拉米夫定联合国产胸腺肽α1治疗乙型肝炎病毒e抗原阴性慢性乙型肝炎疗效观察

自1996年起在中国进行为期5年的临床试验，确定拉米夫定治疗慢性乙型肝炎（乙肝）的疗效和安全性。HBeAg阴性而HBV DNA阳性乙肝又称HBeAg阴性乙肝，虽其治疗较HBeAg阳性乙肝困难，但抗病毒仍是治疗的关键。为提高拉米夫定疗效，减少乙肝基因YMDD变异发生，我们于2003年3月至2005年4月对拉米夫定联合国产胸腺肽α1治疗HBeAg阴性慢性乙肝进行临床研究。     

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者长期核苷(酸)类似物治疗停药后的随访及管理

乙型肝炎病毒(HBV)感染在全球范围内广泛流行,研究表明,HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)患者停止核苷(酸)类似物(NAs)治疗虽然有很多益处,但是其风险不确定性高,很多患者会出现临床复发甚至需要肝移植或者死亡。临床研究表明,HBeAg阴性CHB患者停用NAs后还需加强治疗后管理,2022版中国CHB防治指南建议对HBeAg阴性但可检测到HBV DNA的患者进行抗病毒治疗。根据各国实际情况,国内外对于HBeAg阴性CHB患者停药指征的指南尚不统一.本文根据各国CHB防治指南以及针对HBsAg、HBV DNA或者HBV DNA等生物标志物联合评判HBeAg阴性CHB患者是否在停止NAs治疗后需要药物再治疗研究进行综述,为HBeAg阴性CHB治疗和预后管理提供理论支持。     

拉米夫定治疗HBeAg阴性乙型肝炎的研究进展

乙型肝炎是我国常见病,多发病,且易转为慢性,甚至发展为肝硬化及肝癌,乙型肝炎在病程中或治疗后出现的HBeAg/抗-HBe转换,HBVDNA转阴,肝脏病变仍持续进展,可能由于HBVDNA出现前C区（1896位核苷G－A变异）或C区启动区突变（1762位核苷A－T变异,1764G－A变异）,不能形民HBeAg,但病毒仍能复制及装配,HBeAg,但病毒仍能复制及装配,HBeAg 阴性慢乙型肝炎（CHB）经过核酸列测定,证实有前C区或C区劝区突变的占30％－60％,我国部分省市检测HBeAg阴性CHB经过核酸列测定,证实有前C区或C区启动区突变的占17．6％－78．9％,而HBeAg阳性,乙型肝炎病毒（HBV）有基因前C区变异和野株并存者也占2．9％－50％,HBV基因前C区变异和病毒基因分型有关,南欧地区以D型多见,或（和）前C区或C区启动区突变多见有关,HBeAg阴性CHB不伴前C区或C区启动区突变者可能为HBV低复制状态,近年来发现乙型肝炎自然康复或抗病毒治疗后康复,均可较长期在体内有低水平HBVDNA复制,不一定伴基因变异病情不断进展,可以发展为肝硬化和肝癌,称之为HBV低复制状态,HBV基因前C区变异和其低复制状态都是体内免疫压力或治疗压力的结果,对病情发展的影响主要取决于机体免疫状态,病毒变异株的作用有限,长期以来对HBeAg阴性CHB的治疗主要采用干扰素,约30％－50％病例的HBVDNA转阴,停药后大多复发,对其治疗方法仍是一个未解决的难题,近年来有较多报告采用拉米夫定治疗HBeAg阴性CHB取得较好的效果。     

阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的初步观察

目的观察阿德福韦治疗HBeAg阴性、HBV DNA阳性慢性乙型肝炎的疗效。方法选择HBeAg阴性、HBV DNA阳性慢性乙型肝炎患者46例和HBeAg阳性、HBV DNA阳性慢性乙型肝炎47例。两组病例均口服阿德福韦10毫克,每日1次,治疗2年(实际平均完成11.8个月)。结果HBeAg阴性组和HBeAg阳性组病例ALT复常率在治疗结束时为82.6%(38/46)、85.1%(40/47),停药3个月时为32.6%(15/46)、31.9%(15/47)。HBV DNA阴转率在治疗结束时为30.4%(15/46)、29.8%(14/47),停药3个月时为13%(6/46)、12.8%(6/47),两组之间无显著性差异(P>0.05)。结论阿德福韦治疗HBeAg阴性和HBeAg阳性慢性乙型肝炎的近期疗效一致,但是在停药后两组大部分病例都复发。     

HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床病理特征

将67例慢性乙型肝炎(CHB)患者分为HBeAg阴性和阳性两组,检测两组血清ALT、AST、TBIL、A/G及HBV DNA定量;对血清HBV DNA定量与肝组织病理损伤进行相关性分析.发现HBeAg阴性组血清ALT水平升高较阳性组明显,阴性组HBV DNA定量水平低于阳性组,HBeAg阴性CHB肝组织病理损伤程度与血清HBVDNA定量呈正相关.认为HBeAg阴性CHB患者存在不同程度肝功能损害和病理损伤,其肝损伤原因除免疫攻击外,可能存在HBV直接损伤,应给予高度重视.     

拉米夫定治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎探讨

目的:探讨HBeAg阳性和阴性慢性乙肝患者经拉米夫定治疗后HBVYMDD变异、HBV DNA消失率、ALT复常率情况。方法:将病例分成两组,HBeAg阳性48例,HBeA阴性48例,均口服拉米夫定100mg/d。治疗前和治疗9个月、12个月、18个月、24个月分别检测血清标本HBVYMDD变异、HBV DNA消失率、ALT复常率。结果:治疗前和治疗9个月两组HBVYMDD变异率无差别(P>0.05);治疗12个月、18个月、24个月两组HBVYMDD变异率均有显著性差异(P<0.05)。治疗前和治疗9个月、12个月、18个月、24个月两组HBV DNA消失率、ALT复常率均无显著性差异(P>0.05)。结论:HBeAg阳性乙肝患者经拉米夫定治疗后较HBeAg阴性患者易发生HBVYMDD变异,但治疗效果无明显差异。     

阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎22例临床观察

目的观察阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效。方法46例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者被随机分成阿德福韦酯组和拉米夫定组，阿德福韦酯组予阿德福韦酯10mg口服，1次／日；拉米夫定组予拉米夫定100mg口服，1次／日，治疗观察18个月。结果治疗6月、12月、18月时阿德福韦酯组HBV DNA阴转率分别为54．5％、63．6％、77．3％，肝功能复常率分别为50％、59．1％、72．7％；拉米夫定组治疗6月、12月、18月时HBV DNA阴转率分别为75％、66．7％、54．1％，肝功能复常率分别为62．5％、66．7％、54．1％，两组治疗6月和18月时HBV DNA阴转率、肝功能复常率比较都有显著性差异（P〈0．05）。结论阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎有较好的抗病毒疗效，安全性良好。     

e抗原阴性慢性乙型肝炎患者血清表面抗原大蛋白水平与乙型肝炎病毒DNA之间的关系

我国约1／3的慢性乙型肝炎患者乙型肝炎e抗原（HBeAg）阴性，但仍然伴有高水平的乙型肝炎病毒（HBV）复制。在不能进行HBV DNA检测的单位，对这些患者HBV复制程度的判定难以进行。现探讨HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者血清中乙型肝炎病毒表面抗原大蛋白（LHBs）与HBV DNA的关系，试图明确LHBs是否可以用作HBeAg阴性乙型肝炎患者病毒复制程度的判定指标。     

HBeAg阴性慢性乙型肝炎研究进展

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球面临的严重的公共卫生问题,全世界约有20亿人曾感染HBV,其中3．5亿为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌（HCC）。根据HBeAg和抗-HBe的情况,慢性乙型肝炎（CHB）可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB两种。我国HBeAg阴性CHB患者比例不断增加,HBeAg阴性CHB已成为肝病医生的重要挑战。本文就目前HBeAg阴性CHB的研究进展作一综述。     

恩替卡韦治疗e抗原阴性慢性乙型肝炎停药后复发的分析

目的了解HBeAg阴性的慢性乙型肝炎(CHB)患者使用恩替卡韦抗病毒治疗的疗程及停药的标准。方法回顾性分析2006年1月至2015年12月复旦大学附属中山医院肝炎门诊确诊为HBeAg阴性的CHB并予恩替卡韦抗病毒治疗后停药6月以上的患者121例,观察其停药6个月、12个月的HBV DNA水平、肝功能。结果停药6个月后有33%的患者HBV DNA5×10~2拷贝/mL,19.8%患者出现ALT升高。停药12个月后累计有45.5%的患者HBV DNA5×10~2拷贝/mL,30.6%患者出现ALT升高,用药大于5年的患者复发率最低。此外,基线HBV DNA水平2×10~5拷贝/mL的患者停药后6个月、12个月的复发率较基线水平10~7拷贝/mL者低。结论 HBeAg阴性的CHB患者使用恩替卡韦治疗停药复发的比率随着抗病毒疗程的延长而减少,且基线HBV DNA水平与复发率相关。     

α-干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎5年随访

目的 了解干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎远期疗效。方法 对20例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者采用干扰素抗病毒治疗，并定期随访HBV标志物、HBV DNA和肝功能。结果 疗程结束时HBeAg阴性慢性乙型肝炎的完全应答率为0％，部分反应率为40％；随访结束时，持续应答率为35％。结论 干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效显著。     

聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性的乙型肝炎临床疗效观察

目的评价聚乙二醇化干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的临床疗效和安全性。方法68例HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者随机分配到PEG-IFNα-2a治疗组和普通干扰素对照组。结果治疗组的ALT复常率、HBV DNA阴转率分别显著高于对照组(P<0.05);随访48周时,治疗组ALT阳性及HBV DNA阳性复发率分别显著低于对照组(P<0.05);两组不良反应的发生率无显著性差异(P>0.05)。结论PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎优于普通干扰素,具有较持久的病毒学和血清学应答率,每周1次给药方式,可使患者具有更好的依从性。     

乙型肝炎病毒e抗原阴性慢性乙型肝炎的诊断与治疗

HBeAg是HBV核心基因（前C区）编码的可溶性蛋白，尽管HBeAg在病毒复制和急性感染中并不是必需成分，但其是病毒复制、传染性、病情严重程度以及对治疗应答评价具有重要作用的指标。以往认为HBeAg阳性提示HBV复制活跃，传染性强，HBV-DNA水平高，当HBeAg转阴同时伴有抗-HBe阳转时，则HBV-DNA水平下降或消失，传染性小，同时伴肝脏炎症减轻和消失，表现为转氨酶正常，是病情趋于稳定的标志状态。     

乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎和肝硬化患者病毒基因型及丙氨酸氨基转移酶水平分析

目的观察乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性慢性乙型肝炎(CHB)及肝硬化患者的乙型肝炎病毒(HBV)基因型及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。方法采用酶联免疫吸附法检测62例CHB和41例肝硬化患者HBV标志物和血清ALT水平,用聚合酶链反应法检测其HBV基因型。结果CHB患者中,21 例(33.9%)为HBeAg阴性,41例(66.1%)为HBeAg阳性;肝硬化患者中,28例(68.3%)为HBeAg阴性,13例(31.7%)为HBeAg阳性。CHB患者中,53例(85.5%)为C基因型,9例(14.5%)为B基因型; 肝硬化患者中39例(95.1%)为C基因型,2例(4.9%)为B基因型。HBeAg阴性CHB患者ALT>40 U/L 者的比例低于HBeAg阳性组(分别为47.6%和85.4%),差异有统计学意义(P<0.01)。HBeAg阴性肝硬化患者ALT>40 U/L者的比例低于HBeAg阳性组(分别为64.3%和92.3%)但差异无统计学意义。结论CHB 和肝硬化患者中,HBeAg阴性者的比例较高,此类患者的ALT水平较低,以C基因型占优势。     

血清ALT持续正常及HBeAg阴性慢性HBV感染者86例肝脏病理特征分析

目的分析86例血清ALT持续正常者和HBeAg阴性慢性HBV感染者的肝脏病理特征,指导临床治疗。方法采用回顾性分析方法,收集2003年1月-2008年12月住院的86例血清ALT持续正常、HBeAg阴性慢性HBV感染者,所有患者均进行肝穿刺组织活检,分析病理特征。结果86例患者肝组织病理均表现为不同程度的炎症或纤维化,其中中到重度炎症程度或纤维化程度（至少G2或S2）达45．3％,发生率高低无性别差异,但20岁以上中到重度炎症程度或纤维化程度发生率显著高于20岁以下患者,同时有11．6％的患者血清HBV DNA水平超过10^4 copies／ml。结论我国血清ALT持续正常、HBeAg阴性慢性HBV感染者肝组织病理不存在真正的“非活动性”状态,年龄20岁以上患者应密切随访,及时进行肝活检,明确病情,并给予恰当的治疗。     

慢性乙型肝炎病毒感染与信号肽酶关系的研究进展

信号肽酶是一组细胞内膜蛋白,在各种蛋白质的成熟过程中,通过切割前蛋白质的信号肽区域而促使其成为成熟的分泌型蛋白,从而发挥关键作用。在乙型肝炎病毒（HBV）感染中,信号肽酶促进Pre—C基因初始产物P25前体向HBeAg的转化,进一步影响慢性HBV感染患者的转归。上述过程受阻时,导致慢性乙型肝炎患者HBeAg阴性,肝硬化及肝癌的发生率随之升高。本文就信号肽酶及慢性HBV感染的关系进展作一综述。     

阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效与HBV基因型的关系

目的探讨阿德福韦酯（ADv）治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）的疗效与HBv基因型的关系。方法选择71例HBVDNA〉1×10^4copies／ml、ALT〉2倍正常值上限、TBIL正常的HBeAg阴性cHB患者,其中B基因型40例,C基因型31例,所有患者均口服ADV 10mg,1／d,治疗52周,动态观察治疗过程中HBV DNA和ALT水平的变化。结果在治疗12、24、52周时,B基因型患者ALT变化、血清HBVDNA水平下降≥2log。完全抑制比例与C基因型患者相比差异无统计学意义（P〉0．05）。结论ADV能有效抑制HBeAg阴性CHB患者HBV复制,促进肝功能好转,其疗效与HBV基因型B或C型无关。     

慢性HBV感染者血清HBeAg、HBV DNA载量与肝组织病理损伤的关系

目的对比不同年龄阶段乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性及HBeAg阴性慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者的肝脏病理特点。方法 323例慢性HBV感染者分为HBeAg阳性组与HBeAg阴性组,每组以40岁为界分为高龄组与低龄组,均经肝穿刺活组织检查,同时检测血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、HBV DNA,分析HBeAg阳性与HBeAg阴性患者高龄组与低龄组的肝脏病理损伤与血清ALT及HBV DNA水平的关系。结果 HBeAg阳性高龄组与HBeAg阴性高龄组比较具有更明显的炎症程度（P〈0.05）及更高的HBV DNA载量（P〈0.01）,HBeAg阳性低龄组与HBeAg阴性低龄组比较HBV DNA载量较高（P〈0.01）,但炎症程度无明显差异（P〉0.05）。HBeAg阴性非活动性HBV携带者与HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者肝脏病理炎症、纤维化程度及血清HBV DNA水平在高龄组差异有统计学意义（P〈0.01）,而在低龄组差异无统计学意义。结论慢性HBV感染者血清HBeAg表达和HBV DNA水平与肝组织病理炎症分级的关系在不同年龄阶段表现不同,血清HBeAg表达与否和HBV DNA水平高低不能单独作为判断肝组织病理变化程度的指标。     

基于社区人群的慢性乙型肝炎病毒感染孕妇产前血清学及病毒学特征北大核心CSCD

目的了解中国部分地区基于社区人群的未经抗病毒治疗的乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)阳性孕妇产前HBV血清学和病毒学特点。方法该研究从广西、江苏、河南地区入组1741例HBsAg阳性孕妇。所有孕妇的临产前血清样本采用Abbott Architect i2000和Abbott Architect m2000分别检测HBV血清学标志物及HBV DNA水平;采用型特异性引物巢式聚合酶链反应(n PCR)法进行HBV基因型分型。结果 1741例HBsAg阳性孕妇中,HBeAg阳性占37.0%(645/1741),HBeAg阴性孕妇占63.0%(1096/1741)。HBeAg阳性孕妇产前HBsAg滴度、HBV DNA水平以及B基因型孕妇所占比例均高于HBeAg阴性孕妇,但年龄低于HBeAg阴性孕妇。HBeAg阳性孕妇的HBsAg滴度和HBV DNA水平呈正相关(r=0.790,P<0.001),HBeAg滴度和HBV DNA水平也呈正相关性(r=0.564,P<0.001)。而HBeAg阴性孕妇的HBsAg滴度和HBV DNA水平无相关性(r=0.020,P=0.517)。结论未经抗病毒治疗的HBsAg阳性孕妇在不同HBeAg状态下,血清HBV DNA水平及HBsAg滴度分布各不相同。对于HBeAg阳性孕妇人群,HBeAg滴度、HBsAg滴度可能成为HBV DNA水平的替代指标。     

基于社区人群的慢性乙型肝炎病毒感染孕妇产前血清学及病毒学特征

目的了解中国部分地区基于社区人群的未经抗病毒治疗的乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)阳性孕妇产前HBV血清学和病毒学特点。方法该研究从广西、江苏、河南地区入组1741例HBsAg阳性孕妇。所有孕妇的临产前血清样本采用Abbott Architect i2000和Abbott Architect m2000分别检测HBV血清学标志物及HBV DNA水平;采用型特异性引物巢式聚合酶链反应(n PCR)法进行HBV基因型分型。结果 1741例HBsAg阳性孕妇中,HBeAg阳性占37.0%(645/1741),HBeAg阴性孕妇占63.0%(1096/1741)。HBeAg阳性孕妇产前HBsAg滴度、HBV DNA水平以及B基因型孕妇所占比例均高于HBeAg阴性孕妇,但年龄低于HBeAg阴性孕妇。HBeAg阳性孕妇的HBsAg滴度和HBV DNA水平呈正相关(r=0.790,P0.001),HBeAg滴度和HBV DNA水平也呈正相关性(r=0.564,P0.001)。而HBeAg阴性孕妇的HBsAg滴度和HBV DNA水平无相关性(r=0.020,P=0.517)。结论未经抗病毒治疗的HBsAg阳性孕妇在不同HBeAg状态下,血清HBV DNA水平及HBsAg滴度分布各不相同。对于HBeAg阳性孕妇人群,HBeAg滴度、HBsAg滴度可能成为HBV DNA水平的替代指标。