穿琥宁注射液的体外细胞毒性考察

目的 用体外细胞毒性试验考察穿琥宁注射液的安全性,并考察辅料和有关物质对注射液安全性的影响.方法 选用L-929细胞,采用MTT比色法测定不同厂家穿琥宁注射液的体外细胞毒性.结果 不同厂家穿琥宁注射液的安全浓度有差异;辅料的安全浓度高且不同厂家间有差异;有关物质合格的注射液的安全浓度高于不合格的注射液.结论 辅料对穿琥宁注射液的安全性影响较小;有关物质可能影响穿琥宁注射液的安全性.     

盐酸多巴酚丁胺注射液细胞毒性研究

目的：比较不同来源盐酸多巴酚丁胺注射液体外细胞毒性的差别,为遴选优质药品、保障用药安全提供科学依据.方法：将不同来源国产盐酸多巴酚丁胺注射液原液以及稀释液,与L929细胞接触培养,通过倒置相差显微镜观察其形态,采用MTT法量化细胞毒性,计算相对增值率和IC50值,进行细胞毒性评价.并将国产盐酸多巴酚丁胺注射液与进口制剂进行比较.结果：8个厂家生产的盐酸多巴酚丁胺注射液原液及进口产品的细胞毒性分级均为4级.不同企业生产的盐酸多巴酚丁胺注射液的IC50值差异较大.盐酸多巴酚丁胺注射液C和F的IC50值较小,说明这两个企业产品的细胞毒性较其他样品大.进口盐酸多巴酚丁胺注射液的IC50值为99.9 mg·L-1,较其他样品高,说明其细胞毒性较其他样品低.进口盐酸多巴酚丁胺注射液中仅添加亚硫酸氢钠一种辅料,国产盐酸多巴酚丁胺注射液中添加的辅料主要为依地酸二钠、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸等.按各辅料在国产盐酸多巴酚丁酸注射液中的浓度测其细胞毒性,依地酸二钠、盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠的细胞毒性分级均为3级.将依地酸二钠的浓度稀释为0.03 mg·ml-时,其细胞毒性分级为1级,无细胞毒性.将盐酸半胱氨酸稀释到0.11 mg·ml-1时,其细胞毒性分级为1级,基本无细胞毒性.结论：不同厂家生产的盐酸多巴酚丁胺注射液由于生产条件不同、处方不同等原因,这些产品的细胞毒性存在较大的差别.与进口制剂比较,国产制剂中添加的辅料浓度较大,可适当降低其浓度,以减少药物制剂的细胞毒性,从而提高药品的安全性.     

中药注射剂所含吐温-80与过敏反应关系的研究

目的：观察不同浓度吐温-80溶液、吐温-80含量不同的中药注射剂对RBL-2H3细胞脱颗粒的影响,探讨中药注射剂所含吐温-80与过敏反应的关系。方法：体外培养RBL-2H3细胞,加入不同浓度（40、20、10、2、1、0.2、0.1、0.05mg/mL）的吐温-80溶液,之后加中性红染液,计数不同浓度吐温-80溶液各组及对照组的脱颗粒细胞,并计算其百分率,同时检测细胞上清液中β-氨基己糖苷酶及组胺的释放量;测定穿琥宁注射液和香丹注射液中吐温-80的含量,2种中药注射剂对RBL-2H3细胞的半数抑制浓度（IC50）以及加入2种注射液各组细胞释放组胺的量。结果：中性红染色实验显示吐温-80可导致RBL-2H3细胞脱颗粒,表现为肥大细胞体积变大,内有空泡产生;浓度为40、20、10、2、1、0.2、0.1mg/mL的吐温-80溶液各组和RPMI1640对照组导致细胞的脱颗粒百分率分别为（57.38±0.47）、（32.54±2.33）、（21.74±0.72）、（16.96±0.26）、（11.40±1.70）、（9.71±0.26）、（7.22±0.15）和（1.51±1.39）%,2组相比差异有统计学意义（P〈0.05,P〈0.01）;浓度为40、20、2、1、0.2mg/mL的吐温-80溶液各组和RPMI1640对照组致细胞β-氨基己糖苷酶的释放率分别为（52.44±1.53）、（18.91±0.77）、（7.50±1.82）、（6.65±0.20）、（6.15±0.27）和（0.35±0.06）%,2组相比差异有统计学意义（P〈0.05,P〈0.01）;不同浓度吐温-80溶液引起RBL-2H3细胞释放组胺的量也不同;当吐温-80溶液浓度为20～0.1mg/mL时,RBL-2H3细胞脱颗粒百分率、β-氨基己糖苷酶的释放率及其释放组胺的量均与吐温-80溶液的浓度呈线性关系（r=0.9862,r=0.9849,r=0.9740）。穿琥宁注射液和香丹注射液中吐温-80的含量分别为（0.086±0.004）和（0.070±0.008）mg/mL,2种注射液对RBL-2H3细胞的IC50分别为（57.4±1.2）、（1.0±0.2）μL/mL,穿琥宁注射液和香丹注射液组组胺释放量分别为（2.39±0.01）和（1.87±0.00）ng/mL。结论：吐温-80可引起RBL-2H3细胞脱颗粒释放炎症介质;RBL-2H3细胞组胺的释放量与中药注射剂中吐温-80的含量有关;中药注射剂中所含的吐温-80可能与过敏反应的发生有关。     

吐温-80引起动物类过敏反应的原因初步探索

目的观察不同动物静脉注射给予吐温-80引起的反应类型及剂量依赖关系;探索研究引起动物产生类过敏反应的原因。方法用小鼠、Beagle犬、豚鼠和恒河猴静脉注射不同剂量的吐温-80,观察动物的临床反应症状。用流式细胞术检测体外培养细胞的细胞脱颗粒试验、体外溶血试验、体内细胞变化等进行吐温-80引起动物类过敏反应原因的研究。结果小鼠静脉注射剂量吐温-80最高达1%:10ml/kg未见明显过敏反应症状;恒河猴静脉按1ml/kg体积给予5%的吐温-80也未见明显异常临床反应症状;2%吐温-80给豚鼠1ml/只静脉注射后出现生身体歪斜,嗜睡等明显症状,5%吐温-80豚鼠均出现耳朵发紫、步态不稳、身体歪斜,侧卧、嗜睡等非常明显的症状;Beagle犬静脉缓注吐温-80,剂量降低至0.02%吐温-80,以4ml/kg体积给予时,动物仍然会出现很明显的过敏反应症状。常规体外溶血在1%浓度出现溶血阳性,但同样浓度对全血细胞数量和分类有明显影响;体外培养RBL-2H3细胞流式细胞检测未见明显细胞脱颗粒反应;连续监测Beagle给予吐温-80的体内细胞变化发现,在给药后约10min嗜碱性粒细胞明显升高,2h左右恢复正常。结论静脉注射给予吐温-80引起过敏反应症状的最敏感动物是Beagle犬,注射后体内碱性粒细胞迅速升高可能是其中的一个毒性作用机制。     

不同来源甲硫氨酸维B1注射剂体外细胞毒性的比较与分析

目的：比较不同来源甲硫氨酸维B₁注射剂体外细胞毒性的差别并寻找差别形成的主要原因。方法：将不同来源甲硫氨酸维B₁注射剂不同浓度的稀释液与小鼠成纤维细胞L-929接触培养,通过倒置相差显微镜观察细胞形态,采用四甲基偶氮唑盐比色法（MTT法）量化细胞毒性,计算相对增殖率,并进行细胞毒性评价。建立甲硫氨酸维B₁注射剂中枸橼酸含量的高效液相色谱检测方法,考察枸橼酸含量与制剂细胞毒性的相关性。结果：7个生产厂家的甲硫氨酸维B₁注射液细胞毒性无明显差别。12个生产厂家的注射用甲硫氨酸维B₁中有11个厂家的样品不同浓度组对L-929的细胞毒性级别为1级或2级。但J厂家的注射用甲硫氨酸维B₁样品（20 mg·mL^-1和10 mg·mL^-1）对L-929的细胞毒性级别为4级,表现为重度毒性。枸橼酸质量浓度3,1.5,0.75 mg·mL^-1的相对增殖率分别为7%、45%、74%,而对应的含等量枸橼酸的制剂浓度（以甲硫氨酸计）20,10,5 mg·mL^-1的相对增殖率分别为6%、28%、53%,细胞毒性试验结果吻合。结论：不同厂家生产的甲硫氨酸维B₁注射剂由于处方工艺不同等,其细胞毒性存在差别。枸橼酸作为注射剂的常用辅料,在高于0.188 mg·mL^-1的浓度下存在细胞毒性,枸橼酸含量与细胞毒性呈正相关性,J厂家样品的重度细胞毒性可能主要源于过高浓度的辅料枸橼酸。建议生产厂家降低枸橼酸添加量,以减少制剂的细胞毒性,提高药品的安全性。     

国产尼莫地平注射液稳定性影响因素试验

目：考察国产尼莫地平注射液稳定性影响因素。方法：考察本产品对温度和光照稳定性,湿度分为低温（4℃）、高温（40℃、60℃、80℃）考察10天,光照考察3000Ix强光试验和室温自然光暴露试验24h。主要考察项目为尼莫地平含量以及有关物质变化。结果：尼莫地平注射液对 低温、高温稳定性良好;尼莫地平注射液对光敏感,置于3000Ix强光照射5h含量下降2．6％,有关物质接近超标为2．93％,第10h明显变化含量降至69．5％、有关物质相应增多,第24h含量仅为40．2％、有关物质为27．33％,色泽明显加深;但在室温自然光暴露24h,含量无明显变化。结论：国产尼莫地平注射液与尼莫通注射液影响因素试验研究文献报道结果基本相符。本品应该避光贮存,输注需避免阳光等强光直射。     

含吐温80的不同注射剂溶血试验研究

目的:观察添加吐温80的不同药品的体外溶血作用,并与吐温80本身的溶血作用进行比较.为临床安全用药提供依据.方法:采用肉眼观察法和分光光度法.结果:添加吐温80的不同样品,其最小溶血浓度不同,与吐温80本身的最小溶血浓度亦不同.结论:吐温80本身具有一定的体外溶血作用;不同的药品在添加吐温80后,其体外溶血作用不同;对体外溶血的测定,分光光度法比常规试管法灵敏度更高.     

聚山梨酯80对尼莫地平注射剂安全性的影响

目的考察聚山梨酯80对尼莫地平注射剂安全性的影响。方法收集国内不同企业生产的尼莫地平注射剂,并按现行标准检验有关物质,比较处方中添加与未添加聚山梨酯80的两类制剂杂质含量的差异,对产生差异的原因进行探索性研究。收集该制剂近5年不良反应报告并进行统计学分析,考察添加聚山梨酯80是否对该制剂安全性有显著影响。结果按现行标准检验收集到的128批样品,结果28批尼莫地平杂质Ⅰ超过限度,不合格批次处方中均添加了聚山梨酯80;经研究发现聚山梨酯80可导致尼莫地平光敏性显著增加,使制剂在储存过程中杂质Ⅰ含量持续升高;不良反应统计分析结果表明,添加聚山梨酯80可导致本品过敏反应发生率显著上升。结论在本品处方中添加聚山梨酯80存在安全隐患,相关企业应减少或避免其在制剂中的使用。     

替硝唑氯化钠注射液无菌检查中吐温80应用的研究

目的研究吐温80在替硝唑氯化钠注射液无菌检查法中的应用。方法在培养基及冲洗液中加入不同浓度的吐温80,观察不同浓度中6种阳性对照菌的生长情况。结果吐温80浓度和加入方式对去除替硝唑氯化钠注射液的抑菌性有不同的影响。结论含吐温80 5mL.L-1的培养基能够有效去除替硝唑氯化钠注射液的抑菌性。     

注射用奥美拉唑钠配伍辅酶Q10氯化钠注射液的稳定性和安全性

目的考察注射用奥美拉唑钠配伍辅酶Q10氯化钠注射液后的稳定性和安全性,为二者的临床合理使用提供参考。方法将注射用奥美拉唑钠分别采用0.9%氯化钠注射液和辅酶Q10氯化钠注射液作为溶媒制成临床使用浓度为0.4 mg·mL~(-1)的供试品溶液,放置4 h,采用高效液相色谱法依法测定药物含量和有关物质,考察药物的稳定性;进行两种配伍溶液的过敏性、溶血性、血管刺激性实验研究,考察药物配伍后的安全性。结果主成分含量和有关物质均未出现显著改变;两种溶媒制成的0.4 mg·mL~(-1)的供试品溶液过敏反应、血管刺激性试验均为阴性;两种溶媒制成的0.6、0.24 mg·mL~(-1)两种浓度供试品溶液体外溶血试验结果均为阴性。结论与传统溶媒氯化钠注射液相比,辅酶Q10氯化钠注射液配伍注射用奥美拉唑钠对其稳定性和安全性无明显影响。     

不同厂家依达拉奉注射剂中有关物质及不溶性微粒的比较

目的对5个厂家不同批次的依达拉奉注射剂进行质量考察。方法以HPLC法测定样品中依达拉奉的含量和有关物质,用显微镜计数法和光子相关光度法测定不溶微粒。结果A、B、C、D、E5个厂家各3批样品中依达拉奉的含量分别相当于对照品的99．35％-100．21％、98．78％～99．24％、99．76％～101．76％、97．65％-99．12％和97．98％-100．04％;有关物质中单杂分别是0．33％、0．64％、0．58％、0．59％和0．80％;总杂分别是0．08％、0．12％、0．27％、0．07％和0．4％;不溶性微粒（≥10μm和≥25肿）均符合2010版《中国药典》要求。结论5个厂家样品虽然都符合规定,但其中A厂样品中的有关物质的含量显著少于其他厂家（P〈0。05）,且不溶性微粒的平均粒径最小以及粒子总数最少,因此A厂应加强内部质量控制。     

生脉注射液不良反应特征及影响因素

目的：探讨生脉注射液不良反应特征,为临床安全用药提供参考。方法：查询全国8家药品生产企业药品说明书并进行比较分析;对在中国知网数据库检索的该药不良反应及生产工艺的文献进行分析。结果：8家企业的药品说明书载明的不良反应具有不可预测性、发生率不明确、死亡率未提及、不良反应多为速发型;该药发生不良反应与药物本身、患者自身因素及生产工艺等方面有关。结论：建议有关企业补充生脉注射液说明书安全性信息内容;开展上市后研究;完善生产工艺,提高药品质量。     

对《中国药典》2010年版利巴韦林注射液有关物质检查方法的探讨

目的：对利巴韦林注射液有关物质检查方法进行探讨。方法：按照《中国药典》2010年版二部利巴韦林注射液有关物质检查的方法,对利巴韦林注射液进行破坏性试验,同时对利巴韦林的降解产物进行考察。结果：利巴韦林杂质峰与氯化钠峰难以分开。因此,利巴韦林注射液处方中如有氯化钠的存在,将干扰利巴韦林注射液有关物质的检查。结论：建议有关物质检测时扣除氯化钠峰的影响,或者企业在利巴韦林注射液的处方中标注氯化钠的量或不加氯化钠。     

Distribution of an intravenous injectable nimodipine nanosuspension in mice

The distribution of an intravenous injectable nimodipine nanosuspension with mean particle size of both 300 and 650 nm in mice was systemically investigated compared with that of a nimodipine ethanol formulation (Nimotop) and a nanosuspension coated with Tween-80. The results showed that the 650-nm nanoparticles provided significantly higher drug concentrations in the liver, spleen and lungs because of their capture by Kupffer cells in the mononuclear phagocyte system, but lower drug concentrations in the brain compared with Nimotop and smaller nanoparticles. These nanoparticles failed to give increased brain concentrations even when coated with Tween-80. The 300-nm nanoparticles could effectively increase drug concentrations in the brain and remarkably reduce drug concentrations in the liver, spleen and lungs, indicating that the nimodipine nanosuspension may be a promising formulation with no ethanol, but the particle size must be small.     

硫酸庆大霉素片的质量评价

目的 评价硫酸庆大霉素片的质量，并对质量标准进行完善。方法 按法定标准检验与探索性研究相结合，对国家药品计划抽验的156批次样品与调研企业所得样品进行检验，通过对稳定性、有关物质、庆大霉素C组分与溶出行为的考察，对硫酸庆大霉素片的质量进行分析评价。结果 法定标准检验结果显示156批次硫酸庆大霉素片合格率100.0%。探索性研究结果显示两家生产企业共8批次样品有关物质过高，同时庆大霉素C组分偏低，分析原因为企业采用不合格原料；稳定性实验结果表明本品稳定；企业间产品溶出行为差异较大，糖衣片批内溶出度RSD较大。结论 综合法定标准检验与探索性研究实验，硫酸庆大霉素片质量总体一般。建议相关企业加强原料控制；建议糖衣片生产企业考察并优化处方生产工艺，改善药物溶出度。建议质量标准增订有关物质与庆大霉素C组分检查项，确保标准可控，以及用药安全有效。     

9种不同厂家卡马西平片的含量、有关物质和溶出度分析

目的:研究卡马西平片所致不良反应与产品质量的内在联系。方法:参照2010版《中国药典》(二部),分析比较9个厂家卡马西平片的含量、有关物质和溶出度。结果:9厂家卡马西平片含量均符合规定,但存在一定差异(94.5%～106.1%)。国产的8种卡马西平片显示了相似的有关物质图谱,与合资厂家A的有关物质图谱存在显著性差异;国产的8种卡马西平片在0.5h和1.0h的累积百分溶出度接近,差异无统计学意义(P>0.05),但与合资厂家A比较,溶出速率较快,且存在显著性差异(P<0.01)。结论:不同厂家的卡马西平片呈现出不良反应的差异,可能与制剂内在质量(比如有关物质和溶出度)相关。     

国产盐酸林可霉素滴眼液的质量评价

目的 按照国家计划抽验要求，评价国内不同企业生产的盐酸林可霉素滴眼液的质量。方法 按国家标准检验与探索性研究相结合，对国内原料和57批次抽验样品进行检验，通过对pH值、有关物质、抑菌剂、含量等的考察，分析国内制剂的质量状况。结果 按法定标准检验抽验样品57批次，合格率为100%；探索性研究发现部分企业的处方及工艺参数不合理。处方中硫柳汞与氯化钠存在配伍禁忌，生产中过高的配液温度，会造成硫柳汞的降解，存在安全隐患。盐酸林可霉素主要杂质均来源于原料，研究对杂质的来源与结构进行了分析。结论 目前国内盐酸林可霉素滴眼液总体质量一般；现行标准有待进一步提高，建议现行标准修订有关物质检查方法，增加特定杂质的控制，修订抑菌剂检测方法；建议企业对处方及生产工艺进行完善，以提高产品质量。     

不同厂家华法林钠片的质量评价

目的:评价不同厂家华法林钠片的质量。方法:参照美国药典(USP30)、英国药典(BP2003)等相关质量标准,从含量、含量均匀度、有关物质及溶出度指标考察A、B、C、D4个厂家的产品质量,并对溶出度数据进行方差分析和多重比较。结果:4厂家产品的含量和含量均匀度指标均符合USP30的要求;但在有关物质方面,4厂家产品所含未知杂质含量均大于BP2003规定的限度(0.5%);A、B、D厂产品的溶出度均符合USP30的规定(>标示量的80%),C厂产品溶出度低于60%。除A厂与D厂外,其余不同厂家产品之间的溶出度两两比较均具有极显著性差异(P>0.01),溶出度结果多重比较显示A厂=D厂>B厂>C厂。结论:4厂家的华法林钠片在质量上存在一定差异。总体质量评价为A与D厂好于B厂,更优于C厂,C厂的产品质量最差。