参与阿尔茨海默病发病的分泌酶

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的神经变性疾病,全世界每年新增AD病例超过990万,造成了沉重的家庭和社会负担[1]。目前占主导地位的AD发病假说认为,β-淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)的沉积是AD发生的始动因素[2]。Aβ是由它的前体蛋白APP经过β-分泌酶和γ-分泌酶剪切而形成的蛋白片段,而α-分泌酶剪切APP可阻断Aβ的生成。     

α-分泌酶与阿尔茨海默病的治疗

淀粉样前体蛋白(APP)在脑内经β和γ分泌酶的作用生成β淀粉样蛋白(Aβ),也可在α和γ分泌酶的作用下从Aβ序列内部进行降解,生成sAPPα而避免Aβ的生成,sAPPα可对神经细胞产生神经营养和神经保护作用。Aβ在脑内沉积从而对细胞造成毒性作用即Aβ毒性学说被认为是阿尔茨海默病(AD)发病机制之一。目前AD的治疗策略主要集中于抑制β分泌酶和γ分泌酶的研究。新近的研究显示,一类属于解聚素和金属蛋白酶(主要指ADAM10、ADAM17和ADAM9)分子具有α分泌酶的功能,提高α分泌酶的表达可以降低Aβ,有可能在AD的治疗中具有潜在作用。     

γ分泌酶研究新进展:γ分泌酶激活蛋白

β淀粉样蛋白(Aβ)聚集是阿尔茨海默病(AD)的重要病理特征之一,γ分泌酶对Aβ形成起关键作用,但γ分泌酶存在多种底物蛋白,目前多种在研究的γ分泌酶抑制剂临床试验均因同时抑制其他底物蛋白而产生严重不良反应被终止。γ分泌酶激活蛋白(GSAP)可激活γ分泌酶特异性裂解产生Aβ,因此通过抑制GSAP,可选择性减少Aβ,而不影响其他蛋白裂解,有望成为AD的治疗靶点。文中就γ分泌酶激活蛋白生物特性、作用机制及调控因子等进行综述。     

β淀粉样蛋白在多种途径中的激活机制

<正>β淀粉样蛋白(Beta amyloid peptide,Aβ)作为阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者脑中最重要的致病物质,由39⁴3个氨基酸组成,由淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)在分泌酶连续式蛋白水解下产生。在AD中,关键的病理改变就是Aβ由无毒性的可溶性低聚体向神经毒性的纤维性斑块与沉积的转变[1],因为不同的Aβ形式     

β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域（AICD）与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病的（Alzheimer＇s disease,AD）一个重要的病理学特征之一是脑内出现β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）组成的淀粉样斑。β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precursor protein,APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次水解后产生Aβ和APP胞内结构域（APPintracellular do-main,AICD）。现在已经知道Aβ在AD的发病机制中起着关键作用,但是关于AICD的生理及病理功能还不清楚。近年来研究发现AICD可以与细胞内多种蛋白相互作用,而且AICD在基因转录、细胞凋亡,突触可塑性,神经发生以及APP的加工和运输过程中均有调节功能。本文针对AICD的生理及病理功能进行探讨。     

信号转导在淀粉样前体蛋白代谢中的研究进展

淀粉样前体蛋白(APP)裂解主要经过α和β分泌酶两条途径,激活β分泌酶途径可增加β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑组织的生成量和沉积量,而激活α分泌酶途径可增加可溶性淀粉样前体蛋白α(sAPPα)的生成,sAPPα具有保护神经元促进轴突生长并且相对地降低Aβ的生成量。体内许多神经递质等可通过相应受体偶联的G蛋白或酪氨酸激酶等激活胞浆内的各种信号蛋白来影响α或β分泌酶的活性,从而影响sAPPα或Aβ的生成量。因此,寻找APP信号转导通路上的阻断剂或激动剂以选择性增加sAPPα的生成而减少Aβ的生成量将为寻找AD治疗药物开辟一条新的途径。     

脂质筏在阿尔茨海默病发病机制中的作用

β淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)的特征病理改变之一,Aβ的产生和聚集是AD发生和进展的重要因素之一.脂质筏为膜脂双层内含有特殊脂质和蛋白质的微区,具有低流动性,呈现有序液相,富含胆固醇,鞘脂和神经节苷酯GM1.细胞膜的脂质筏参与Aβ的产生及Aβ聚集形成低聚体,脂质筏及其组成成份的异常影响Aβ的产生及Ap聚集形成低聚体.以脂质筏为靶点可能为AD患者的治疗提供一种新的途径,选择性干预APP在脂质筏内的加工过程以调节Aβ的生成可能为一种有效的治疗方法.     

阿尔茨海默病重要分泌酶BACE1及其抑制剂

阿尔茨海默病（AD）是一种最为普遍的痴呆。其病理特征是神经细胞外不溶性淀粉样蛋白Aβ以及胞内由过磷酸化tau形成的纤维缠结。这种胞外聚合物主要由Aβ4两组成,它是由淀粉样前体蛋白APP依次经β分泌酶（β-secretase）和γ分泌酶（γ～secretase）剪切所产生的。因此,通过抑制此两种酶很有可能能够减少Aβ的产生从而延缓病程。由于γ分泌酶有众多重要的生理功能,被抑制后会产生很多较为严重的副作用,因此β分泌酶的抑制剂可能是对抗AD药物研发的更有效切入点。本文主要对影响BACE1的表达及活性的相关因素和最新研制成功的β分泌酶抑制剂做简要综述。     

阿尔茨海默病中α分泌酶的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病。现有研究证实淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）代谢紊乱是导致AD发病的核心环节，其中α、β分泌酶功能是决定APP代谢途径的关键。近年来随着对α分泌酶研究的深入，研究者逐渐认识到其可能成为AD治疗的一个重要的靶点而具有深远的临床应用价值。我们主要针对α分泌酶构成、活化途径及激活剂的研究作一概述。     

干预Aβ代谢及其毒性治疗阿尔茨海默病的研究现状及展望

β淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)特征性病理改变之一。淀粉样前体蛋白(APP)经分泌酶水解后产生有毒性的Aβ,转运至大脑异常聚集产生Aβ寡聚体,从而引起线粒体功能障碍、氧化应激、突触传递功能障碍等,最终引起乙酰胆碱酯酶神经元坏死,导致痴呆。因此减少Aβ在脑内的产生、促进Aβ清除、抑制Aβ聚集以及降低其神经毒性已成为治疗AD的主要措施之一,本文针对干预Aβ代谢及其神经毒性治疗AD的研究作一综述。     

阿尔茨海默病患者血小板淀粉样前体蛋白代谢的改变

目的 通过观察血小板活化后β淀粉样蛋白(Aβ)水平变化,探讨阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)患者血小板β-淀粉样前体蛋白(APP)代谢特点.方法 分离36例AD患者和30名健康对照的血小板,用免疫印迹检测凝血酶作用后的可溶性APP水平;同时用放射免疫法测定Aβ含量.结果 凝血酶作用后,血小板上清中可以检测到可溶性APP和Aβ.活化后AD患者血小板上清中可溶性APP水平较对照组水平下降31.0%(P＜0.05).凝血酶活化后,AD组血小板上清Aβ水平从(3.1±2.7)ng/L增加至(5.8±3.2)ng/L(P＜0.01),对照组Aβ水平由(6.1±4.4)ng/L增加为(11.5±5.9)ng/L(P＜0.01).AD组Aβ平均增加(2.8±2.1)ng/L,低于对照组增加水平(5.5±3.6)ng/L(P＜0.01).结论 血小板中含有APP的代谢产物可溶性APP和Aβ.AD血小板可能存在APP代谢异常.     

APP/PS1转基因AD模型小鼠海马自噬及相关信号通路研究

目的 研究β-淀粉样前体蛋白/早老素1(amyloid precursor protein/presenilin 1,APP/PS1)双转基因阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)模型小鼠不同年龄阶段自噬水平变化,及蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mam...     

阿次海默病与Abeta的降解

自1907年始,阿尔次海默病（AD）就被定义为发生在记忆和认知功能脑区的病变：神经原纤维缠结（NFT）、老年斑（淀粉样斑块,SP）的形成以及神经元的进行性死亡。β-淀粉样蛋白（Aβ）是老年斑的主要成分,并且被认为在AD的发生和发展过程中起着很重要的作用。脑内Aβ的水平存在着一个动态平衡：一方面,由Aβ的前体蛋白（APP）经β泌肽酶和γ泌肽酶相继酶切后产生Aβ,进而形成寡聚体并且沉积形成老年斑;另一方面,Aβ可以被NEP等降解酶水解。而AD病人脑内的这一动态平衡被打乱了。在某些病理情况下（如缺氧或者缺血）或者随着年龄的增加,这些降解Aβ的酶的表达水平降低,这就会促进AD的发生。而相反的,以药理学等方法增加这些降解酶的活性,可以起到神经保护作用。这就为AD的治疗提供了一个新思维。     

Alzheimer病β淀粉样前体蛋白跨膜区未发现核苷酸序列变化

Alzheimcr病的病理生化基础是β淀粉样蛋白(βA4),βA4由其前体APP水解产生。正常情况下该糖基化的膜蛋白前体经蛋白酶解后并不产生淀粉样产物,在AD中,APP由于异常剪接而产生βA4,进而在脑和血管壁产生淀粉样沉积。在早发性家族性AD中,APP基因跨膜区已发现有三     

降低细胞胆固醇水平对β-淀粉样肽生成的影响

目的观察降低细胞胆固醇水平对β-淀粉样肽(β-amyloid,Aβ)生成的影响,初步探讨胆固醇和阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的相关性。方法以稳定表达人野生型淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞为模型,分别给予β-甲基环糊精或洛伐他汀对细胞系进行处理;胆固醇定量试剂盒测定细胞内胆固醇水平的变化,放射免疫法测定细胞培养液中Aβ的含量,Western Blot方法半定量检测全长型APP和可溶性APPα的水平。结果β-甲基环糊精和洛伐他汀处理组分别降低细胞胆固醇水平67.5%和49.5%(P<0.05),细胞培养液中Aβ含量分别降低39.5%和25.7%(P<0.05),sAPPα含量分别增加3.5倍和2.0倍(P<0.05)。结论降低细胞胆固醇水平使细胞外Aβ含量减少,sAPPα含量增加,这提示胆固醇可能通过影响APP代谢途径而参与AD的病理过程。     

线粒体相关性β淀粉样前体蛋白及线粒体相关性β淀粉样蛋白针对阿尔茨海默病致病机制的研究

线粒体相关性β淀粉样前体蛋白(APP)和线粒体相关性β淀粉样蛋白(Aβ)正逐渐成为研究阿尔茨海默病(AD)病理生理学改变的热点。线粒体相关性APP和线粒体相关性Aβ是指以线粒体为特异性靶点,存在于线粒体膜上或沉积于线粒体基质内的APP和Aβ。文中将分别介绍线粒体相关性APP和线粒体相关性Aβ的来源、结构、功能等方面的研究进展,揭示其与AD发病的密切关系。     

他汀类药物对阿尔茨海默病的治疗作用

近年来研究表明,他汀类药物有防治阿尔茨海默病(AD)的作用,但机制尚不明确。诸多研究证明他汀类药物可通过降脂作用或抑制异戊二烯化阻断Rho蛋白信号转导通路,增强α分泌酶活性,减少Aβ淀粉样蛋白的产生。本文综述了他汀类药物及Rho/ROCK途径与AD的关系,探索了他汀类药物通过Rho激酶抑制途径,影响Aβ前体蛋白(APP)代谢,发挥其对AD防治作用的机制。     

晚发性阿尔茨海默病的血管性易感基因

<正>晚发性阿尔茨海默病(Late-onsetAlzheimer disease,LOAD)是老年人最常见的痴呆类型。本病的病理改变以细胞内神经原纤维缠结(NFTs)和细胞外老年斑(SPs)为特征。NFTs由双螺旋的过度磷酸化的Tau蛋白组成,SPs由淀粉样蛋白Aβ组成,Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)通过。α、γ和β分泌酶作用而形成。根据淀粉样级联假设,SPs的形成先于     

miRNA在阿尔茨海默病发病机制中作用的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种发病率较高的神经退行性疾病,可严重影响患者及家属的生活质量。miRNA可通过调控AD中淀粉样蛋白前体(APP)、β-分泌酶1(BACE1)、tau等生物标志物的表达和神经炎症相关的胶质细胞的激活影响AD的发病机制。本文综述近年来miRNA在AD发病机制中作用的研究,为进一步探索miRNA对AD诊断及治疗的策略提供依据和思路。     

多光子激光扫描成像技术对活细胞内淀粉样前体蛋白裂解和β-淀粉样蛋白生成的观察(英文)

目的在活细胞内探究淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的裂解和p一淀粉样蛋白(amyloid beta,Aβ)的生成机制。方法利用PCR扩增CFP(编码蓝色荧光蛋白),YFP(编码黄色荧光蛋白)和C99(编码APP最后99个氨基酸)三片段。含有54个碱基(编码APP中间18个氨基酸)的片段54bp由生物公司合成。CFP,YFP,54bp和C99四个片段连入载体质粒pcDNA3.0得到重组质粒pcDNA3.0-CFP-54bp-YFP和pcDNA3.0-CFP-54bp-YFP- C99。将这两个重组质粒分别瞬时转染SH-SY5Y细胞。利用多光子激光扫描显微镜观察融合基因的表达,荧光共振能量转移(fluorescence resonance energy transfer,FRET)检测APP的β裂解。免疫细胞化学和多光了激光扫描显微镜观察Aβ的生成。MTT检测转染细胞活性。结果(1)限制性内切酶双酶切消化和测序分析鉴定重组质粒序列完全正确。(2)转染细胞内可以观察剑蓝色平和黄色荧光。(3)在pcDNA3.0-CFP-54bp-YFP转染细胞中存在FRET现象;在pcDNA3.0-CFP-54bp-YFP-C99转染细胞中观察不到FRET现象。(4)免疫细胞化学和多光子激光扫描显微镜观察到在pcDNA3.0-CFP-54bp-YFP-C99转染的细胞中有Aβ的牛成。(5)Aβ的沉积广泛分布于细胞内。(6)随着Aβ在细胞内的产生和聚集,细胞的活性逐步下降。结论C99对于APP的β裂解非常重要。早期Aβ首先在细胞内生成并在细胞内形成广泛沉秋。细咆内聚集的Aβ会影响细胞活性,带来不利结果。