HIF-1α表达对膀胱尿路上皮癌预后的影响

目的:探讨缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)在膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BUC)中的表达及其与膀胱尿路上皮癌预后的影响。方法:回顾性分析90例手术治疗的膀胱尿路上皮癌患者的临床病理资料,采用免疫组化的方法检测切除标本中HIF-1α的表达情况,Kaplan-Meier法对HIF-1α的表达,血红蛋白含量及吸烟史等变量进行分析,建立Cox比例风险回归模型分析多变量的影响。结果:90例研究对象年龄51～88岁,平均(68.2±9.4)岁,血红蛋白含量75～145 g/L,平均(109.5±13.9)g/L。所有患者均随访5年,中位总生存期为34.0个月,中位无病生存期14.5个月。不同水平HIF-1α表达组之间临床病理分期、组织学分级、吸烟史和血红蛋白水平比较差异有统计学意义(P0.05)。HIF-1α的表达水平与临床病理分期及组织学分级均正相关(P0.001)。HIF-1α的表达水平越高,其总生存期(overall survival,OS)及无病生存期(disease-free survival,DFS)越短,差异有统计学意义(P0.05)。Cox比例风险回归模型中,HIF-1α的表达水平是影响OS及DFS的独立因素(P0.05),血红蛋白水平是影响DFS的独立因素(P0.05)。结论:HIF-1α的表达水平是膀胱尿路上皮癌的独立预后因素,且与膀胱尿路上皮癌的预后呈负相关。     

缺氧诱导因子-1α和葡萄糖转运蛋白-1在膀胱移行细胞癌中的表达及其意义

目的:探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和葡萄糖转运蛋白-1(GLUT-1)在膀胱移行细胞癌中的表达及与膀胱移行细胞癌生物学行为的关系.方法:应用免疫组化方法对50例膀胱移行细胞癌及正常膀胱组织中HIF-1α和GIUT-1的表达进行检测,并用计算机图象分析系统对其表达水平进行定量分析.结果:正常膀胱组织中HIF-1α和GLUT-1均不表达,50例膀胱移行细胞癌中,HIF-1α和GLUT-1的阳性表达率分别为52%和76%.HIF-1α的表达水平与膀胱移行细胞癌的分级和复发密切相关(P＜0.05),但与分期无关;GLUT-1的表达水平与膀胱移行细胞癌的分级、分期和复发均密切相关(P＜0.05).HI-1α和GIUT-1在膀胱移行细胞癌中的表达水平亦呈正相关(r=0.381,P=0.029).结论:膀胱移行细胞癌中HIF-1α和GLUT-1的表达与肿瘤的恶性进展密切相关.联合检测HIF-1α和GLUT-1可作为了解膀胱移行细胞癌生物学行为的参考指标,并有可能为膀胱移行细胞癌的基因治疗提供新的靶点和新的思路.     

能动性相关蛋白-1和缺氧诱导因子-1α在膀胱移行细胞癌中的表达及临床意义

目的探讨能动性相关蛋白-1(MRP-1/CD9)和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在膀胱移行细胞癌中的表达及临床意义。方法采用免疫组化SP法观察46例膀胱癌石蜡标本中MRP-1/CD9和HIF-1α的表达情况,结合临床资料进行分析。结果膀胱癌组织中MRP-1/CD9和HIF-1α的阳性表达率分别为56.5%和43.5%。MRP-1/CD9阳性表达率在复发肿瘤中及随病理分级升高而下降(P<0.05),但与临床分期无关(P>0.05);HIF-1α的阳性表达率在复发肿瘤中及随病理分级、临床分期升高而升高(P<0.05)。MRP-1/CD9和HIF-1α的阳性表达率无显著相关性(P>0.05)。结论MRP-1/CD9和HIF-1α的表达可能是判断膀胱癌生物学行为的重要指标。     

机体缺氧状态与肾透明细胞癌预后的关系

目的 初步探讨机体的慢性缺氧状态对肾透明细胞癌预后的影响. 方法 应用免疫组化方法半定量检测89例肾透明细胞癌标本缺氧诱导因子-lα(HIF-lα)的表达情况.回顾性分析89例患者的临床病理资料,其中男66例,女23例;平均年龄57岁;慢性肺疾病(CPD)组19例,无慢性肺疾病(NCPD)组70例;临床分期1期46例,11期15例,Ⅲ期26例,Ⅳ期2例.并对其预后情况进行随访.用Kaplan-Meier法对是否合并慢性肺部疾病、HIF-lα表达、Hb含量、吸烟史等变量与患者生存时间进行组间分析,同时建立Cox比例风险回归模型分析各变最l与生存时间的相关性.结果 89例随访6 ～84个月,中位随访时间19个月.死亡20例,存活69例.HIF-1α阴性表达15例(16.9％),阳性表达74例(83.1％).CPD组和NCPD组疾病临床分期、血红蛋白水平及HIF-1α表达程度等方面的差异有统计学意义(P＜0.05);两组患者中位总生存期分别为44、71个月,差异有统计学意义(P＜0.05);Hb≤1 10 g/L组和＞1l0g/L组患者中位总生存期分别为43、70个月,差异有统计学意义(P ＜0.05);HIF-1α的表达程度越强,总生存期越短,其差异有统计学意义(P＜0.05).合并CPD、Hb水平、HIF-1α表达是影响肿瘤患者总生存期的独立因素(P＜0.05).其中合并肺部疾病、HIF-1α表达与疾病生存时间呈正相关,Hb水平与疾病生存时间呈负相关. 结论 CPD导致的患者系统性缺氧可加重肾透明细胞癌患者的组织内缺氧状态.机体的缺氧状态与肾透明细胞癌预后存在负相关.     

P53和C—fos蛋白在肾细胞癌中的表达

用免疫组织化学方法对６２例石蜡包埋的肾细胞癌标本中的Ｐ５３和Ｃ－ｆｏｓ蛋白进行检测。结果；Ｐ５３和Ｃ－ｆｏｓ蛋白表达均位于肿瘤细胞的细胞核内，其中Ｐ５３蛋白阳性３８例占６１．３％，Ｃ－ｆｏｓ蛋白阳性３３例占５３．２％。Ｐ５３蛋白和肾细胞癌的病理学分类无关，但Ｐ５３和Ｃ－ｆｏｓ蛋白随透明细胞癌的分期升高而高表达，并和预后有密切关系。     

散发性肾透明细胞癌组织中希佩尔-林道基因突变与缺氧诱导因子1α、2α的测定

目的探讨散发性肾透明细胞癌(CCRCC)组织中希佩尔-林道(VHL)基因突变、缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和HIF-2α的表达及其关系,对肿瘤分期、分级的影响.方法应用聚合酶链反应(PCR)、PCR产物直接测序和免疫组化等方法,分析77例散发性CCRCC患者癌组织中VHL基因突变、HIF-1α和HIF-2α的表达.其中T1期 55例(71%),T2期7例(9%),T3期14例(18%),T4期1例(1%);病理分级,G115例(19%),G256例(73%),G36例(8%).结果在正常肾组织中无VHL基因突变.散发性CCRCC中VHL基因突变率为52%(40/77),HIF-2α阳性率81% (62/77),高于HIF-1α阳性率66%(51/77)(χ2 =23.310, P<0.01);VHL基因突变者中HIF-1α和HIF-2α的阳性率(98%和93%)均高于无突变者的阳性率(32% 和68%,χ2值分别为36.386,7.617,P均<0.01);HIF-1α和HIF-2α的表达均与VHL基因突变相关(偏回归系数分别为4.481,2.027,P均<0.01);未发现VHL基因突变、HIF-1α和HIF-2α表达与肿瘤病理分级、分期有关(P均>0.05).结论在散发性CCRCC患者中VHL基因突变较广泛,在突变组织中HIF-1α和2α高表达,但VHL基因突变、HIF-1α和2α的表达与患者病理分级、分期不相关.     

Glut1和HIF-1α在原发性肝细胞癌中的表达和意义

目的探讨葡萄糖转运蛋白1（Glut1）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在原发性肝细胞癌中的表达,以及在肝细胞癌发生发展过程中相互关系。方法应用免疫组织化学方法（SP法）,检测108例肝细胞癌及其癌旁组织、15例正常肝组织中Glutl,HIF-1α的表达。结果Glutl和HIF-1α在108例肝细胞癌组织中的阳性表达率分别为74.1%和78.7%,明显高于其在癌旁组织（χ^2=15.27,χ^2=8.727）和正常肝组织（χ^2=31.78,χ^2=27.19）中的表达率（P〈0.05）。Glutl的表达强度与HCC的分化程度（χ^2=27.80）,Edmondson分级（χ^2=6.260）,有无转移（χ^2=11.54）等显著相关（P〈0.05）。HIF-1α在原发性肝癌中的表达强度与HCC分化程度（χ^2=13.05）和肿瘤大小（χ^2=11.74）相关（P〈0.05）。统计学分析显示Glutl和HIF-1α在HCC中的表达呈正相关（χ^2=18.81）。结论Glutl和HIF-1α的异常高表达在原发性肝细胞癌的发生发展中起重要作用,可能促进肝细胞癌的增殖和侵袭转移。Glutl和HIF-1α的表达强度对肝癌的诊断具有临床应用价值。     

突变体p53蛋白与肾细胞癌患者预后

目的 探讨突变体ｐ５３蛋白与肾细胞癌患者预后关系。方法 对９７例根治性切除术的肾细胞癌石蜡包埋标本采用免疫组化ＬＳＡＢ法测定ｍｔｐ５３。结果要阳性者３３例，５年生存率６１．５％；阴性者６４例，５年生存率８１．３％。两组生存率差异有显著性（Ｐ〈０．０５），ＣＯＸ比例风险模型分析提示ｍｔｐ５３不是独立预后因素（Ｐ〉０．１０）。结论ｍｔｐ５３对判断肾细胞癌预后有价值，但不是独立预后指标。     

胃癌组织中P53和泛素对缺氧诱导因子-1α表达的影响

目的研究胃癌组织中P53和泛素(ubiquitin)对缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达的影响及意义。方法采用组织芯片技术制作60例胃癌组织芯片,同时用SP免疫组织化学法和原位分子杂交(cDNA-mRNA)方法检测胃癌组织芯片中P53、ubiquitin、HIF-1α、HIF-1αmRNA的表达。结果60例胃癌组织中,P53、ubiquitin、HIF-1α、HIF-1αmRNA的阳性率分别为55.0%、43.3%、58.3%和71.7%。淋巴结转移组P53、HIF-1α和HIF-1αmRNA阳性率显著高于无淋巴结转移组(P<0.01)。P53高表达、ubiquitin低表达与HIF-1α、HIF-1αmRNA高表达明显相关。结论应用组织芯片大规模高效检测临床组织样本是可行的,具有快速、方便、经济、准确的特点。P53和HIF-1α的表达水平可以作为评估胃癌预后的参考指标,突变型P53影响HIF-1α的高表达,ubiquitin影响HIF-1α的低表达。     

肾透明细胞癌组织中T细胞淋巴瘤侵袭和转移诱导蛋白1表达及其临床意义

目的 探讨肾透明细胞癌组织中T细胞淋巴瘤侵袭和转移诱导蛋白l( T-lymphomainvasion and metastasis 1,Tiam1)的表达与临床病理特征及预后的关系. 方法 选取原发性肾透明细胞癌组织标本107例.男78例,女29例.年龄32～87岁,平均59岁.肿瘤大小按手术切除标本测量.肿瘤最大径1.4～7.6 cm,平均4.5 cm.≤2.5 cm者23例,2.6 ～5.0 cm者65例,＞5.0 cm者19例.有淋巴结转移者46例,有血管浸润者32例.Fuhrman分级:Ⅰ级22例,Ⅱ级41例,Ⅲ级27例,Ⅳ级17例.2002 AJCC TNM分期:T129例,T244例,T3 16例,T4 18例.20例正常肾组织标本作为对照组.免疫组织化学方法检测标本中Tiam1蛋白表达,结合临床病理学资料进行分析.随访5～8年,生存分析采用Kaplan-Meier法,组间差异采用Log-rank检验. 结果 20例正常肾组织中Tiam1蛋白阳性表达率为15.0％ (3/20),肿瘤组织中Tiam1蛋白阳性表达率为73.8％ (79/107),组间差异有统计学意义(P＜0.01);Ⅰ～Ⅱ级与Ⅲ～Ⅳ级肾癌组织中Tiam1蛋白高表达阳性率分别为47.6％( 30/63)、72.7％( 32/44),T1～T2期与T3 ～T4期肾癌组织分别为49.3％(36/73)、76.5％ (26/34),无淋巴结转移组与有淋巴结转移组分别为47.5％ (29/61)、71.7％ (33/46),无血管浸润组与有血管浸润组分别为48.0％(36/75)、81.3％(26/32),组间差异均有统计学意义(P＜0.01).Tiam1蛋白高表达组与低表达组患者术后5年生存率分别为46.8％(29/62)、84.4％( 38/45),组间差异有统计学意义(P＜0.05). 结论 肾癌组织中Tiam1蛋白阳性表达率明显高于正常组织,Tiam1蛋白高表达与肾癌的分期、分级、淋巴结转移、血管浸润有关,与患者性别、年龄、肿瘤大小无相关性.检测Tiam1蛋白有助于肾癌的诊断及预后评估.     

Immunohistochemical expression of hypoxia inducible factor-1alpha and its downstream molecules in sarcomatoid renal cell carcinoma

PURPOSE: Sarcomatoid renal cell carcinomas, highly aggressive variants of renal cell carcinoma subtypes, often present with or develop metastases soon after the primary diagnosis. Most metastatic cases do not respond to immunotherapy or aggressive chemotherapy. Recently targeted therapies, particularly those targeting hypoxia inducible pathway molecules, have been tested clinically on metastatic clear cell renal cell carcinoma with promising initial results. No such studies are available on sarcomatoid renal cell carcinoma. We investigated the hypoxia inducible pathway marker immunohistochemical expression profile, and any potential therapeutic implications that such expression may have, in these tumors. MATERIALS AND METHODS: Immunohistochemical staining for hypoxia inducible factor-1alpha, glucose transporter 1, carbonic anhydrase IX and vascular endothelial growth factor was performed in 22 clear cell and 12 nonclear cell sarcomatoid renal cell carcinomas. The immunoreactivity in the tumors was graded from 0 to 3+ (0-no staining, 1+-1% to 25% cells positive, 2+-26% to 50% cells positive and 3+-greater than 50% cells positive). The results were then compared with various clinical parameters to assess for associations. RESULTS: Most clear cell renal cell carcinomas over expressed (2+ or 3+) hypoxia inducible factor-1alpha (in 59%), carbonic anhydrase IX (95%), glucose transporter 1 (91%) and vascular endothelial growth factor (95%). None of the nonclear cell sarcomatoid renal cell carcinomas showed 2+ or 3+ expression of hypoxia inducible factor-1alpha, carbonic anhydrase IX or glucose transporter 1, but 92% showed diffuse positivity for vascular endothelial growth factor. Over expression of carbonic anhydrase IX showed no association with survival, unlike that reported in (nonsarcomatoid) clear cell renal cell carcinoma. There was significant discordance in the staining grades among hypoxia inducible factor-1alpha, carbonic anhydrase IX and glucose transporter 1 in clear cell renal cell carcinoma, suggesting that mechanisms other than hypoxia inducible pathway may be involved in some sarcomatoid clear cell renal cell carcinoma. CONCLUSIONS: Hypoxia inducible pathway markers continue to be over expressed in sarcomatoid clear cell renal cell carcinoma, and can be of diagnostic usefulness in such high grade tumors. Over expression of vascular endothelial growth factor in the clear and nonclear cell groups raises the possibility that vascular endothelial growth factor targeted therapies may have a role in the management of sarcomatoid renal cell carcinoma, and deserve further investigation.     

PBRM1和P53与肾癌的相关性研究

目的 探讨PBRM1和P53蛋白在肾癌中的表达和临床意义.方法 应用免疫组化方法对66例肾癌组织进行PBRM1和P53蛋白检测.结果 在肾癌组织中PBRM1和P53蛋白表达阳性率分别为62.1％和39.4％.PBRM1表达与肾细胞癌分级、分期相关(P＜0.05),与肾癌的病理类型无关(P＞0.05).P53表达与肾癌的病理类型、分级、分期无关(P＞0.05).结论 PBRM1表达水平随着肾癌组织的病理分级和临床分期的增高而增高,可能与肿瘤的生物学行为有一定关系.P53表达在肾癌生物学行为不具有重要意义.     

前列腺癌中P53的表达及其临床意义

目的:探讨P53在前列腺癌中的表达及其临床意义。方法:应用免疫组化Elivision法,检测45例前列腺癌和10例前列腺增生组织标本P53的表达,分析P53表达与前列腺癌分期、分级、前列腺特异性抗原(PSA)水平、内分泌治疗效果及预后的关系。结果:P53在前列腺癌和前列腺增生中阳性表达率分别为51.1%和10.0%(P<0.05);D期和A~C期前列腺癌中阳性表达率分别为70.0%和25.0%(P<0.05);Gleason评分≤7分和>7分前列腺癌中阳性表达率分别为14.3%和56.7%(P<0.05);PSA≤10μg/L和>10μg/L前列腺癌中阳性表达率分别为20.0%和60.0%(P>0.05);在内分泌治疗有效和无效前列腺癌中阳性表达率分别为25.0%和72.3%(P<0.05);LogRank检验分析P53阴性表达前列腺癌患者的生存时间明显长于P53阳性表达前列腺癌患者(P<0.05)。结论:P53表达可以作为判定前列腺癌预后的分子标记,同时可以预测内分泌治疗的效果。     

P27KIP1和P53及P21WAF1/CIP1表达与胃癌临床病理及预后的关系

目的研究P27KIP1、P53、P21WAF1/CIP1蛋白表达与胃癌临床病理及预后的关系。方法应用免疫组织化学SP法检测90例胃癌组织中P27KIP1、P53、P21WAF1/CIP1的表达。结果90例胃癌组织中P27KIP1、P53、P21WAF1/CIP1阳性表达率分别为48.9%、56.7%、51.1%;随肿瘤分化程度降低、浸润深度加深、恶性程度增加,P27KIP1、P21WAF1/CIP1阳性表达率逐渐降低(P<0.05),P53阳性表达则相反;P27KIP1与P53、P21WAF1/CIP1表达显著相关(P<0.05);P27KIP1、P21WAF1/CIP1表达与胃癌预后密切相关(P<0.05),P53表达与患者术后生存无显著相关(P>0.05)。结论P27KIP1、P53、P21WAF1/CIP1异常表达可加速细胞周期转化,促进胃癌的发生,其蛋白检测尤其是P27KIP1、P21WAF1/CIP1蛋白检测可作为判断胃癌恶性程度、预测肿瘤转移和预后的重要参考指标。     

P53蛋白对人瘢痕疙瘩成纤维细胞基质金属蛋白酶1、3表达的影响

目的 探讨P53蛋白对人瘢痕疙瘩成纤维细胞（keloid fibroblast，KFB）基质金属蛋白酶1（MMP1）、基质金属蛋白酶3（MMP3）表达的影响；明确在人瘢痕疙瘩成纤维细胞中P53蛋白与MMP1、MMP3之间的相互关系。方法 采用腺病毒介导法将p53基因转染至人瘢痕疙瘩成纤维细胞中。将来源于瘢痕疙瘩的成纤维细胞随机分成二组，实验组转染p53基因转染至成纤维细胞中，对照组为空载转染组。分别用间接免疫荧光法和Western印迹法检测P53蛋白的表达；ELISA法检测MMP1、MMP3的表达。结果 p53基因转染组细胞中P53蛋白表达明显高于空载转染组；而MMP1、MMP3蛋白表达明显低于空载转染组（P〈0．01）。结论 P53蛋白能够抑制人瘢痕疙瘩成纤维细胞MMP1、MMP3蛋白的表达。     

Nuclear expression of hypoxia-inducible factor-1alpha in clear cell renal cell carcinoma is involved in tumor progression

OBJECTIVES: The most frequent genomic abnormality in clear cell renal cell carcinoma (cc-RCC) is inactivation of Von Hippel-Lindau gene (VHL). pVHL19 is a ligase promoting proteosomal degradation of hypoxia-inducible factor-1alpha (HIF-1alpha); pVHL30 is associated with microtubules. VHL exert its oncogenetic action both directly and through HIF-1alpha activation. TNM classification is unable to define a correct prognostic evaluation of intracapsular cc-RCC. The nucleo-cytoplasmic trafficking in VHL/HIF-1alpha pathway could be relevant in understanding the molecular pathogenesis of renal carcinogenesis. This study analyzes VHL/HIF-1alpha proteins in a large series of intracapsular cc-RCCs, correlating their expression and cellular localization with prognosis. MATERIALS AND METHODS: Two anti-pVHL (clones Ig32 and Ig33) and 1 anti-HIF-1alpha were used on tissue microarrays from 136 intracapsular cc-RCCs (mean follow-up: 74 mo). Clone 32 recognizes both pVHLs, whereas clone 33 only pVHL30. Results were matched with clinicopathologic variables and tumor-specific survival (TSS). RESULTS: A strong cytoplasmic positivity was found for all antibodies in the largest part of cases, associated to a strong nuclear localization in the case of HIF-1alpha. All pVHL-negative cases were associated with high HIF-1alpha expression. pVHL negativity and HIF-1alpha nuclear positivity significantly correlated with shorter TSS. In multivariate analysis both pVHL negativity and HIF-1alpha nuclear expression were independent predictors of TSS. CONCLUSIONS: The localization of the proteins well matches with their role and with the supposed tumor molecular pathways. The correlation with prognosis of VHL/HIF-1alpha alterations confirms the relevance of their molecular pathway and of the cellular trafficking of their products in the pathogenesis of renal cancer.