反应性星形胶质细胞在AD进展及治疗中的分子机制研究现状

近年来研究发现反应性星形胶质细胞(RAS)可通过促进β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生沉积、加剧Aβ的神经毒性及神经递质释放障碍等多种机制影响阿尔茨海默病(AD)病理过程。另外, 目前以靶向清除Aβ为主要机制的药物治疗疗效仍不确切, 而新近研究表明大多数AD相关基因在RAS中呈显著表达, 因此, 通过药物干预调节RAS的形态及功能, 或许能为AD的治疗提供新的思路。笔者现进一步就近年来RAS在AD进展及治疗中的具体分子机制的研究现状进行综述, 以期为RAS作为靶点预防及治疗AD提供更多的参考依据。     

阿尔茨海默病药物临床研究进展

阿尔茨海默病(AD)是神经系统第一大退行性疾病, 但是目前尚未发现可以逆转AD病情进展的药物。本研究从AD的β-淀粉样蛋白(Aβ)级联学说、Tau蛋白学说两大发病机制出发, 系统性综述已进入临床研究的抗Aβ、Tau蛋白的AD新药, 阐述其临床试验发现及其作用机制, 并分析其成功或失败的原因, 以期为AD新药的开发提供理论依据。     

社交挫败应激通过上调转录因子C/EBPβ表达来介导阿尔茨海默病的认知功能障碍

目的 探讨慢性情感应激如社交挫败应激(Social defeat stress, SDS)对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)发病的影响及SDS促进AD发病的可能机制。方法 随机挑选8～10周龄的三重转基因(Triple-transgenic, 3xTg)AD模型小鼠，性别不限；实验组小鼠给予持续4 d的SDS,未经历SDS的小鼠作为对照；SDS处理后利用Morris水迷宫和场景恐惧实验观察小鼠是否有认知功能障碍的加重；蛋白质免疫印迹和实时定量逆转录-聚合酶链反应分析其海马中转录因子CCAAT增强子结合蛋白β(CCAAT-enhancer binding protein β,C/EBPβ)水平变化以及C/EBPβ的水平变化与认知功能障碍的相关性；最后，为了理解慢性情感应激加重AD认知功能障碍的分子机制，使用C/EBPβ杂合敲除的3xTg(3xTg/C/EBPβ+/-)小鼠观察SDS对认知功能的损伤是否得到改善。结果 SDS可以明显加重AD模型小鼠的认知功能障碍，这种作用可能是通过转录因子C/EBPβ介导的。结论 SDS通过上调转录因子C/EBPβ表达来加重A...     

阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白异常沉积机制的研究进展

近年研究发现, AD中神经元受损事件要先于β-淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积, Aβ斑块可能并不是AD发病的直接病因, 而只是AD发病后的病理表现, 但是Aβ异常沉积与AD联系紧密, 因此探讨AD中Aβ的异常沉积机制对于AD的早期诊治仍具有重要意义。Aβ的异常沉积已被证实与自噬功能障碍、细胞焦亡、铁死亡和脑膜淋巴管(Mlvs)回流障碍密切相关, 故本文现围绕上述病理过程对AD发生中Aβ斑块异常沉积的作用综述如下, 以期寻找新的AD干预靶点。     

姜黄素对Aβ诱导的AD大鼠海马CRMP-2表达的影响

目的探讨姜黄素对Aβ诱导的老年痴呆大鼠认知功能和海马CRMP-2的影响。方法将SD大鼠随机分为空白对照组、AD对照组和姜黄素给药组。Aβ1-40微量注射至大鼠右侧海马制作AD大鼠模型。Morris水迷宫试验测定大鼠学习记忆能力。RT-PCR检测海马内CRMP-2mRNA的表达,Western blotting方法检测海马内CRMP-2和p-CRMP-2蛋白表达,免疫组织化学方法检测海马内轴突蛋白表达。结果姜黄素干预后AD大鼠空间学习记忆能力明显改善(P<0.05)。与空白对照组相比,AD对照组大鼠海马区CRMP-2表达显著降低(P<0.05),轴突蛋白NFP-200阳性纤维排列紊乱,不规则,纤维数目显著减少(P<0.05);而在姜黄素组大鼠海马区可见CRMP-2表达升高,p-CRMP-2表达降低,而轴突蛋白表达明显增加(P<0.01)。结论姜黄素能够改善Aβ1-40诱导的AD模型大鼠空间学习记忆障碍,其机制可能与姜黄素提高CRMP-2的表达并抑制CRMP-2的磷酸化从而促进轴突再生有关。     

阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白清除机制的研究进展

β-淀粉样蛋白(Aβ)形成的斑块沉积是阿尔茨海默病(AD)的一个特征性病理改变。在早发型和散发型AD患者脑中均可出现Aβ清除障碍。了解Aβ清除途径的具体机制对寻找有效的AD治疗策略至关重要。本文将对Aβ细胞内降解清除途径、血脑屏障转运清除途径、脑间质液泵流清除途径及脑脊液吸收清除途径的具体机制作一综述。     

ABC转运蛋白在阿尔茨海默病中的研究进展

腺苷三磷酸结合盒(ABC)转运蛋白是人体内最大的转运蛋白家族, 分布广泛且功能复杂, 主要介导各种底物在细胞膜上的易位。笔者现围绕ABC转运蛋白的结构、分类、功能以及其在AD中的研究进展进行综述, 旨在探讨在该领域防治AD的未来研究方向, 为AD的防治工作提供新的思路与参考。     

组蛋白去乙酰化酶6在阿尔茨海默病中的作用

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是HDAC家族中Ⅱb类成员之一,具有去乙酰化酶活性和参与细胞内异常蛋白降解的功能。近来研究发现HDAC6参与调节Tau蛋白磷酸化、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)影响线粒体运输等有关的生化过程,提示HDAC6可能与AD的发生有关,是治疗AD的潜在靶点。本文论述了HDAC6的结构与功能、HDAC6的选择性抑制剂以及在AD中的作用。     

阿尔茨海默病与氧化应激

关于阿尔兹海默病(AD)的病因和病理生理机制有多种假说,其中氧化应激假说认为AD的标志性病变β-淀粉样蛋白(Aβ)和磷酸化Tau等,能刺激活性氧簇(ROS)的生成,引起氧化应激,损伤神经元,引起认知功能障碍。氧化应激状态的持续激活进一步促进Aβ和磷酸化Tau的聚集和沉积、线粒体损伤,导致AD的发生并加速其病理进程。     

阿尔茨海默病的线粒体功能紊乱机制

线粒体对于神经元的生存发挥关键作用,氧化应激引起细胞凋亡是AD早期的主要特征.线粒体形态结构发生改变和线粒体DNA突变都可以造成线粒体功能紊乱,表现为电子传递链的损伤如细胞色素氧化酶活性降低,线粒体动力学异常如线粒体自噬增加、分裂融合失衡、生物合成障碍、转运功能下降等,淀粉样蛋白生成进一步增加,最终导致不可逆的神经元损伤,散发性AD发生.针对线粒体损伤的治疗措施,为AD的治疗带来新的选择.     

睡眠障碍与阿尔茨海默病相关性的研究进展

睡眠障碍是阿尔茨海默病（AD）的常见症状,通常被认为是神经退行性过程的晚期后果。最近研究表明,睡眠障碍通常发生在疾病的早期,甚至可能先于认知症状出现。此外,睡眠-觉醒周期似乎可以调节大脑中致病的β淀粉样蛋白（Aβ）水平,并通过多种机制影响小鼠模型中与AD相关的病理。最后,睡眠剥夺似乎加剧了小鼠的Aβ病理,并且除了Aβ的改变外,睡眠剥夺可通过多种机制介导Aβ非依赖性神经元损伤。本综述研究了睡眠障碍可能影响AD发病机制的有关文献,并深入探讨其可能的机制。     

基于类淋巴系统机制治疗阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种起病隐匿,呈进行性发展的神经系统退行性疾病。近些年,越来越多的研究发现类淋巴系统与AD中的异常蛋白清除障碍密切相关。本文总体阐述了类淋巴系统的发现及其与AD的关系,重点对其对脑内β-淀粉样蛋白(amyloid-beta protein, Aβ)、tau蛋白的清除功能及影响因素,以及基于类淋巴系统机制治疗AD的最新研究成果进行综述。     

老年性痴呆血浆中Aβ1-42、Aβ1-40及p-tau(181P)蛋白的临床诊断意义

目的探讨血浆中β淀粉样蛋白(Aβ)1-42、Aβ1-40及过度磷酸化微管相关蛋白p-tau(181P)对老年性痴呆(AD)的诊断意义. 方法采用分层法选择早期AD患者23例(19≤MMSE≤26, CDR=1),中后期AD患者35例(MMSE＜19, CDR≥2)及年龄、性别相匹配的健康对照组(HC)30例.所采集血标本置EDTA抗凝管中,低温离心取上清,加酸置低温冰箱保存.应用ELISA方法检测血浆Aβ1-42、Aβ1-40及p-tau(181P)蛋白水平.结果早期AD患者血浆Aβ1-42浓度较HC组显著升高,随着病情加重AD患者血浆Aβ1-42浓度明显下降,至中后期其水平与HC组差异无显著性.而AD各组患者血浆Aβ1-40浓度与HC组比较差异无显著性.AD患者血浆中可检测到p-tau(181P)蛋白且特异性较高,中后期AD患者血浆p-tau(181P)蛋白浓度较HC组显著升高.结论根据病程将AD患者进行分层并对血标本进行特殊处理,检测血浆中Aβ1-42、Aβ1-40及p-tau(181P)蛋白浓度可能成为临床辅助诊断AD的生物指标.     

Alzheimer病与免疫治疗(综述)

A1zheimer病(AD)是一种以进行性记忆障碍和智能衰退为主要临床特征的中枢神经系统退行性疾病，病因复杂．涉及多种病理机制。研究表明β淀粉样蛋白(Aβ)可能是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。免疫炎症机制在AD发生发展过程中具有重要作用。因此．探索用免疫的方法治疗AD已受到广泛关注。     

阿尔茨海默病神经元的细胞骨架

与阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD)痴呆的严重性最有关的和最合理的原因是触突丧失。尽管β-淀粉样蛋白假说盛行,但它引起突触丧失是微弱的;其他的病理变化更能说明突触损伤现象。轴突终末的正常依赖于轴浆流;轴浆流的功能需要完整无损的微管和运动蛋白－驱动蛋白、动力蛋白和发动蛋白。从早期AD的电镜研究以来,就已知在AD神经元微管数量减少。正常情况下,微管与未聚合的微管蛋白是平衡的;稳定的形成成分依赖于tau与微管的正常结合。但在AD中,tau的过磷酸化导致缠结形成和微管溃解。缠结的数量并不足以说明皮层神经元和突触的丧失;但在聚合前的缠结状态中,tau的过磷酸化无疑起重要作用。目前正在进行的运动蛋白异常的研究也将为通过轴浆流减少的方式而引起AD突触丧失的假说作出贡献。     

β淀粉样蛋白25-35诱导皮质神经元tau蛋白过度磷酸化

目前阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)研究仍缺乏理想的动物模型,细胞模型通过复制AD的某些分子生化改变,可用于研究AD的发病机制和筛选治疗药物。脑内β淀粉样蛋白(Aβ)的大量沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD的两大主要分子生化改变。淀粉样瀑布学说认为Aβ可直接诱导神经元tau     

脑缺血对阿尔茨海默病模型大鼠认知功能的影响及其机制探讨

目的 探讨脑缺血对阿尔茨海默病(AD)病程进展的影响及其机制.方法 采用大鼠海马注射凝聚态β-淀粉样蛋白(Aβ)1-40建立AD模型,再于海马内注射ET-1建立脑缺血条件,观察脑缺血后AD样大鼠认知功能以及海马内Aβ沉积、神经元丢失和异常磷酸化tau表达的变化;采用免疫组化、原位杂交和RT-PCR法检测海马内星形胶质细胞数量和IL-1、TNF-α表达的变化.结果 脑缺血后AD样大鼠的认知功能明显下降,海马内Aβ沉积增加,神经元丢失增加,异常磷酸化tau表达增加.星形胶质细胞的数量以及IL-1和TNF-α的表达显著增加(均P＜0.01).结论 脑缺血加重了AD样大鼠的认知功能障碍和海马病理损伤,显著增加的星形胶质细胞及IL-1和TNF-α的表达参与了这一过程.防治脑缺血和抗炎治疗可能成为减缓AD进展的新途径.     

阿尔茨海默病与心脏类疾病的关系研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种致死性神经退行性疾病.传统学说认为AD与β-淀粉样蛋白(Aβ)学说、tau蛋白学说、细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制关系密切.近年来研究表明心脏类疾病还在AD的发病机制中起着关键的作用,与心衰、冠心病、房颤、心脏瓣膜疾病等关系密切.此外,传统医学心主神明,理论依据丰富且源远流长,验证了二者的联系密切.这些对于重新认识AD及其发病机制可能有新的突破,未来随着研究的深入将有较大的科研及临床指导意义.     

神经内分泌轴与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是常见的进行性大脑神经退行性疾病,同时也是导致痴呆的主要原因,而且AD患病率持续增长.AD的病理特点是脑内β淀粉样蛋白(Aβ)聚集和tau蛋白过度磷酸化,致记忆减退和认知损害,最终导致神经退行性变.激素是大脑发育的主要生理调节因子之一,内分泌系统功能障碍可能导致AD发生,研究表明部分神经内分泌轴参与...     

线粒体相关性β淀粉样前体蛋白及线粒体相关性β淀粉样蛋白针对阿尔茨海默病致病机制的研究

线粒体相关性β淀粉样前体蛋白(APP)和线粒体相关性β淀粉样蛋白(Aβ)正逐渐成为研究阿尔茨海默病(AD)病理生理学改变的热点。线粒体相关性APP和线粒体相关性Aβ是指以线粒体为特异性靶点,存在于线粒体膜上或沉积于线粒体基质内的APP和Aβ。文中将分别介绍线粒体相关性APP和线粒体相关性Aβ的来源、结构、功能等方面的研究进展,揭示其与AD发病的密切关系。