血吸虫病化学治疗的研究 Ⅱ.α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物的合成

本文报导α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物85个的合成。这类化合物系分别以糠醛或硝基糠醛与相应的羧酸钾盐经Perkin反应缩合后,按一般方法制成酰胺及酯;或以相应的硝基呋喃丙烯酰胺经溴化;或通过氮内酯中间体经水解、醇解和氨解而制备。经动物篩选后发现有13个化合物对感染日本血吸虫小白鼠有作用,其中α—甲基—β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰正丁胺(I₆,F-30058),α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰乙醇胺(I₁₀,F-30141)及α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰-2′-羟基丙胺(I₁₁,F-30111)三个具有较好抑制作用。     

关于血吸虫病化学治疗的研究Ⅰ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物的合成

本文报导合成了硝基呋喃丙烯酰胺及其酯类衍生物107个.这类化合物的合成是从糠醛經Perkin反应制备β-呋喃丙烯酸,然后硝化成β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酸,再經酰氯与相应的胺类或氨基酸等縮合为酰胺。酯类则直接用酸与相应的醇酯化而得.經动物篩选后发現其中有33个化合物对感染日本血吸虫病小白鼠有显著作用.尤以β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰异丙胺(I_4,F-30066)及β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰甘氨酸乙酯(Ⅵ_(17),F-30069)具有强烈杀虫效力,均已試用于临床,証明有一定疗效。     

抗血吸虫病化合物:β-(5-硝基-2-呋喃)-丙烯酰二胺类衍生物的合成

本文报道70个β-(5-硝基-2-呋喃)-丙烯酰二胺类衍生物的合成。对感染日本血吸虫病小白鼠进行治疗和预防初筛的结果,发现有54个化合物具有不同程度的抗虫作用。其中以反式β-(5-硝基2-呋喃)-N-(2-哌啶乙基)丙烯酰胺盐酸盐(I₁₃,F-30385)及其盐基呋喃双胺(I₁₄,F-30642)杀虫作用最强,均已试用于临床,后者疗效较好,副作用较轻。     

血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ₁₁)和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ₂₄)最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

血吸虫病化学治疗的研究 Ⅱ.α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物的合成

本文报导α-取代-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺及酯类衍生物85个的合成。这类化合物系分别以糠醛或硝基糠醛与相应的羧酸钾盐经Perkin反应缩合后,按一般方法制成酰胺及酯;或以相应的硝基呋喃丙烯酰胺经溴化;或通过氮内酯中间体经水解、醇解和氨解而制备。经动物篩选后发现有13个化合物对感染日本血吸虫小白鼠有作用,其中α—甲基—β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰正丁胺(I_6,F-30058),α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰乙醇胺(I_(10),F-30141)及α-甲基-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰-2′-羟基丙胺(I_(11),F-30111)三个具有较好抑制作用。     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅩⅩⅦ.β-(5-硝基-4-溴-2-呋喃)-及β-(4,5-二溴-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类的合成

本文报道β-(4,5-二溴-2-呋喃)-及β-(5-硝基-4-溴-2-呋喃)丙烯酰胺及其酯类衍生物26个的合成。动物筛选结果表明;化合物Ⅲ₆,Ⅲ₈和Ⅲ₁₃对感染日本血吸虫小白鼠有明显的治疗作用。化合物Ⅱ₆有较明显的预防作用。     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅪⅤ.5-[2-(5-硝基呋喃基-2)-1-取代乙烯基]-1,3,4-噁二唑酮及其1,3,4-噁二唑衍生物的合成

本文报道硝基呋喃乙烯基-1,3,4-噁二唑及其酮类衍生物44个的合成。关键中间体α-取代β-(5-硝基呋喃基-2)丙烯酰彤魄仿照文献已知方法制备的,然后分别与光气或溴化腈作用生成相应的1,3,4-噁二唑衍生物Ⅰ,Ⅱ。经感染日本血吸虫病小白鼠的预防和治疗试验,发现化合物Ⅰ₁具有显著的抗血吸虫作用,并试用于家犬的血吸虫病,证明有一定的疗效。但效果不及呋喃丙胺,故未作临床观察。     

抗血吸虫病药物的研究——呋喃-2-甲酸-[N-(取代苄基)-(N-二氯乙酰)-氨基]-乙酯类及有关化合物的合成

呋喃-2-甲酰氯,5-硝基呋喃-2-甲酰氯和5-硝基呋喃-2-丙烯酰氯与对(N-二氯乙酰-N-甲基)氨基苯酚或N-(取代苄基)-N-(2-羟乙基)-二氯乙酰胺在无水吡啶内作用生成相应酸的各种酯类。呋喃-2-丙烯酸与上述胺类在苯磺酰氯和无水吡啶内作用生成呋喃-2-丙烯酸的各种酯类。所合成的化合物经对日本血吸虫病动物筛选试验,均无预防和治疗作用。     

4-吡啶丙烯酸衍生物的合成

5-硝基-2-呋喃丙烯酸衍生物,以5-硝基-2-呋喃丙烯酰异丙胺(呋喃丙胺)为代表,是我国自己创制的新型抗日本血吸虫病口服非锑剂的有效化合物,在60年代我国大量合成,     

肿瘤的化学治疗 ⅩⅩⅢ.若干[双-(β-卤乙基)-氨基]-吲■-2-羧酸及其乙酯的合成

由5(及7)-[双-(β-羥乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ_a,b)合成了5(及7)-[双-(β-氯乙基)-氨基]吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_a和Ⅱ_b)、5(及7)-[双-(β-溴乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_c和Ⅱ_d)以及5(及7)-[双-(β-碘乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅱ_e和Ⅱ_f)。再經水解制得其相应的羧酸(I_a-f)。此外又合成了5(及7)-乙氧羰氨基-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(IX_a,b)和5-乙氧基-7-[双-(β-氯乙基)-氨基]-吲(口朶)-2-羧酸乙酯(Ⅶ)。化合物I_a,I_b,I_c,Ⅱ_a,Ⅱ_b,Ⅱ_c,Ⅱ_e和Ⅱ_f对組織培养Hela細胞有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_a,Ⅰ_b,Ⅱ_a和Ⅱ_b口服时对小鼠肉瘤180有明显的抑制作用。化合物Ⅰ_e,Ⅰ_f和Ⅻ对肉瘤180具有中度的抑制作用。     

血吸虫病化学治疗的研究ⅩⅩⅩⅢ β-(5-硝基咪唑-2)丙烯酰胺及其类似物的合成

β-(5-硝基呋喃-2)丙烯酰异丙胺(F-30066)治疗日本血吸虫病的临床效果确实,为了提高杀虫效力,减轻副反应,以咪唑代替呋喃合成了一系列衍生物,其通式如下:     

血吸虫病化学治疗的研究——Ⅳ.β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺类及其α,β-二溴取代衍生物的合成

本文报道38个β-(5-硝基-2-呋喃)丙酰胺及其α,β-二溴取代衍生物的合成。这类化合物的制备是以相应的β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类化合物(Ⅰ)进行催化氢化或与溴加成而得。经动物筛选发现β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类的丙烯双键以氢饱和以后生成丙酰胺类化合物(Ⅱ),对感染日本血吸虫病的小白鼠完全失去治疗或预防作用。而以溴饱和双键的α,β-二溴化合物(Ⅲ)则仍然有较显著的杀虫作用。其中尤以β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰异丙胺(Ⅲ_(11))和β-(5-硝基-2-呋喃)-α,β-二溴丙酰甘氨酸乙酯(Ⅲ_(24))最为显著,后者曾试用于临床,证明有一定疗效。     

呋喃类药物环上引入甲基对杀虫活性的影响

我国学者于1960年发现了第一个非锑剂口服抗日本吸血虫病新药——呋喃丙胺(F-30066),继而合成了呋喃双胺盐酸盐(F-30385)、β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰甘氨酸乙酯(F-30069)和5-[2-(5-硝基-2-呋喃)-乙烯]-1,3,4-(口恶)二唑-2-酮(F-30809),均有显著抗日     

硝基呋喃腙类结构和抗血吸虫作用关系的初步探讨

本文根据硝基呋喃腙对小白鼠血吸虫病具有預防作用的发現,合成了数十种同型和同烯系物,进行了化学結构与抗血吸虫作用关系的初步探討。发現5-硝基呋喃-2-甲醛縮硫氨脲、5-硝基呋喃-2-丙烯醛縮氨脲和縮硫氨脲以及β-(5-硝基呋喃-2-)-丙烯酰-(4-甲基)-(口派)嗶嗪、(4-苄基)-(口派)嗶嗪、(4-二乙氨基甲酰)-(口派)嗶嗪、甲胺和乙烯亚胺等8种化合物对小白鼠体內血吸虫童虫具有抑制生长的作用,后两种还兼具对成虫的治疗作用。     

硝基呋喃乙烯噁二唑类抗血吸虫病新药的研究

呋喃烯唑(S-72055)经动物实验和临床观察,证明对日本血吸虫病有较好的疗效,为了寻找更好的药物,本文以β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺肟为原料,合成了若干系列呋喃烯唑的类似物。同时,为了研究乙烯桥在呋喃烯唑结构中的重要性,又以5-硝基-2-呋喃甲酰胺肟为原料,合成了呋喃烯唑的去乙烯桥的类似物。动物实验结果,证明(口恶)二唑环上5位酰胺基或5位烃氨甲基的存在,一般可使化合物具有抗血吸虫作用,而呋喃烯唑的去乙烯桥类似物,几乎没有活性。     

血吸虫病化学治疗的研究——ⅩⅩⅩⅣ.α-氯-β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类及其乙烯噁二唑类衍生物的合成

β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰胺类及其乙烯杂环类化合物均有显著的抗日本血吸虫作用,其中以β-(5-硝基-2-呋喃)丙烯酰异丙胺(F-30066)和5-[(5-硝基-2-呋喃)乙烯]-1,3,4-(口恶)二唑(F-30809)为最强。前者已生产多年,曾广泛应用于临床治疗日本血吸虫病。为了试图提高疗效,降低副作用,作者等合成了具有下列通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的两类衍生物,以观察其抗虫活性。     

N-(1-乙氧羰基-3-苯氨甲酰基丙基)甘氨酰甘氨酸衍生物的合成

报道4个N-(1-[1-乙氧羰基-3-(对甲)苯氨甲酰基]丙基甘氨酰｝-N-取代甘氨酸(XI_1～4)和5个1-[1-乙(或甲)氧羰基-3-(对甲)苯氨甲酰基]丙基-4-取代-1,4-哌嗪-2,5-二酮(XII_1～5)共9个估计有血管紧张素转化酶抑制活性化合物的合成和鉴定。所有这些化合物及9个相应的酯(X_1～9)均未见文献报道。药理初试结果,化合物XII₂,XII₅,XI₄和XII₁均有较强降压活性。     

关于抗肿瘤药物的研究 Ⅰ.207种合成化合物对动物移植性肿瘤的影响

本文报告几年来从合成化合物中筛选抗肿瘤药的结果,在207种合成化合物中,有效药物主要都是氮芥衍生物,计有N-甲酰溶肉瘤素(M₂),N-乙酰溶肉瘤素(M₃),N-甲酰溶肉瘤素酰苯丙氨酸乙酯(M₄),邻苯二甲谷氨酰溶肉瘤秦(M₅)及α-硝基-β-双(2-氯乙基)氨基己酸乙酯(M₉),α-硝基-β-双(2-氯乙基)氨基-β-(p-二甲苯基氨基)丙酸乙酯(M₁₀)。在其他类型化合物中,只丙烷异硫脲酒石酸锑对吉田腹水肉瘤有一定疗效。有效化合物中以N-甲酰溶肉瘤素(M₂),N-乙酰溶肉瘤素(M₃),N-甲酰溶肉瘤素酰苯丙氨酸乙酯(M₄)及邻苯二甲谷氨酰溶肉瘤素(M5)的疗效比较突出。已经在临床前药理研究的基础上,将N-甲酰溶肉瘤素及N-甲酰溶肉瘤素酰苯丙氨酸乙酯推荐给临床试用。     

甾体激素 Ⅱ.9α-氟副肾皮质激素的新合成路线

自16α,17α-环氧孕甾-4-烯-11α-醇-3,20-二酮(Ⅰ)經对甲苯磺酰化和消去反应得到16α,17α-坏氧孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮(Ⅱ),用氫溴酸打开环氧。氫解脫溴得到孕甾-4,9(11)-二烯-17α-醇-3,20-二酮(Ⅲ),引入C₂₁-OAc得到孕甾-4,9(11)-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮21-醋酸脂(Ⅳ),然后按已知方法合成9α-氟-可的唑(Ⅵ).(Ⅵ)对(Ⅰ)的收率为17.4%理論。也进行了由(Ⅲ)先引入9β,11β-环氧,然后引入C₂₁-OAc以合成9α-氟可的唑的試探。     

抗胆碱能化合物3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬-9-酯类α,β异构体的合成

本文报道了一系列抗胆碱能化合物3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬-9-酯类α和β异构体的合成。将3-甲基-3-氮杂双环[3,3,1]壬-9-酮还原为相应的醇后,分离成9α和9β两种异构醇,再分别与各种取代羧酸甲酯进行酯交换,而得α和β酯类。对所有产物的立体构型与¹H核磁共振谱的关系进行了讨论。初步药理实验结果表明,除化合物Ⅲ₉,Ⅲ₁₀外,所有化合物均具有较强的中枢抗胆碱能作用,其中6个化合物的抗摈榔碱震颤作用强度接近或超过阿托品,相应的α和β异构体之间作用强度差别较小。