Clindamycin for colonization and infection by methicillin-resistant Staphylococcus aureus

Summary Effective antimicrobial therapy for infection or colonization by methicillin-resistantStaphylococcus aureus (MRSA) is very limited. In some institutions, the majority of strains remain susceptible to clindamycinin vitro. We report five patients with colonization or infection of varying severity caused by MRSA who had the organism successfully eradicated by clindamycin. In one patient who had an MRSA infection that persisted during vancomycin therapy clindamycin therapy was able to finally eradicate the organism. Clindamycin should be seriously considered as alternative therapy for colonization or infection by MRSA.

---

Beseitigung der Kolonisation und Infektion durch methicillinresistente Staphylococcus aureus mit Clindamycin

Zusammenfassung Für die Behandlung der Infektion oder Beseitigung der Kolonisation durch methicillinresistenteStaphylococcus aureus-Stämme stehen nur wenige wirksame antimikrobielle Substanzen zur Verfügung. In manchen Kliniken sind die Stämme überwiegend gegen Clindamycin empfindlich geblieben. Wir berichten über fünf Patienten, bei denen es mit Clindamycin gelang, Infektionen verschiedener Schweregrade durch methicillinresistenteS. aureus und auch die Kolonisation mit diesen Stämmen zu beseitigen. Bei einem Patienten mit persistierender Infektion durch methicillinresistente Staphylokokken nach Vancomycin-Behandlung konnte der Erreger schließlich mit Clindamycin ausgerottet werden. Clindamycin sollte sehr ernsthaft als Alternativtherapeutikum für Fälle von Kolonisation oder Infektion durch methicillinresistente Staphylokokken in Erwägung gezogen werden.

     

Enhanced killing of methicillin-resistantStaphylococcus aureus in human macrophages by liposome-entrapped vancomycin and teicoplanin

Summary The antibacterial effects of liposomal vancomycin and teicoplanin against intracellular methicillin-resistantStaphylococcus aureus (MRSA) were evaluated using a macrophage infection model. Human blood-derived monocytes were cultured for 7 days to obtain adherent macrophages. Uptake of each drug by macrophages was markedly enhanced by liposomal encapsulation. Following phagocytosis and removal of residual extracellular MRSA, the infected macrophages were exposed to clinically achievable concentrations of teicoplanin and vancomycin. The free (untrapped) and liposome-entrapped forms of each drug were used at the same concentration. The number of intracellularly surviving bacteria was determined by colony counts after lysis of the macrophages at different time intervals following drug treatment. Intracellular antimicrobial effect of each drug was significantly (p<0.001) increased by entrapment in liposomes. Also, the efficacies of the free and liposomal forms of both drugs were correspondingly comparable (p>0.05). It is, therefore, concluded that liposomal encapsulation of vancomycin and teicoplanin results in an increased availability of the antibiotics for efficient elimination of intracellular MRSA infection.

---

Liposomen-verkapseltes Vancomycin und Teicoplanin erhöhen die Abtötung methicillinresistenter Staphylokokken in menschlichen Makrophagen

Zusammenfassung In einem Makrophagen-Infektionsmodell wurde der antibakterielle Effekt von liposomalem Vancomycin und Teicoplanin gegen intrazelluläre methicillinresistente Stämme vonStaphylococcus aureus untersucht. Adhärente Makrophagen wurden durch 7-Tage-Kulturen von menschlichen Blutmonozyten gewonnen. Durch Liposomenverkapselung erhöhte sich die Aufnahme der beiden Antibiotika in Makrophagen erheblich. Nach Phagozytose und Entfernung der verbliebenen extrazellulären methicillinresistenten Staphylokokken wurden die Makrophagen klinisch erreichbaren Konzentrationen von Teicoplanin und Vancomycin ausgesetzt. Die freie und liposomale Form der Substanzen wurde jeweils in der gleichen Konzentration verwendet. Nach Lyse der Makrophagen in unterschiedlichen Zeitabständen nach Antibiotikabehandlung wurden die Koloniebildnerzahlen intrazellulär überlebender Bakterien bestimmt. Bei beiden Antibiotika führte die Liposomenverkapselung zu einer signifikanten Erhöhung (p < 0,001) des intrazellulären antimikrobiellen Effektes. Die Aktivität der Antibiotika in freier und liposomaler Form war folglich vergleichbar (p > 0,05). Wir folgern aus diesen Beobachtungen, daß die Verkapselung von Vancomycin oder Teicoplanin in Liposomen die intrazelluläre Verfügbarkeit und Elimination der intrazellulären Infektion mit methicillinresistenten Staphylokokken erhöht.

     

Selection of antibiotics for treatment and prophylaxis of staphylococcal infections in cystic fibrosis patients

Summary Susceptibilityin vitro of 179 staphylococcal strains from 107 cystic fibrosis patients against 31 antibiotics indicates that only teicoplanin, vancomycin and netilmicin were active against all strains. The use of betalactam antibiotics is impaired by 11.7% of methicillin-resistant strains. The bactericidal kinetics of cephalexin and flucloxacillin as determined in a pharmacody-namic model demonstrates the killing of strains resistant to cephalexin (MIC 8 mg/l to 32 mg/l) by flucloxacillin. For the rational selection of antistaphylococcal antibiotics for cystic fibrosis patients, both the MIC of the isolates and the concentration of the antibotics in cystic fibrosis patients have to be considered.

---

Rationale Auswahl von Antibiotika für Therapie und Prophylaxe von Staphylokokkeninfektionen bei Mukoviszidose

Zusammenfassung Staphylococcus aureus-Stämme aus 107 Patienten mit Mukoviszidose wurden auf ihre Empfindlichkeit gegenüber 31 Antibiotika untersucht. Lediglich Teicoplanin, Vancomycin und Netilmicin erwiesen sich als aktiv gegenüber allen 179 Stämmen. Die therapeutischen Perspektiven der -Laktam-Antibiotika werden insbesondere durch Methicillinre-sistenz eingeschränkt (11,7% derS. aureus Stämme). Im pharmakodynamischen Modell wurden cephalexinresistente Stämme (MHK 8 mg/l bis 32 mg/l) durch Flucloxacillin abgetötet. Eine rationale Therapie oder Prophylaxe von Infektionen mitS. aureus bei Mukoviszidosepatienten macht für die Mehrzahl der Antibiotika eine Resistenzbestimmung erforderlich. Zusätzlich sind die erreichbaren Konzentrationen am Infektionsort unter den besonderen pharmakokinetischen Gegebenheiten bei Mukoviszidose zu berücksichtigen.

---

---

Supported by Merrell Dow Pharma GmbH, Rüsselsheim, FR Germany.

---

The other two articles of this symposium will appear as originalia probably in the next issue.     

Teicoplanin in the treatment of skin and soft tissue infections: Results of a multicentre study

Summary The clinical efficacy and safety of teicoplanin was studied in hospitalized patients with skin and soft tissue infections. In an open multicentre study 64 patients were treated with teicoplanin i.v. and/or i.m. Predisposing or complicating factors for infection were present in almost 80% of the patients. Teicoplanin was usually given as an initial loading dose of 400 mg (87.1%), or 800 mg (6.5%) or various doses (6.5%). During the course of the study, the mean daily dose of teicoplanin was 261.3 mg. Sixty of the 62 evaluable patients responded to treatment. 58 gram-positive pathogens were isolated, consisting ofStaphylococcus aureus (n=41), coagulase-negative staphylococci (n=6) and streptococci (n=11). Elimination of pathogens was seen in 37/47 of all microbiologically evaluable cases. Persistence, recurrence or reinfection occurred in 7/47, 2/47 and 1/47, respectively. Adverse reactions were reported in only three patients with allergic reaction, local reaction and rise in transaminases in one case each. Therapy failed only in two patients.

---

Die Behandlung von Haut- und Weichteilinfektionen mit Teicoplanin — Ergebnisse einer Multizenterstudie

Zusammenfassung Die klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit von Teicoplanin wurde bei hospitalisierten Patienten mit Haut- und Weichteilinfektionen untersucht. In einer offenen Multizenterstudie wurden 64 Patienten mit Teicoplanin i.v. und/oder i.m. behandelt. Prädisponierende oder komplizierende Faktoren für Infektionen waren bei fast 80% der Patienten vorhanden. Die Anfangsdosis Teicoplanin war bei 87,1% der Patienten 400 mg einmal täglich und bei 6,5% der Patienten 800 mg, 6,5% erhielten variierende Dosen. Im Verlauf der Studie wurde eine mittlere Folgedosis von 261,3 mg/Tag verabreicht. Ein klinischer Erfolg wurde bei 60/62 auswertbaren Patienten erzielt. Therapieversagen wurde bei zwei Patienten beobachtet. 58 grampositive Erreger konnten isoliert werden. Dies warenStaphylococcus aureus-Stämme (n=41), koagulase-negative Staphylokokken (n=6) und Streptokokken (n=11). In 37/47 aller mikrobiologisch auswertbaren Fälle wurde eine Elimination der Erreger erreicht, Persistenz, Wiederauftreten oder Reinfektion kam bei 7/47, 2/47 bzw. 1/47 der Fälle vor. Unerwünschte Wirkungen wurden lediglich bei drei Patienten berichtet: eine allergische und eine lokale Reaktion sowie ein Anstieg der Transaminasen.

     

Effect of immunization on the induction and course of experimental streptococcus sanguis and staphylococcus epidermidis endocarditis

Summary Immunization of rabbits withStreptococcus sanguis or Staphylococcus epidermidis results in specific agglutinating and opsonic antibodies against the corresponding micro-organisms. Non-immunized rabbits also developed these respective antibody activities against the infecting micro-organisms during the course of bacterial endocarditis, but at a lower level. Immune serum promoted phagocytosis in vitro but did not enhance intracellular killing of the corresponding bacterial strains by elicited rabbit peritoneal macrophages as compared with normal serum. The presence of specific antibodies in rabbits after immunization appeared to have no effect on the induction or course of streptococcal or staphylococcal infection of endocardial vegetations. The survival time of immunized rabbits with endocarditis was prolonged, probably due to a lower degree of bacteremia.

---

Einfluß der Immunisierung auf die Induktion und den Verlauf der experimentellen Streptococcus sanguis und Staphylococcus epidermidis Endocarditis

Zusammenfassung Die Immunisierung von Kaninchen mitStreptococcus sanguis oderStaphylococcus epidermidis führt zur Bildung von spezifischen agglutinierenden und opsonierenden Antikörpern gegen den entsprechenden Mikroorganismus. Im Verlauf der bakteriellen Endocarditis entwickelten nicht immunisierte Kaninchen ebenfalls die jeweiligen Antikörperaktivitäten gegen den infizierenden Mikroorganismus, jedoch mit niedrigeren Spiegeln. Immunserum regte die Phagozytose in vitro an, aber es verstärkte, verglichen mit normalem Serum, nicht die intrazelluläre Abtötung der entsprechenden Bakterienstämme durch die gewonnenen Kaninchenmakrophagen. Die Anwesenheit spezifischer Antikörper nach Immunisierung schien beim Kaninchen keinen Einfluß auf die Induktion oder den Verlauf der Infektion von Endokardwucherungen mit Streptokokken oder Staphylokokken zu haben. Die Überlebenszeit war bei den immunisierten Kaninchen mit Endocarditis länger, wahrscheinlich infolge der geringergradigen Bakteriämie.

     

Experimental klebsiella septicemia in mice: Treatment with specific antibodies from the rabbit alone and in combination with gentamicin

Summary Using a model of an experimentalKlebsiella pneumoniae septicemia in mice, we examined the therapeutic effect of passively administered specific antibacterial antibodies from rabbits. Both specific IgM and IgG antibody proved to be therapeutically effective. However, the effect of IgG was markedly superior to that of IgM with regard both to the degree of protection and the time interval allowing efficient therapy after infection. The effect of IgG was due to a marked enhancement ofin vivo phagocytosis, as demonstrated by monitoring bacterial numbers in the liver, spleen, lungs and kidneys. In mice immunocompromised with cyclophosphamide, treatment with IgG still exerted protection against low challenge inocula. When higher inocula were used, treatment with IgG ceased to influence the final mortality rates but delayed the course of the disease for several days by transient reduction of bacterial numbers in the parenchymal organs. In both normal and immunocompromised mice, concomitant treatment with gentamicin resulted in a marked synergistic enhancement of survival.

---

Experimentelle Klebsiellen-Sepsis bei Mäusen: Behandlung mit spezifischen Kaninchen-Antikörpern allein und in Kombination mit Gentamicin

Zusammenfassung Am Modell einer experimentellenKlebsiella pneumoniae-Sepsis der Maus wurde der therapeutische Effekt spezifischer antibakterieller Antikörper vom Kaninchen untersucht. Sowohl IgG- als auch IgM-Antikörper erwiesen sich als therapeutisch effektiv, jedoch war der durch IgM vermittelte Schutzeffekt deutlich geringer als derjenige von IgG. Das nach der Infektion für eine effiziente Therapie zur Verfügung stehende Zeitintervall war bei Anwendung von IgM wesentlich kürzer als bei Therapie mit IgG. Wie Keimzahlbestimmungen in Leber, Milz, Lungen und Nieren zeigten, beruhte der Effekt von IgG auf einer ausgeprägten phagozytosefördernden Wirkungin vivo. Bei mit Cyclophosphamid immunsupprimierten Mäusen führte die Gabe von IgG nur dann zu einer Senkung der Letalität, wenn niedrige Infektionsdosen verabreicht wurden. Bei höheren Infektionsdosen führte die IgG-Behandlung lediglich zu einer passageren Keimzahlreduktion in den parenchymatösen Organen sowie zu einer Verzögerung des letalen Verlaufes der Sepsis um einige Tage. Die Kombinationstherapie mit IgG und Gentamicin hatte sowohl bei normalen als auch bei immunsupprimierten Mäusen einen ausgeprägten synergistischen Effekt.

     

Treatment of severe sepsis in bone marrow transplant recipients with teicoplanin in combination with β-lactams and aminoglycosides

Summary We evaluated teicoplanin for suspected gram-positive infections after inadequate response to initial empiric beta-lactam and aminoglycoside combination therapy. All 20 patients included in this study received either an allogeneic (8 patients) or an autologous (12 patients) bone marrow transplant for acute myeloid leucaemia (AML), non-Hodgkin's-lymphoma (NHL, high grade) or other malignant diseases. All patients developing primary septicaemia of unknown origin (18 patients) or catheter-related septicaemia (2 patients) were treated with 400 mg teicoplanin, administered i.v. once daily in combination with a cephalosporin and an aminoglycoside (ceftazidime 2 g i.v., t.i.d.; netilmicin 400 mg once daily). All patients responded to therapy, 19 patients were clinically cured and one patient improved under therapy. The therapeutic regimen was well tolerated; only one adverse drug reaction was observed. We did not observe any delayed take or prolonged neutropenia or thrombocytopenia with this therapeutic regimen when our patients were compared to other bone marrow transplant patients (who did not receive this antimicrobial therapy). Our results suggest that teicoplanin is a potentially effective and well tolerated antimicrobial agent in bone marrow transplant patients with infections not responding primarily to beta-lactams and aminoglycosides.

---

Teicoplanin in Kombination mit -Laktamen und Aminoglykosiden bei Knochenmarktransplantatempfängern mit schwerer Sepsis

Zusammenfassung Wir untersuchten Teicoplanin bei vermuteten grampositiven Infektionen nach ungenügendem Ansprechen auf die anfängliche Kombinationstherapie von -Laktam-Antibiotika und Aminoglykosiden. Alle 20 in dieser Studie erfaßten Patienten wurden entweder allogen (8 Patienten) oder autolog (12 Patienten) transplantiert mit folgenden Grundkrankheiten: akute myeloische Leukämie (AML), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder andere maligne Erkrankungen. Alle Patienten, die eine primäre Septikämie unbekannten Ursprungs entwickelten (18 Patienten) oder unter einer Katheter-bedingten Septikämie (2 Patienten) litten, wurden mit 400 mg Teicoplanin behandelt. Die Verabreichung von Teicoplanin erfolgte einmal täglich intravenös in Kombination mit einem Cephalosporin und einem Aminoglykosid (Ceftazidim 2 g i.v., 3 ×/die, Netilmicin 400 mg, 1 ×/die). Alle behandelten Patienten sprachen auf diese Therapie an. 19 Patienten wurden klinische geheilt, ein Patient besserte sich unter dieser Therapie. Die Kombinationstherapie wurde gut vertragen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten während der Studie nicht auf. Wir beobachteten kein verzögertes Angehen des Knochenmarks oder eine Verlängerung der Thrombozytopenie unter dieser Behandlung im Vergleich zu anderen knochenmarktransplantierten Patienten, die diese antimikrobielle Behandlung nicht erhielten. Unsere Ergebnisse zeigen, daß Teicoplanin ein wirksames und gut verträgliches Antibiotikum für knochenmarktransplantierte Patienten ist, die primär nicht auf die Kombinationstherapie mit -Laktam-Antibiotika und Aminoglykosiden ansprechen.

     

Über Teercarcinom mit langer Latenzzeit

Zusammenfassung Bei Kaninchen I handelt es sich also um ein metastasierendes Teercarcinom mit 2 jähriger Latenzzeit. In Übereinstimmung mit dem Anilin-und Paraffinarbeiterkrebs kann man sagen, daß nach Aufhören des äußeren schädlichen Reizes der Krankheitsprozeß weiterläuft und noch nach Jahren carcinomatöse Entartung auftreten kann (Spätwirkung). Cessante causa, non cessat morbus. Das späte Auftreten von Geschwülsten hat vielleicht seinen Grund in der chronischen Entzündung, die nicht sofort, sondern allmählich durch die wiederholte und gestörte regeneratorische Kernteilung Zellen von der abgeänderten Konstitution der Geschwulstzellen entstehen läßt.Das lebercarcinom bei Kaninchen I ist wahrscheinlich als Spontan tumor neben einem Teercarcinom aufzufassen; ebenso ist das Uterus-carcinom bei Kaninchen II nicht als Fernwirkung des Teers zu deuten. Die Möglichkeit der Fernwirkung chemischer Stoffe in Hinsicht auf die Entstehung bösartiger Geschwülste ist durch die Anilinarbeitercarcinome erwiesen; eine solche Fernwirkung des Teers konnte in der experimentellen Geschwulstforschung jedoch noch nicht mit wünschenswerter Sicherheit festgestellt werden. Auch für solche Fernwirkungen kann an die chronische Entzündung als vermittelndes Moment gedacht werden.Zum Schlusse möchte ich nicht versäumen, Herrn Geheimrat Prof. Dr.Borst für die Stellung der Aufgabe und für die Förderung der Arbeit bestens zu danken.Mit 2 Textabbildungen.     

The role of GM-CSF in infection

Summary GM-CSF is a hemopoietic growth factor with substantial effects on the proliferation of neutrophils, eosinophils and monocytes/macrophages. Its physiologic role in infection is still poorly understood. The gene for GM-CSF is constitutively transcribed in cells substantial for antiinfectious response. Various cells are activated and induced by TNF and IL-1 to synthesize GM-CSF. No systemic GM-CSF levels can be detected in patients with infection. It is likely that GM-CSF plays its physiological role in the immediate vicinity of the cells by which it is secreted. GM-CSF functionally activates neutrophils, monocytes/macrophages and eosinophils. It may augment T-cell proliferation and function. GM-CSF is effective in mice infected withStaphylococcus aureus orSalmonella typhimurium. Its effect in infectious disease in man should be explored.

---

GM-CSF als Mediator bei Infektionen

Zusammenfassung GM-CSF ist ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor mit proliferationsfördernder Wirkung auf die neutrophile, eosinophile und monozytäre Reihe. Seine physiologische Rolle bei Infektionen ist bisher nur sehr unvollständig bekannt. Das Gen für GM-CSF wird konstitutiv in einer Reihe Zellen mit substantieller Bedeutung für die Infektionsabwehr exprimiert. Verschiedene Zellen werden durch TNF und IL-1 als zentrale Mediatoren entzündlicher Reaktion aktiviert und zur GM-CSF-Expression induziert. Bei Patienten mit Infektionen können keine systemischen GM-CSF Spiegel nachgewiesen werden. Es ist wahrscheinlich, daß GM-CSF seine physiologische Rolle in der unmittelbaren Umgebung der Zellen spielt, durch die es sezerniert wird. GM-CSF aktiviert Neutrophile, Monozyten/Makrophagen und Eosinophile funktionell. Es könnte eine zusätzliche Rolle bei der T-Zell-Proliferation und-Funktion spielen.In Vivo ist GM-CSF bei Mäusen bei Infektionen mitStaphylococcus aureus oderSalmonella typhimurium aktiv. Der Effekt vom GM-CSF sollte bei Infektionen beim Menschen untersucht werden.

     

In vitro activity of combinations of antibiotics against staphylococcus aureus resistant to gentamicin and methicillin

Summary Twenty clinical isolates ofStaphylococcus aureus, resistant to both gentamicin and methicillin, were testedin vitro for sensitivity to rifampicin, novobiocin, fusidic acid, vancomycin, teicoplanin and an extended range of aminoglycosides. Rifampicin was the most active compound tested, having an MIC of < 0.02 mg/l. All the strains were inhibited by 1 mg/l of novobiocin, vancomycin and teicoplanin, and only one strain was resistant to fusidic acid. 50% of the strains were inhibited by less than 1 mg/l of amikacin and netilmicin, but other aminoglycosides were of poor activity. Resistant mutants were selected when strains were grown in the presence of rifampicin, novobiocin or fusidic acid alone, but this did not occur when rifampicin was combined with either novobiocin or vancomycin. Pharmacokinetic and other considerations suggest that a combination of rifampicin and novobiocin deserves further assessment for the treatment of infections caused by this type of organism.

---

In vitro-Aktivität von Antibiotika-Kombinationen gegen Gentamicin- und Methicillin-resistente Staphylococcus aureus-Stämme

Zusammenfassung 20 klinische Isolate vonStaphylococcus aureus, die sowohl gegen Gentmicin wie gegen Methicillin resistent waren, wurden auf ihre Empfindlichkeit gegen Rifampicin, Novobiocin, Fusidinsäure, Vancomycin, Teichoplanin und eine ganze Reihe von Aminoglykosiden geprüft. Rifampicin erwies sich als die aktivste der untersuchten Substanzen; die MHK lag unter 0,02 mg/l. Alle Stämme wurden von Novobiocin, Vancomycin und Teichoplanin bei einer Konzentration von 1 mg/l gehemmt. Gegen Fusidinsäure war nur ein einziger Stamm resistent. 50% der Stämme wurden durch Amikacin und Netilmicin in Konzentrationen von weniger als 1 mg/l gehemmt, andere Aminoglykoside waren dagegen nur schwach wirksam. Wenn die Stämme in Anwesenheit von Rifampicin, Novobiocin oder Fusidinsäure allein kultiviert wurden, wurden resistente Mutanten selektiert. Wenn Rifampicin mit Novobiocin oder Vancomycin kombiniert wurde, trat hingegen keine Selektion resistenter Mutanten auf. Unter anderem ist aus pharmakokinetischen Überlegungen eine weitere Untersuchung der Kombination von Rifampicin und Novobiocin für die Behandlung von Infektionen durch die untersuchte Erregerspezies gerechtfertigt.

     

Stellenwert der neuen Biologicals und Zytokinantagonisten in der Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA)

Zusammenfassung Die JIA ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit den gemeinsamen Merkmalen einer chronischen Arthritis unklarer Ätiologie und Auftreten im Kindesalter. Im Vergleich zur rheumatoiden Arthritis sind Präsentation und Verlauf deutlich variabler. Dennoch bestehen Gemeinsamkeiten. Fortschritte im Verständnis der Entzündungsreaktion, in der Molekularbiologie und der Biotechnologie ermöglichen die Herstellung und Anwendung zahlreicher Biologika, die gezielt einzelne als bedeutsam erkannte immunologische Mechanismen blockieren. Zahlreiche Biologika wurden bereits in klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis oder Psoriasisarthritis geprüft und eine stetig steigende Zahl wurde zur Behandlung zugelassen.Bisherige Therapieerfahrungen mit der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Blockade durch den löslichen Rezeptor Etanercept und durch die monoklonalen Antikörper Infliximab und Adalimumab zeigen eine bedeutende Effektivität auf klinische und labormedizinische Aktivitätsparameter auch im Kindes- und Jugendalter. Die Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis mit TNF-Antagonisten gilt heute unter bestimmten Bedingungen als indiziert und hat ihren festen Platz im Therapiealgorithmus gefunden. Bei der Methotrexat-refraktären Polyarthritis ist Etanercept als einzig zugelassenes Biologikum Medikament der ersten Wahl. Der Abschluss der klinischen Prüfung und die Zulassung von Adalimumab und Infliximab sind in Kürze zu erwarten. Insbesondere für Patienten mit einer begleitenden, konventionell therapeutisch nicht ausreichend beeinflussbaren und den Visus bedrohenden Uveitis ist heute schon der Einsatz von TNF-Antikörpern vertretbar. Auch bei der juvenilen ankylosierenden Spondylitis ist der Einsatz von TNF-Antagonisten bei entsprechender Krankheitslast indiziert.Eine Therapie mit anderen Biologika, dem Interleukin-1-Rezeptorantagonisten Anakinra oder auch Atlizumab (MRA), einem Antikörper gegen IL-6 Rezeptoren oder Abatacept, einem inhibitorischen Liganden des co-stimulatorischen T-Zellmembranmoleküls CD28, gelten derzeit noch als experimentell und bleiben dem Einsatz im Rahmen von Studien vorbehalten. Bei der Anwendung von Biologika im Kindes- und Jugendalter sind die Empfehlung der Fachgesellschaften zu beachten.     

Zur antineoplastischen Wirkung zentralnervös wirksamer Pharmaka auf chemisch induzierte Tumoren der Ratte

Zusammenfassung Die zentral nervös wirksamen Pharmaka Piracetam und Pyrithioxin führen bei Tieren mit 3-MC Sarkomen zu Lebensverlängerung und bei männlichen Tieren auch zu Tumorremissionen. Nach operativer Tumorentfernung wird durch die Behandlung eine höhere Überlebensrate ohne Metastasen erzielt.Kombiniert man Piracetam mit Cyclophosphamid, läßt sich die Remissionsrate um fast das Sechsfache steigern. In dieser Kombination traten Tumorrückbildungen geschlechtsunabhängig auf.Als Prophylacticum wirkt Piracetam stärker als Pyrithioxin. Die Piracetam-Wirkung ist abhängig vom Behandlungsbeginn. Gleichzeitig mit 3-MC gegeben, ist die Abnahme der Tumorrate noch nach 28 Wochen signifikant. Bemerkenswert ist der steile Anstieg der Tumorrate nach Absetzen der Medikation. Wird die Behandlung erst 8 Wochen nach 3-MC begonnen, wurde 36 Wochen nach der 3-MC-Applikation, 10 Wochen nach Abbruch der Behandlung eine Verminderung der Tumorrate um über 50% erzielt. Dies gilt nur für Piracetam, nicht für Pyrithioxin.Im Ratten-EEG konnte die Abnahme der Amplitude durch 3-MC mit 100 mg/kg Piracetam voll kompensiert werden. Alle Tiere, die mit dieser Dosis 7 Monate behandelt worden waren, waren tumorfrei.     

Stellenwert der neuen Biologicals und Zytokinantagonisten in der Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA)

Die JIA ist eine heterogene Gruppe von Erkrankungen mit den gemeinsamen Merkmalen einer chronischen Arthritis unklarer Ätiologie und Auftreten im Kindesalter. Im Vergleich zur rheumatoiden Arthritis sind Präsentation und Verlauf deutlich variabler. Dennoch bestehen Gemeinsamkeiten. Fortschritte im Verständnis der Entzündungsreaktion, in der Molekularbiologie und der Biotechnologie ermöglichen die Herstellung und Anwendung zahlreicher Biologika, die gezielt einzelne als bedeutsam erkannte immunologische Mechanismen blockieren. Zahlreiche Biologika wurden bereits in klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, ankylosierender Spondylitis, Psoriasis oder Psoriasisarthritis geprüft und eine stetig steigende Zahl wurde zur Behandlung zugelassen.Bisherige Therapieerfahrungen mit der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Blockade durch den löslichen Rezeptor Etanercept und durch die monoklonalen Antikörper Infliximab und Adalimumab zeigen eine bedeutende Effektivität auf klinische und labormedizinische Aktivitätsparameter auch im Kindes- und Jugendalter. Die Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis mit TNF-Antagonisten gilt heute unter bestimmten Bedingungen als indiziert und hat ihren festen Platz im Therapiealgorithmus gefunden. Bei der Methotrexat-refraktären Polyarthritis ist Etanercept als einzig zugelassenes Biologikum Medikament der ersten Wahl. Der Abschluss der klinischen Prüfung und die Zulassung von Adalimumab und Infliximab sind in Kürze zu erwarten. Insbesondere für Patienten mit einer begleitenden, konventionell therapeutisch nicht ausreichend beeinflussbaren und den Visus bedrohenden Uveitis ist heute schon der Einsatz von TNF-Antikörpern vertretbar. Auch bei der juvenilen ankylosierenden Spondylitis ist der Einsatz von TNF-Antagonisten bei entsprechender Krankheitslast indiziert.     

Chirurgie der chronischen pulmonalen Druckerhöhung

Zusammenfassung Die bilaterale pulmonale Thrombendarteriektomie hat sich als Methode erster Wahl für Patienten mit thromboembolisch bedingter pulmonaler Hypertonie etabliert. Durch strenge Patientenselektion, sorgfältige Operationstechnik und aufwendiges perioperatives Management hat sich das Verfahren als potentiell kurativ für diese oft schwer kranken Patienten erwiesen, die ohne operative Behandlung eine sehr schlechte Überlebensprognose haben. Durch eine Pulmonalisangiographie in Kombination mit einer Mehrschicht-CT unter Kontrastmittelgabe wird die Diagnose der thromboembolischen Ursache der pulmonalen Hypertonie erhärtet und die entscheidende Frage der Operabilität beantwortet.Der Eingriff ist indiziert, wenn eine signifikante Belastungsdyspnoe in Kombination mit dem Nachweis einer pathologischen Erhöhung des pulmonalvaskulären Widerstands besteht. Voraussetzung für die Operation ist die technische Operabilität, d. h., die thromboembolischen Obstruktionen sind chirurgisch erreichbar. In fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung mit sehr hohem pulmonalvaskulärem Widerstand und manifestem Rechtsherzversagen besteht bei ausschließlich peripherer Lokalisation der Gefäßveränderungen jenseits der Aufzweigungen der Segmentarterien die Gefahr einer unzureichenden Desobliteration mit ausbleibender Drucksenkung.Das chirurgische Verfahren wird standardisiert über eine mediane Sternotomie mit Hilfe extrakorporaler Zirkulation in tiefer Hypothermie und Perioden des Kreislaufstillstands durchgeführt und beinhaltet als wahre Endarteriektomie die komplette Desobliteration der Intimaschicht aller Pulmonalarterienäste bis jenseits der thromboembolischen Ablagerungen.Die perioperative Mortalität beträgt nach eigener Erfahrung bei 250 Patienten 14,4%. Die Angaben in der Literatur schwanken zwischen 4,5% und 23,5%, und spiegeln einerseits die chirurgische Erfahrung, andererseits wohl auch Differenzen in der Indikationsstellung unterschiedlicher Zentren wider. Mit erfolgreicher Thrombendarteriektomie ist eine signifikante Reduktion des pulmonalvaskulären Widerstands zu verzeichnen, gefolgt von einer weiteren Verbesserung der funktionellen und klinischen Ergebnisse innerhalb des ersten postoperativen Jahres. Zwar weisen einige wenige Patienten im Langzeitverlauf eine Persistenz oder ein Wiederauftreten der pulmonalen Hypertonie auf, die auf eine ungenügende Desobliteration, eine Rethrombosierung, eine Rezidivembolie oder Progredienz der mikrovaskulären Vaskulopathie zurückzuführen sind, jedoch ist bei der Mehrzahl der Patienten das Ergebnis dauerhaft gut.In Anbetracht der schlechten Ergebnisse der Lungentransplantation in der Behandlung von Patienten mit Lungenhochdruck ist diese Therapieform keine Option, und Patienten mit thromboembolisch bedingter pulmonalen Hypertonie sollten möglichst früh im Krankheitsverlauf diagnostiziert und der Thrombendarteriektomie zugeführt werden.     

Efficacy and pharmacokinetics of teicoplanin in hemodialysis patients

Summary In order to establish guidelines for the dosage of teicoplanin, a new glycopeptide antibiotic, in patients with end stage renal failure, 40 cases of suspected or proven gram-positive infections were treated with teicoplanin. Three different dosage regimens were used and peak/trough serum levels measured. Thirty-one patients were cured and six patients died. Teicoplanin was well tolerated. For severe cases of septicemia with staphylococci in patients undergoing hemodialysis a teicoplanin therapy consisting of 800 mg on day 1 followed by administrations of 400 mg on days 2, 3, 5, 12, and 19 is recommended. Minor infections are treated initially with 800 mg followed by administration of 400 mg at weekly intervals.

---

Klinische Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Teicoplanin bei Hämodialysepatienten

Zusammenfassung Mit dem Ziel, Richtlinien für die Dosierung von Teicoplanin, einem neuen Glykopeptidantibiotikum, bei chronischer Niereninsuffizienz aufzustellen, wurden 40 Fälle von vermuteter oder nachgewiesener Infektion mit grampositiven Erregern mit Teicoplanin behandelt. Drei verschiedene Dosierungen wurden untersucht und die Spitzen- und Talserumspiegel gemessen. 31 Patienten wurden geheilt und sechs Patienten verstarben. Die Substanz wurde gut vertragen. In schweren Fällen von Sepsis verursacht durch Staphylokokken wird eine initiale Behandlung mit 800 mg gefolgt von 400 mg am 2., 3., 5., 12. und 19. Tag empfohlen. Mildere Verläufe werden initial mit 800 mg gefolgt von 400 mg in wöchentlichen Abständen behandelt.

     

Infections related to the menstrual cycle. A study of five otherwise healthy women with recurrent abscesses and a reviw of the literature

Summary The purpose of the study was to investigate thein vitro bactericidal function of blood polymorphonuclear leucocytes (PMN) in various phases of the menstrual cycle from otherwise healthy women with recurrent cutaneous abscesses related to the premenstrual phase of the menstrual cycle compared with the bactericidal activity of PMN from healthy women with no inconveniences related to the menstrual cycle. The bactericidal activity againstStaphylococcus aureus 502A was investigated and when possible against the patients' own strain. No variation in bactericidal activity was observed during the different phases of the menstrual cycle. PMN from five women with recurrent abscesses related to the premenstrual phase tended to kill fewerS. aureus 502A than PMN from three women in the control group. The literature of immunological defence mechanisms and the occurrence of infections related to the menstrual cycle is reviewed.

---

Infektionen mit Bezug zum Menstruationszyklus. Untersuchung an fünf sonst gesunden Frauen mit rezidivierenden Abszessen und Literaturübersicht

Zusammenfassung Bei fünf Frauen mit rezidivierenden Abszessen der Haut mit Bezug zum Menstruationszyklus bei sonstiger Gesundheit wurde die bakterizide Funktion der Granulozyten in verschiedenen Phasen des Menstruationszyklusin vitro untersucht. Die bakterizide Aktivität der Granulozyten wurde mit derjenigen von Frauen ohne Menstruations-assoziierte Störungen verglichen. Die bakterizide Aktivität wurde gegenüberStaphylococcus aureus 502A und nach Möglichkeit auch gegenüber einem von der jeweiligen Patientin isolierten Stamm geprüft. In den verschiedenen Phasen des Menstruationszyklus fanden sich keine Unterschiede in der bakteriziden Aktivität. Granulozyten von Frauen mit rezidivierenden Abszessen während der prämenstruellen Phase hatten tendentiell wenigerS. aureus 502A abgetötet als Granulozyten von drei Frauen der Kontrollgruppe. Die Literatur zu immunologischen Abwehrmechanismen und zu Infektionen in Assoziation zum Menstruationszyklus wird in einer Übersicht dargestellt.

     

PTA oder Operation bei der Therapie von Karotisstenosen?

Hintergrund: Internationale Studien (NASCET, ECST, ACAS) haben die Diskussion über die Indikation für eine operative Behandlung an der Arteria carotis zu Gunsten des operativen Eingriffs beendet. Die eindrucksvollen Ergebnisse haben bewiesen, dass die Operation für den Patienten weniger gefährlich ist als der Spontanverlauf. Aber kann man diese Studienergebnisse auf das Stenting der Arteria carotis übertragen? Vergleichende Studien laufen zurzeit, sind aber noch nicht vollständig und daher nicht aussagefähig.Ob eine operative oder interventionelle Therapie der Karotisstenose gleiche oder ähnliche Resultate für den Patienten bringt, wird daher kontrovers diskutiert und bleibt abzuwarten. In allen Studien wird nur der Stenosegrad als Maßstab für den Wert der operativen Maßnahmen genommen, nicht aber plaquemorphologische Kriterien, die aufgrund der vorliegenden Literatur eindeutig aufgrund des hohen Embolierisikos gegen das Stenting und für den operativen Eingriff sprechen.Untersuchungsmethoden und Ergebnisse: In einer prospektiven Studie verglichen wir Patienten mit einer Karotisstenose hinsichtlich der Plaquemorphologie, die präoperativ mit Ultraschall-Duplex untersucht wurde, mit den pathohistologischen Untersuchungsbefunden. Hierbei wurde bereits für die einfache Unterscheidung in weiche und harte Plaques nur eine Sensitivität und Spezifität von etwa 80% aufgrund der nichtinvasiven Untersuchungen gefunden. Der Stenosegrad konnte in 98% aller Fälle sehr gut präoperativ ermittelt werden. In Fällen eines progredienten Insultes oder bereits stattgehabten Schlaganfalls wurden in der histologischen Untersuchung bei 72% der Patienten Ulzerationen oder gefährliche thrombotische Auflagerungen gefunden, die duplexsonographisch nur bei jedem Zweiten nachweisbar waren. Ischämische Attacken und Schlaganfälle ereigneten sich bei einer weichen Plaquemorphologie signifikant häufiger. Bei asymptomatischen Patienten fanden sich häufiger glattwandige harte Plaques. Patienten mit einer weichen Plaquemorphologie hatten außerdem ein höheres Risiko für ein postoperatives neurologisches Defizit. Gefährliche Plaquemorphologien mit thrombotischen Auflagerungen oder Ulzerationen und mit hohem Embolierisiko konnten mit Ultraschall nicht ausreichend sicher dargestellt werden. Diese Betrachtung ist für das Karotisstenting sicher von Bedeutung.Neben den histopathologischen Befunden wurde während der Karotisoperation nach High Intensity Transient Signals (HITS) gesucht. Es fand sich eine signifikant höhere Anzahl von HITS bei gefährlichen Plaqueformationen wie Ulzerationen oder thrombotischen Auflagerungen. Die Zahl der HITS war während einer Karotisangioplastie mit Stent acht- bis zehnmal höher als in der schlechtesten operativen Gruppe, ohne dass in diesen Fällen die Plaquemorphologie bekannt war.Schlussfolgerung: Wegen des unzureichenden Wissens über den Nutzen eines Stentings an der Arteria carotis zeigen eigene Beobachtungen und die Auswertung der Literatur, dass die chirurgische Behandlung der Karotisstenose nicht vergleichbar ist mit der interventionellen Behandlung. Die Operation ist so lange als Goldstandard zu betrachten, bis die Ergebnisse prospektiver randomisierter Vergleichsstudien mit dem Stenting gleichwertige Ergebnisse auch im Langzeitverlauf hinsichtlich einer Schlaganfallgefährdung für den Patienten beweisen können.     

Pharmacokinetics of teicoplanin in hemodialysis patients

Summary As only insufficient knowledge about the dosage of teicoplanin in hemodialysis patients exists, a clinical trial was performed on 26 patients. An initial dose of 800 mg teicoplanin, followed by doses of 400 mg on day 8 and day 15, was administered. In addition to the common clinical parameters (fever, white blood cell count, C-reactive protein), the plasma concentrations of this substance were determined. The HLT_term was 159±35 h, the V_ss 104±25 l/100 kg and the CL_tot 5.3±1.3 ml/min. It could be shown that the dosage regimen mentioned above produced long-lasting and highly effective levels, sufficiently surpassing the MICs of the expected bacteria (streptococci and staphylococci). The easily administered substance showed no adverse side effects, based on clinical criteria. The above-mentioned therapy nearly always resulted in success according to clinical criteria. Therefore, and due to its easy administration, it seems advantageous to start treatment with teicoplanin in hemodialysis patients obviously suffering from bacterial infections.

---

Der Einsatz von Teicoplanin bei Hämodialysepatienten

Zusammenfassung Da bisher nur unzureichende Daten über die Dosierung von Teicoplanin bei Hämodialysepatienten vorlagen, wurde eine Studie mit 26 Patienten durchgeführt. Die Patienten erhielten initial 800 mg Teicoplanin i.v. und dann jeweils 400 mg am 8. und 15. Tag. Neben den üblichen klinischen Parametern (Fieber, CRP, Leukocyten) wurden die Plasmaspiegel bestimmt. Die terminale Halbwertzeit betrug 159±35 h, das Verteilungsvolumen 104±25 l/100 kg und die totale Clearance 5,3±1,3 ml/min. Es zeigte sich, daß unter dieser Medikation lang- und hochwirksame Spiegel vorlagen, die weit über der minimalen Hemmkonzentration von Zielkeimen (Streptokokken und Staphylokokken) liegen. Die bequem zu applizierende Medikation wurde gut vertragen. Die Form der Behandlung führte nach klinischen Kriterien fast stets zum Erfolg. Aus diesen Gründen und wegen der einfachen Applikationsart erscheint es angebracht, bei Dialysepatienten, die offensichtlich an bakteriellen Infektionen erkrankt sind, die Therapie mit Teicoplanin einzuleiten.

     

Ofloxacin for prevention of bacterial infections in granulocytopenic patients

Summary We studied the potential value of oral ofloxacin (200 mg twice daily) for selective decontamination and infection prevention in 40 granulocytopenic patients with acute leukemia, blast crisis of chronic myelogenous leukemia, hairy cell leukemia or severe aplastic anemia. The quality of selective decontamination was acceptable with rapid elimination of Enterobacteriaceae from the alimentary tract, only a slight decrease in concentrations of anaerobes in faeces, and a small number of newly acquired transient (twelve isolates in seven patients) or colonizing (six strains with 28 isolates in four patients) aerobic gram-negative rods andStaphylococcus aureus (one isolate) recovered from 672 surveillance cultures from faeces, oral washings and urine. Two of three patients colonized with ofloxacin-resistantPseudomonas aeruginosa strains developed Pseudomonas infections. A total of twelve acquired infections was observed. Six were microbiologically documented infections, all caused by ofloacin-resistant bacteria (twoP. aeruginosa, twoStaphylococcus epidermidis, oneAerococcus viridans, oneMicrococcus sp.). Tolerance was acceptable with no serious side effects observed. Mean drug concentrations in serum and saliva were comparable to those determined in healthy volunteers and were found to be higher in saliva than in serum. We conclude that ofloxacin may be studied as an effective alternative to trimethoprim-sulfamethoxazole for selective decontamination and infection prevention in severely granulocytopenic patients. Careful monitoring of colonizingPseudomonas spp. with decreased ofloxacin sensitivity, however, seems necessary.

---

Prophylaxe bakterieller Infektionen durch Ofloxacin bei granulozytopenischen Patienten

Zusammenfassung Der Wert einer Behandlung mit Ofloxacin (2 × 200 mg täglich) für die sogenannte selektive Dekontamination und Infektionsprophylaxe bei Granulozytopenie wurde bei 40 Patienten mit akuter Leukämie, akuter Phase einer CML, Haarzell-Leukämie oder schwerer aplastischer Anämie untersucht. Es kam zu einer akzeptablen Qualität der selektiven Dekontamination mit Elimination von Enterobacteriaceae in der Darmflora und einer nur geringen Verringerung in der Anaerobier-Konzentration im Stuhl. Die Auswertung von 672 Überwachungskulturen aus Rachenspülung, Stuhl und Urin zeigte eine kleine Zahl von neu entdeckten transienten (zwölf Isolate bei sieben Patienten) oder kolonisierenden (sechs Stämme mit 28 Isolaten bei vier Patienten) aeroben gramnegativen Bakterien und vonStaphylococcus aureus (ein Isolat). Zwei von drei Patienten mit Nachweis von kolonisierenden Ofloxacin-resistentenPseudomonas aeruginosa entwickelten Pseudomonas-Infektionen. Insgesamt wurden zwölf erworbene Infektionen beobachtet, davon sechs mikrobiologisch dokumentierte Infektionen, die alle durch Ofloxacin-resistente Erreger hervorgerufen wurden (zweiP. aeruginosa, zweiStaphylococcus epidermidis, einAerococcus viridans, einMicrococcus sp.). Die Verträglichkeit der Behandlung war gut. Schwere Nebenwirkungen traten nicht auf. Die gemessenen Konzentrationen von Ofloxacin in Serum und Speichel waren vergleichbar zwischen Patienten und gesunden Kontrollen. Sie waren im Speichel höher als im Serum. Ofloxacin sollte zur Prophylaxe bakterieller Infektionen bei Granulozytopenie als eine mögliche geeignete Alternative zu Trimethoprim-Sulfamethoxazol weiter untersucht werden. Das Risiko einer Koloniserung durch Ofloxacin-resistente Pseudomonaden muß dabei beachtet werden.