丁酸氯维地平亚微乳注射液的制备与理化性质考察

目的研究丁酸氯维地平亚微乳注射液的制备并考察其理化性质。方法通过高压均质法制备乳剂,以制剂的外观、粒径、粒度分布及含量等为考察指标,采用单因素考察法对丁酸氯维地平亚微乳注射液处方中的磷脂种类和其用量、油酸用量、初乳p H值及制备过程中初乳温度、高压均质压力、次数和灭菌条件等因素进行了优化,确定最优处方及制备工艺。同时对制备的3批样品进行了理化性质研究。结果采用单因素考察法优化丁酸氯维地平亚微乳注射液的处方及制备工艺,在最优处方下制得的丁酸氯维地平亚微乳注射液样品外观均为白色或类白色均匀乳状液体,粒径为(225.3±55.5)nm,Zeta电位为-26.89 m V,p H值为7.01,包封率为98.1%,含量为99.2%。结论制备的丁酸氯维地平亚微乳注射液灭菌稳定性良好,有望开发成为临床用药的新制剂。     

丁酸氯维地平脂微球注射液的制备及质量评价

目的制备丁酸氯维地平脂微球注射液,并对所制备的脂微球注射液进行质量评价,确保制剂安全、稳定。方法采用高压均质法制备丁酸氯维地平脂微球注射液,通过单因素考察得到最佳处方和制备工艺,并对制剂进行了理化性质的表征及稳定性考察。结果确定最优处方为丁酸氯维地平0.5 g·L-1、油相大豆油200 g·L-1、乳化剂蛋黄卵磷脂12 g·L-1、稳定剂油酸0.3 g·L-1、等渗调节剂甘油22.5 g·L-1、p H调节剂Na OH以及注射用水适量。油水两相在70℃混合,高速分散机20 000 r·min-1,剪切10次,每次1 min,转移至微射流中103 425 k Pa均质12次,115℃灭菌30 min,即得。结论所设计的工艺可用于制备脂微球注射液。     

丁酸氯维地平注射乳的药理及临床研究

静脉注射用乳剂丁酸氯维地平能快速、精确地控制血压, 适用于不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压患者。由于药效短和较好的风险利益关系,该药已成为抗高血压治疗的新选择。现对其药理作用、临床研究及不良反应等做一综述。     

丁酸氯维地平的细菌内毒素检查法

目的 建立丁酸氯维地平的细菌内毒素检查方法。方法 以60%乙醇溶液溶解丁酸氯维地平,再用细菌内毒素检查用水稀释后按中国药典2010年版二部附录细菌内毒素检查法,采用2个不同厂家的鲎试剂进行干扰试验。结果 根据临床实际应用情况,确定丁酸氯维地平的内毒素限值L=4.7 EU·mg^-1;在本实验条件下,丁酸氯维地平的最大不干扰浓度为0.013 3 mg·mL^-1,可用灵敏度0.06 EU·mL^-1及以上的鲎试剂检测丁酸氯维地平中的细菌内毒素。结论 本试验建立的细菌内毒素检查方法可用于丁酸氯维地平的细菌内毒素检查,控制其产品质量。     

丁酸氯维地平的合成

目的:确定并优化新一代抗高血压药物丁酸氯维地平的合成工艺。方法:以3-羟基丙腈和双乙烯酮为起始原料,经缩合、胺解、环合、水解、酯化等5步反应得到丁酸氯维地平。结果:通过工艺改进,革除原文献中柱层析的后处理方法,总收率33.7%,产品纯度达到99.98%。结论:本研究路线原料易得,价格低廉,反应条件温和,适合于工业化生产。     

丁酸氯维地平中四种杂质的合成

目的为加强对丁酸氯维地平原料药的质量控制,合成丁酸氯维地平的四种杂质。方法以合成的丁酸氯维地平和其中间体4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)为原料,1经脱羧合成杂质A,杂质A经氧化合成杂质B;同样以1为原料,经水解、酯化合成杂质D;丁酸氯维地平经氧化合成杂质C。结果与结论所合成的杂质结构经1H-NM R和M S确证,纯度经HPLC确证在98%以上。合成的丁酸氯维地平杂质可作为丁酸氯维地平原料药质量控制的杂质对照品。     

丁酸氯维地平注射液的HPLC法测定

建立了高效液相色谱法测定丁酸氯维地平注射液。采用Venusil-XBP C18色谱柱,流动相为磷酸盐缓冲液(磷酸二氢铵1.15 g,加水900 ml溶解,用磷酸调至p H 4.0,再加水至1 L)∶乙腈(45∶55),检测波长240 nm。丁酸氯维地平在5~200μg/ml范围内线性关系良好,平均回收率为103.5%,RSD为1.6%。     

丁酸氯维地平的合成工艺

摘 要：目的 研究适合工业化生产的丁酸氯维地平合成方法。方法 采用2,3-二氯苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯与乙酰乙酸乙酯环化缩合,选择性水解得到4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯钾盐,再同丁酸氯甲酯反应得到丁酸氯维地平。结果 该合成工艺的丁酸氯维地平总收率为48%。结论 该工艺稳定,操作简单,适合工业化生产丁酸氯维地平。     

丁酸氯维地平细菌内毒素检查法质量标准研究

目的建立丁酸氯维地平细菌内毒素检查法质量标准。方法按《中国药典》2010年版(二部)附录方法及丁酸氯维地平注射液临床使用剂量,计算本品细菌内毒素限值。分别采用凝胶法研究80%乙醇溶解并采用BET水稀释过程对内毒素标准品的影响,以及丁酸氯维地平细菌内毒素干扰试验。结果以内毒素检查用水复溶内毒素标准品,制成含乙醇80%的内毒素溶液,并稀释至含乙醇约2.8%,不干扰内毒素与鲎试剂的反应。以80%乙醇溶解供试品,内毒素检查用水稀释至0.035 7 mg·mL-1浓度时对试验无干扰作用。结论本品可采用凝胶法进行细菌内毒素检查,建立了本品细菌内毒素检查法质量标准。     

丁酸氯维地平的合成

目的研究短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂--丁酸氯维地平的合成工艺.方法双乙烯酮和3-羟基丙腈经加成、胺化、然后与2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯闭环缩合、水解,最后与正丁酸氯甲酯反应制得丁酸氯维地平.结果本工艺所得丁酸氯维地平总收率约为48%.结论本合成工艺稳定,条件温和,操作简便,适合丁酸氯维地平工业化生产.     

静脉注射用硝酸甘油亚微乳的制备工艺及其质量评价

优化制备静脉注射用硝酸甘油亚微乳,所得处方为硝酸甘油0.2%,大豆油10.0%,蛋黄磷脂1.8%,泊洛沙姆1.8%,油酸0.12%,甘油2.25%.油水相于70℃混合后,采用高速剪切乳化法于4 000 r/min乳化10 min制备初乳,再高压均质(80 MPa)15次得成品.所得乳剂平均粒径为156.4 nm,ζ电位-39 mV,pH 7.1.其渗透压与稀释液(用5%葡萄糖注射液或生理盐水稀释10倍)的渗透压均接近等渗,提示乳剂与稀释液配伍相容性良好.初步考察表明乳剂在4℃下较稳定.     

RP-HPLC法测定丁酸氯维地平原料药中有关物质

目的建立测定丁酸氯维地平原料药中有关物质的RP-HPLC法。方法采用Welchrom C_(18)色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相为甲醇–环己烷–水(70∶0.5∶30);体积流量为1 m L/min;柱温为30℃;检测波长为240 nm;进样体积为20μL。结果丁酸氯维地平及其14种杂质能够达到良好的分离;丁酸氯维地平及其杂质I、III、IV、V的质量浓度与峰面积的线性关系良好;丁酸氯维地平及其14种杂质的检测限(S/N≥3)在0.57~3.13 ng。结论该方法简便准确、重复性好,专属性强,精密度高,可用于丁酸氯维地平原料药中有关物质的测定。     

静脉输注治疗高血压病的新药丁酸氯维地平

治疗高血压病多用口服抗高血压药物,不能口服或口服药物效果不佳的患者,特别是必须接受手术的高血压患者期望有比较理想的、供静脉输注的药物。丁酸氯维地平(clevidipine butyrate)为二氢吡啶类钙通道阻滞药,商品名Cleviprex。其化学名为:butyroxy-methyl methyl 4-(2′,3′-dichloro-     

静脉注射用依托咪酯亚微乳的处方优化及质量评价

采用高压均质法制备依托咪酯亚微乳,并以粒径为评价指标,通过正交设计优化处方中大豆油、大豆磷脂和油酸钠的用量.所得优化处方为大豆油20％,大豆磷脂1.2％,油酸钠0.05％.照优化处方制备的亚微乳粒径为(171.4±2.7) nm,多分散性指数(PDI)为0.128±0.016,ζ电位为(-38.l±0.5) mV,pH...     

RP-HPLC法检查丁酸氯维地平原料药中的有关物质

目的:建立检查丁酸氯维地平原料药中有关物质含量的方法。方法:采用反相高效液相色谱法。色谱柱为Waters Symmetry ShieldTM,流动相为磷酸二氢钠水溶液与乙腈,采用梯度洗脱,流速为1.2 ml/min,检测波长为220 nm,进样量为20μl,柱温为35℃。分别采用不加及加校正因子的主成分自身对照法计算3批样品中6种及1种已知杂质(杂质B、C、D、E、F、G及H)的量。结果:7种杂质在各自的检测质量浓度范围内线性关系良好(r为0.997¹.000);回收率为94.96%1.000);回收率为94.96%⁹7.79%(RSD小于4.7%,n=3);丁酸氯维地平检测限为5 ng,杂质B97.79%(RSD小于4.7%,n=3);丁酸氯维地平检测限为5 ng,杂质B^H的定量限依次为4、4、8、8、4、8、8 ng;3批样品中均未检出杂质B、C、D,总杂质量小于0.12%。结论:建立的方法简便、灵敏、准确,可用于丁酸氯维地平原料药中有关物质的检查。     

超声-水解酶法合成丁酸氯维地平

2,3-二氯苯甲醛、乙酸铵和乙酰乙酸甲酯在超声作用下缩合成二氢吡啶环,再用羧酸酯酶进行选择性水解得4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸单甲酯,最后与正丁酸氯甲酯缩合制得抗高血压药丁酸氯维地平,总收率约57％.     

丁酸氯维地平静脉注射乳剂在大鼠体内的药动学研究

目的研究两种丁酸氯维地平制剂在大鼠体内的药动学特点。方法将24只大鼠随机均分为4组,分别静脉滴注低、中、高剂量的丁酸氯维地平受试制剂及参比制剂,采用HPLC法测定全血中的丁酸氯维地平,计算药动学参数,评价其在大鼠体内的药动学特点。结果丁酸氯维地平低、中、高剂量受试制剂和参比制剂在大鼠血浆中的主要药动学参数为:Cmax分别为46.16±10.65、82.99±9.34、177.80±38.32、80.31±3.04 ng·m L-1;AUC0-t分别为2.309±0.628、4.221±0.988、9.339±1.759、3.968±0.411 min·μg·m L-1;t1/2分别为12.20±4.65、16.74±6.93、15.13±4.81、18.34±4.43 min。结论丁酸氯维地平受试制剂和参比制剂在大鼠体内药动学参数差异无统计学意义,受试制剂在0.36~3.24 mg·kg-1剂量范围内呈非线性动力学特征。     

丁酸氯维地平成品中杂质的合成与结构鉴定

目的研究丁酸氯维地平主要杂质的结构和产生的因为.方法以3-羟基丙腈为起始原料,经过酯化、缩合、水解、取代反应制备目标化合物.用液-质联用法推导该杂质结构.结果按照设计路线,合成出丁酸氯维地平主要杂质.结论经1H-NMR确证目标化合物结构为4-(2,3-二氯苯基)-1-4-二氢-2-6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸双(1-...     

丁酸氯维地平及其有关物质的测定和处方前研究

目的建立反相高效液相色谱法测定丁酸氯维地平原料药的含量及其有关物质,并用所建立的方法测定其水溶液的稳定性及油水分配系数。方法丁酸氯维地平含量测定采用Prodigy ODS C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm),以水-乙腈(体积比55∶45)等度洗脱,柱温30℃,流速1.0 mL·min-1,检测波长238 nm。有关物质采用体积分数0.05%三乙胺(磷酸调pH值至3.0)-乙腈-甲醇(体积比40∶40∶20)为流动相等度洗脱,主成分自身对照法检查。配制不同pH值的磷酸缓冲溶液测定其水中稳定性,采用摇瓶法测定其油水分配系数。结果含量测定条件重复性好(RSD=0.2%),平均回收率为100.2%,RSD为0.5%(n=9),经测定3批原料药的含量质量分数分别为99.8%、99.8%和99.7%,有关物质含量均低于限度(0.5%),丁酸氯维地平在水中按一级动力学降解并具有较强亲脂性。结论本法专属性强、准确、灵敏,能满足丁酸氯维地平原料药的质量控制要求。     

依托泊苷静脉注射亚微乳的制备及其体内外评价依托泊苷静脉注射亚微乳的制备及其体内外评价

本文旨在制备依托泊苷静脉注射亚微乳(ESE)并考察其体内外性质。采用高压均质法制备载药亚微乳，单因素试验考察处方工艺中影响制剂质量的因素，激光散射法和超滤离心法测定其粒径、zeta电位和包封率；长期留样观察其物理稳定性，恒温加速试验-威布尔分布拟合法考察其化学稳定性；以依托泊苷溶液为参比制剂，考察其在大鼠体内药代动力学行为。测得亚微乳平均粒径(189.9±54.6)nm，zeta电位-32.6 mV，包封率91.7%。4 ℃长期留样9个月物理稳定性无显著变化，加速试验预测4 ℃有效期(T_0.9)约为665 d。亚微乳和溶液在大鼠体内药代动力学曲线均符合双隔室模型，药时曲线下面积(AUC_0-t)分别为(18.30±8.74)和(19.32±6.45)μg·h·mL^-1。结果表明ESE避免了有机增溶剂的使用，物理化学稳定性较溶液显著提高，且未改变体内药代动力学行为。