确。近年来有研究表明, 线粒体轴突转运障碍可能参与AD的进程。正常的线粒体轴突转运过程主要由微管、分子马达和连接蛋白参与, 而AD的早期病理改变可以通过干扰这些蛋白来损伤线粒体轴突转运, 如积聚的β-淀粉样蛋白(Aβ)会损害分子马达的功能, 异常修饰的Tau蛋白会降低微管的稳定性, 突变型早老蛋白-1(PS1)可以通过激活糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)来诱导部分相关蛋白的磷酸化, 使线粒体轴突转运出现障碍, 导致突触功能失调。本文围绕AD中线粒体轴突转运障碍可能的发生机制进行综述, 以期为AD的治疗提供新思路。     

β淀粉样蛋白在多种途径中的激活机制

<正>β淀粉样蛋白(Beta amyloid peptide,Aβ)作为阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者脑中最重要的致病物质,由39⁴3个氨基酸组成,由淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)在分泌酶连续式蛋白水解下产生。在AD中,关键的病理改变就是Aβ由无毒性的可溶性低聚体向神经毒性的纤维性斑块与沉积的转变[1],因为不同的Aβ形式     

反应性星形胶质细胞在AD进展及治疗中的分子机制研究现状

近年来研究发现反应性星形胶质细胞(RAS)可通过促进β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生沉积、加剧Aβ的神经毒性及神经递质释放障碍等多种机制影响阿尔茨海默病(AD)病理过程。另外, 目前以靶向清除Aβ为主要机制的药物治疗疗效仍不确切, 而新近研究表明大多数AD相关基因在RAS中呈显著表达, 因此, 通过药物干预调节RAS的形态及功能, 或许能为AD的治疗提供新的思路。笔者现进一步就近年来RAS在AD进展及治疗中的具体分子机制的研究现状进行综述, 以期为RAS作为靶点预防及治疗AD提供更多的参考依据。     

以β淀粉样蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的临床药物试验研究进展

β淀粉样蛋白(Aβ)所形成的斑块沉积是阿尔茨海默病(AD)的重要病理特征之一。Aβ的聚集对神经细胞具有毒性作用,可导致海马及皮质神经元的变性和死亡,最终造成机体学习记忆及认知功能障碍。以Aβ为治疗靶点,减少Aβ斑块的生成和促进其清除,是目前治疗AD,改善认知功能障碍的主要策略之一,并已有多种靶向药物进入临床药物试验。本文将近年的相关临床药物试验研究进展作了综述。     

α7烟碱型乙酰胆碱受体在阿尔茨海默病患者脑中的沉积及与Aβ1-42的关系

目的通过研究阿尔茨海默病(AD)患者脑中α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)与β淀粉样蛋白(Aβ1-42)的关系，初步探讨α7nAChR在AD发病机制中的作用。方法采用免疫组织化学单染和共染方法，观察α7nAChR在3例临床和病理证实的AD患者脑中的沉积及与Aβ1-42的关系，以3名正常脑组织蜡块为对照。结果抗α7nAChR和抗Aβ1-42单染发现：AD脑中有α7nAChR的异常沉积，其沉积部位与Aβ1-42形成的老年斑的沉积部位一致，主要发生在海马和颞叶皮层，绝大部分在细胞外，偶尔在细胞内，其沉积方式从形态来看主要存在于老年斑中。正常脑中无α7nAChR沉积。抗α7nAChR和抗Aβ1-42共染进一步显示，α7nAChR和Aβ1-42共同沉积于AD脑的老年斑中，两者在海马、颞叶、额叶中的平均共染率分别为57．8％、51．0％和21．8％，α7nAChR在海马和颞叶中的沉积比额叶更多。结论α7nAChR与Aβ1-42可能在AD患者脑中结合，使α7受体遭受破坏或阻滞，或造成α7nAChR介导的胆碱能神经元的死亡，从而影响认知和记忆。     

自噬在阿尔茨海默病发病中的作用及研究进展

<正>自噬是清除有功能障碍细胞器和潜在毒性蛋白质的一种主要降解途径。其分子机制及信号传导通路的调控非常复杂。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以β淀粉样蛋白(Aβ)细胞外沉积和tau蛋白的细胞内聚集为主要病理特征的神经系统退行性疾病,其发病机制尚不完全清楚。近年来,越来越多的研究显示自噬在β淀粉样蛋白产生和降解过程中起着重要作用,自噬功能异常可能是AD的发病机制之一。本文就自噬在AD发病中作用机制及研究进展综述如下。     

阿尔茨海默病药物临床研究进展

阿尔茨海默病(AD)是神经系统第一大退行性疾病, 但是目前尚未发现可以逆转AD病情进展的药物。本研究从AD的β-淀粉样蛋白(Aβ)级联学说、Tau蛋白学说两大发病机制出发, 系统性综述已进入临床研究的抗Aβ、Tau蛋白的AD新药, 阐述其临床试验发现及其作用机制, 并分析其成功或失败的原因, 以期为AD新药的开发提供理论依据。     

活性氮在神经退行性疾病自噬病理环节中的作用

正蛋白质的异常折叠与聚集是神经退行性疾病中常见的共同特征之一,目前,对公认的神经退行性疾病,诸如阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的脑病理学研究发现,神经元淀粉样斑块沉积由错误折叠的β淀粉样肽(amyloid-beta peptide,Aβ)聚集物和含有微管相关蛋白Tau(microtubuleassociated protein Tau,Tau)的神经纤维缠结(neurofibrillary     

钙蛋白酶-钙神经素通路和阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)的典型病理改变为脑组织出现β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白两种异常蛋白质沉积,导致神经炎性斑[NPs,又称老年斑(SPs)]和神经原纤维缠结(NFTs)的形成,引起突触和神经元广泛缺失.目前,对于阿尔茨海默病的发病机制尚不十分清楚,钙稳态破坏是主要假说之一.     

脱氧核糖核酸甲基化在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,其典型病理改变是β-淀粉样蛋白(arnyloid-β,Aβ)沉积形成的老年斑和异常过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结.然而至今,AD的发病机制尚未完全清楚.流行病学研究表明,AD是遗传因素和环境因素共同作用的结果.近年来,随着脱氧核糖核酸(DNA)甲基化研究的逐步深入,越来越多的证据表明DNA甲基化与AD关系密切.其中与早发家族性AD相关的β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)、早老素l、早老素2[1]及迄今为止惟一一个在多个不同种群中被证实了的主要AD风险因子ApoE等位基因(e)4[2]均在AD中发生了异常甲基化改变.异常的DNA甲基化通过影响基因的转录,进而影响相应蛋白的表达,产生相关病理变化.随着世界人口老龄化进程的加快,AD患病率呈逐年上升趋势,不仅给个人带来了极大的痛苦,而且给家庭和社会带来沉重负担,因此,明确AD的病理机制对未来AD的诊断及治疗有着重要的意义.现就近年来DNA甲基化在AD发病机制研究中所取得的进展做一综述.     

阿尔茨海默病靶向Aβ疾病修饰治疗：曙光初现

阿尔茨海默病(AD)是老年期最常见的神经系统退行性疾病, 目前临床对其发病机制认识仍较为局限、治疗药物研发滞后。β-淀粉样蛋白(Aβ)级联瀑布假说仍然是目前 AD 发病机制的主流学说, 也是AD疾病修饰药物研发的重要理论基础。近年来, 靶向Aβ的免疫治疗药物相继通过美国食品药品监督管理局批准上市或突破性疗法认定, 为AD的疾病修饰治疗带来了曙光。文中评述了近年来靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验的研究进展, 分析总结了以往靶向Aβ疾病修饰治疗临床试验失败的原因。虽然目前靶向Aβ疾病修饰疗法不是十分成熟, 但其俨然已成为极具前景的AD药物研发策略。     

髓样细胞触发受体 2与阿尔茨海默病关系的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年期痴呆最常见的类型,是一种复杂的、不可逆的神经退行性疾病.其特征性的病理改变是细胞外出现β淀粉样蛋白(Aβ)沉积形成的淀粉样斑块(SP)、细胞内过度磷酸化的tau蛋白形成的纤维缠结及显著的突触丢失、脑萎缩和神经元细胞的死亡.     

脑啡肽酶(Neprilysin)与老年痴呆

阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)是一种多发生在老年的中枢神经系统退行性疾病。其发病机制尚未阐明。细胞外淀粉样β蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)沉积是AD主要病理学特征之一。体内Aβ的稳态水平取决于Aβ合成和分解活动之间的代谢平衡。几乎在所有家族性AD中,Aβ合成代谢增加被认为是引起Aβ沉积的主要原因,但在散发AD中较少证据支持Aβ生成增多的作用。因此,近年来Aβ降解减少在AD中的作用逐渐引起人们的重视。与Aβ降解有关的酶也得到了广泛的研究。Neprilysin(NEP),也称脑啡肽酶。本世纪以来,它在Aβ分解代谢中的作…     

Alzheimer病的Aβ假说及血管性假说研究进展

<正>阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常见的 痴呆类型,其发病机制有很多假说,但几乎没有一种假说经得 住时间的考验。在过去数十年的研究中,较为公认的是Aβ假 说,本假说产生于上世纪80年代,当时的研究显示AD患者脑 组织中的老年斑主要由Aβ组成,脑中Aβ的过度沉积在神经 细胞变性过程中起中心作用。在过去10余年,Aβ假说具有 很大的影响,以致很多研究人员把Aβ假说视为AD研究的金 标准。近期血管因素在AD的发病中的作用越来越受到重视, 很多学者认为血管因素可能是AD发病的最早最基本的病理 过程,从而对传统的Aβ假说提出挑战。本文将综述散发性 AD的此两种有争议的假说。