BCR/ABL阳性细胞对STI571耐药机制的研究进展

在慢性粒细胞白血病、成人急性淋巴细胞白血病以及儿童急性淋巴细胞白血病中常常发现染色体t(9;22)(q34;q11)易位。这种易位在22号染色体产生BCR/ABL融合基因,导致细胞恶性的扩增。ST1571(以前称谓CGP57148B)抑制Bcr/Abl酪氨酸激酶活性。然而人们在对BCR/ABL阳性细胞研究中发现了对STI571耐药的细胞株,目前的研究认为BCR/ABL基因的扩增与过度表达是对STI571耐药的主要机制。     

STI571耐药机制及其对策的研究进展

STI571是BCR—ABL酪氨酸激酶靶向抑制剂，是一种新型的抗肿瘤制剂，已成功应用于白血病的治疗。尽管该药可以有效的抑制BCR—ABL酪氨酸激酶活性，但仍有相当一部分白血病患者对其产生耐药性。本文就近年来STI571的耐药机制及其对策的研究进展作一综述。     

STI571治疗BCR/ABL融合基因阳性白血病观察

目的 :观察酪氨酸激酶抑制剂STI5 71在BCR/ABL融合基因阳性表达白血病的治疗效果和副作用。方法 :已确诊BCR/ABL 的 8例慢性粒细胞性白血病 (CML)和 1例急性淋巴细胞白血病 (ALL)患者采用STI5 71 Ara -C治疗。结果 :2例CML -慢性期患者均CR至今 ,6例CML -急粒变患者有 2例CR ,其中 1例CR至今已 3 7周 ,1例ALL在第三次血液学CR后经治疗维持CR2 8周后复发。结论 :STI5 71可诱导BCR/ABL 白血病患者完全缓解 ,降低骨髓BCR/ABL 白血病细胞 ,延长CR期 ,药物副作用轻微易耐受 ,药物作用的个体差异性较大     

STI571的研究进展及启示

STI571是近年开发的一种酪氨酸激酶抑制剂,对Bcr-abl激酶有高度特异性的抑制作用,I／Ⅱ期临床试验显示对慢性期慢性髓细胞白血病有良好的治疗结果。本文就其抑制作用的机制、对Bcr-abl( )细胞的体外作用、前期临床试验结果及耐药性等研究进行了综述。     

STI571在白血病治疗中耐药机制的研究

应用STI571治疗白血病,开创了肿瘤靶向治疗的新时代,临床研究表明STI571治疗慢性期慢性粒细胞白血病患者有极好疗效,然而在治疗慢粒急变及Ph+的急性淋巴细胞白血病患者时效果却并不理想.目前研究认为STI571耐药机制包括以下几个方面通过点突变、BCR-ABL基因扩增等使酪氨酸激酶重新活化;Src家族中LYN激酶高表达、Bruton酪氨酸激酶及ATP合成酶高表达等旁路激活ABL激酶下游信号传导途径;多药耐药基因扩增,使靶部位药物浓度降低及血浆中出现能与STI571结合的α1酸糖蛋白.     

STI571的耐药机制及其克服对策

嵌合的bcr-abl编码酪氨酸激酶在白血病生成中起决定性的作用。生物学的进步促进了针对CML分子靶向治疗的发展。酪氨酸激酶抑制剂STI571是一个以bcr-abl为靶标的新的治疗药物,最近已被FDA批准为CML的治疗药物,它可以在bcr-abl阳性白血病的患者中诱导血液学和细胞遗传学的缓解,但多种机制导致它有可能发生耐药。如何克服耐药成为血液学家及药物学家致力解决的一个热点问题。     

STI571的研究进展及启示

STI571是近年开发的一种酪氨酸激酶抑制剂,对Bcr-abl激酶有高度特异性的抑制作用,Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示对慢性期慢性髓细胞白血病有良好的治疗结果。本文就其抑制作用的机制、对Bcr-abl(+)细胞的体外作用、前期临床试验结果及耐药性等研究进行了综述。     

STI571在白血病治疗中耐药机制的研究

应用STI571治疗白血病，开创了肿瘤靶向治疗的新时代，临床研究表明STI571治疗慢性期慢性粒细胞白血病患者有极好疗效，然而在治疗慢粒急变及Ph^ 的急性淋巴细胞白血病患者时效果却并不理想。目前研究认为STI571耐药机制包括以下几个方面：通过点突变、BCR-ABL基因扩增等使酪氨酸激酶重新活化；Src家族中LYN激酶高表达、Bruton酪氨酸激酶及ATP合成酶高表达等旁路激活ABL激酶下游信号传导途径；多药耐药基因扩增，使靶部位药物浓度降低及血浆中出现能与STI571结合的α1酸糖蛋白。     

STI 571治疗慢性粒细胞白血病患者的护理

慢性粒细胞性白血病 (chronicgranulocyticleukemia,CML)是 4种常见白血病的类型之一 ,95 %CML患者体内的第 9号和第 2 2号染色体发生易位 ,形成所谓Ph染色体。两个癌基因融合后形成bcr abl基因 ,该基因具有酪氨酸激酶的活性 ,从而刺激粒细胞异常增生 ,导致慢性粒细胞白血病的发生。STI 5 71(商品名 :格列卫 )是一种分子水平的基因靶向性抗肿瘤药物 ,是一种信号传导抑制剂 ,能特异性作用于由Ph染色体产生的异常蛋白P2 10 ,诱导白血病细胞凋亡 ,对正常造血细胞几乎无抑制作用。我科从 2 0 0 1年 10月至 2 0 0 2年 2月采用STI 5 71治疗…     

PI3K在BCR／ABL阳性细胞中促进细胞周期进程和抗凋亡的作用

BCR／ABL阳性细胞中，磷酯酰肌醇-3-激酶（P13K）途径是BCR／ABL激活的一条重要途径，它对于BCR／ABL阳性细胞恶性表型的维持是必不可少的。现对PI3K在BCR／ABL阳性细胞中促进细胞周期进程和抗凋亡的作用和机制作一综述。     

BCR／ABL融合基因致白血病作用研究进展

BCR/ABL联合基因是一个重要的凋亡抑制基因，在大多数慢性粒细胞白血病(CML)，Ph^ 急性淋巴细胞白血病(ALL)及其他一些白血病均有该基因的表达。预示BCR/ABL融合基因可能是上述白血病发生的重要原因。     

BCR／ABL癌基因启动JAK／STAT信号传导途径的机制后果及意义

BCR／ABL为t（9,22）（q^34:q^11）染色体易位形成的融合癌基因,该癌基因在造血细胞表达赋予细胞过度增殖潜能和凋亡抵抗,最终导致白血病。JAK／STAT不仅广泛地参与多种细胞因子的信号转导过程,在BCR／ABL传递的肿瘤细胞增殖信号过程中,也发挥了“连接－枢纽”作用。本文就JAK／STAT在BCR／ABL信号传递及白血病形成中的作用进行综述。     

三氧化二砷增强STI571诱导的慢性粒细胞白血病细胞凋亡

目的 探讨三氧化二砷(Arsenic Trioxide，AID)对STI571诱导慢性粒细胞白血病细胞系F210ber／abl( )K562细胞凋亡的影响及其作用机制。方法 以ATO和STI571不同浓度组合孵育细胞，观察细胞增殖活力、集落形成和细胞形态学；流式细胞仪(FCM)测定细胞凋亡率和细胞周期；RT-PCR半定量观察Bel-XL及ber／abl转录本的表达；并检测凋亡进程中胞浆细胞色素c(eyt c)、半胱氨酸蛋白酶3(easpase-3)蛋白的表达。结果 ATO和STI571均可诱导K562细胞凋亡，两药物联用时，ATO可增加STI571诱导细胞发生凋亡的比例；凋亡进程中，K562细胞胞浆部分eyt c蛋白增多，easpase-3活性增强；RT-PCR结果显示，STI571和AID于12h均可下调Bel-XL转录本的表达，联用时进行性下调作用明显；STI571于96h明显下调k／abl转录本表达，但AID对ber／abl转录本无影响，两药物联用时72h即可见明显下调作用。结论 AID可增强STI571对K562细胞的诱导凋亡作用，其机制与线粒体下游的CytC胞浆转位和Caspase-3激活的信号通路相关，同时两药物也通过调节Bel-XL及bet／abl基因以促进K562细胞凋亡。     

STI571耐药白血病细胞系的建立及其生物学特性初步研究

为了探讨STI571耐药机制和体外诱导建立甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，又称STI571)耐药的白血病细胞系，采用STI571递增给药的方法诱导裸鼠高致瘤性人慢粒红白血病变细胞系K562-n和多药耐药细胞系K562-n／VCR对STI571耐药，比较它们与各自亲本细胞系问基本生物学特性的异同。结果显示，建立多药耐药基础上对STI571耐药的白血病细胞亚系K562-n／VCR／STI，对STI571耐药倍数为23．41，对长春新碱(VCR)耐药倍数为662．26，对高三尖杉酯碱(HHT)具有交叉耐药性。K562一n经STI571诱导后对多种药物耐受性有所提高，命名为K562-n／STI。K562-n／STI和K562-n／VCR／STI细胞内DNR积聚量分别为33．24和18．76，低于各自亲本细胞系。K562-n／STI与K562-n／VCR／STI均检测到mdr-1基因的mRNA转录。K562-n／STI和K562．n／VCR／STI与亲本细胞系相比，倍增时间延长，增殖指数增高。结论：体外小剂量STI571递增给药的方法能够提高K562-n细胞系对STI571的耐受性，同时mdr-1基因表达阳性，表现一定程度的多药耐受，提示STI571耐药机制与多药耐药机制之间可能存在相关性。由于K562-n为裸鼠高致瘤的人白血病细胞系，K562-n／STI和K562-n／VCR／STI571的建立有可能为耐药机制及耐药逆转的研究提供体外和体内实验模型。     

酪氨酸激酶抑制剂STI571靶向治疗Bcr-Abl+白血病研究

STI571是通过计算机辅助设计、人工合成的Abl激酶ATP结合位点竞争性抑制剂。体外试验证实:STI571高度选择性抑制Bcr-Abl、c-kit和PDGF受体酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活;选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞生长;诱导Bcr-Abl阳性细胞凋亡和分化;与IFN、DNR、Ara-C和HU有协同作用。对BCR-ABL基因转化小鼠有特异性的治疗作用。Ⅰ、Ⅱ期临床试验STI571治疗慢性期慢性粒细胞白血病(CML)效果显著,对CML急变和Ph~+急性白血病也有一定的疗效。白血病细胞对STI571体外耐药与靶基因扩增导致Bcr-Abl蛋白的过度表达有关,与P糖蛋白(Pgp)的过度表达也有关。体内耐药的机制与酸性糖蛋白(AGP)增加有关。     

酪氨酸激酶抑制剂STI571靶向治疗Bcr—Abl^＋白血病研究

STI571是通过计算机辅助设计、人工合成的Abl激酶ATP结合位点竞争性抑制剂。体外试验证实：STI571高度选择性抑制Bcr-Abl、c-kit和PDGF受体酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其灭活；选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞生长；诱导Bcr-Abl阳性细胞凋亡和分化；与IFN、DNR、Ara-C和HU有协同作用。对BCR－ABL基因转化小鼠有特异性的治疗作用。Ⅰ、Ⅱ期临床试验STI571治疗慢性期慢性粒细胞白血病（CML）效果显著，对CML急变和Ph^ 急性白血病也有一定的疗效。白血病细胞对STI571体外耐药与靶基因扩增导致Bcr-Abl蛋白的过度表达有关，与P糖蛋白（Pgp）的过度表达也有关。体内耐药的机制与酸性糖蛋白（AGP）增加有关。     

STI571体外对急性非淋巴细胞白血病患者骨髓细胞c-kit表达的影响

为了探讨STI571体外对急性非淋巴细胞白血病患骨髓细胞c—kit表达的影响，采用逆转录—聚合酶使反应及流式细胞术分别测定不同浓度STI571处理前后骨髓细胞c—kit mRNA及CD117的表达。结果表明：c—kit mRNA及CD117的表达于STI571作用后呈浓度依赖性下降，培养后各药物浓度组与培养前及对照组之间都存在显性差异(P＜0．05)，且0．1μmol/L组的表达明显高于10μmol/L组，而空白对照组与培养前差异不显。结论：STI571在体外对急性非淋巴细胞白血病患骨髓细胞c—kit mRNA及CD117抗原的表达有明显的抑制作用，且具药物浓度依赖性。     

BCR/ABL转基因动物模型研究进展及应用

转基因动物模型为研究慢性粒系白血病的发病机理与治疗提供了一个良好平台。利用不同的启动子或四环素调控系统已建立了一系列的BCR/ABL转基因动物模型,其中相当一部分动物模型能很好的模拟人的CML特征,并在CML的发病机理与治疗的研究中广泛应用。本文就目前BCR/ABL转基因动物模型的研究进展、优缺点及应用作一综述。     

BCR/ABL转基因动物模型研究进展及应用

转基因动物模型为研究慢性粒系白血病的发病机理与治疗提供了一个良好平台.利用不同的启动子或四环素调控系统已建立了一系列的BCR/ ABL转基因动物模型,其中相当一部分动物模型能很好的模拟人的CML特征,并在CML的发病机理与治疗的研究中广泛应用.本文就目前BCR/ABL转基因动物模型的研究进展、优缺点及应用作一综述.     

蛋白转导结构域介导BCR/ABL对慢性粒细胞白血病患者T细胞的活化作用

目的　研究蛋白转导结构域 (PTD)介导的BCR ABL融合蛋白对慢性粒细胞白血病(CML)患者T细胞的特异性活化作用。方法　利用基因工程技术将PTD基因与CMLb3a2bcr abl基因融合并原核表达 ,纯化的PTD BCR ABL融合蛋白与CML患者外周血单个核细胞 (PBMNC)体外共孵育 ,用流式细胞仪分别检测CD4+ 、CD8+ T细胞的早期活化抗原CD6 9的表达。结果　PTD BCR ABL抗原体外激活CD8+ T细胞的最佳浓度为 10 0 μg ml,时间为 3d。在此刺激条件下 ,15例CML患者中 ,10例表现CD8+ T细胞早期活化 ,CD6 9表达率为 (15 .0 1± 3.75 ) % ;4例表现CD4+ T细胞早期活化 ,CD6 9表达率为 (10 .32± 3.0 8) % ;其中有 3例CD8+ 和CD4+ T细胞同时活化 ;而对照的BCR ABL抗原刺激组无一例表现CD8+ 或CD4 + T细胞活化 ,其CD6 9表达率分别为 (1.36± 0 .31) %和 (1.4 1± 0 .4 3) % ,与PBS空白对照组相比差异无显著性 (P >0 .0 5 )。结论　PTD能将外源性BCR ABL抗原转导入抗原呈递细胞内 ,加工呈递后激活抗原特异性CD8+ 及CD4+ T细胞。