α-分泌酶与阿尔茨海默病的治疗

淀粉样前体蛋白(APP)在脑内经β和γ分泌酶的作用生成β淀粉样蛋白(Aβ),也可在α和γ分泌酶的作用下从Aβ序列内部进行降解,生成sAPPα而避免Aβ的生成,sAPPα可对神经细胞产生神经营养和神经保护作用。Aβ在脑内沉积从而对细胞造成毒性作用即Aβ毒性学说被认为是阿尔茨海默病(AD)发病机制之一。目前AD的治疗策略主要集中于抑制β分泌酶和γ分泌酶的研究。新近的研究显示,一类属于解聚素和金属蛋白酶(主要指ADAM10、ADAM17和ADAM9)分子具有α分泌酶的功能,提高α分泌酶的表达可以降低Aβ,有可能在AD的治疗中具有潜在作用。     

γ分泌酶研究新进展:γ分泌酶激活蛋白

β淀粉样蛋白(Aβ)聚集是阿尔茨海默病(AD)的重要病理特征之一,γ分泌酶对Aβ形成起关键作用,但γ分泌酶存在多种底物蛋白,目前多种在研究的γ分泌酶抑制剂临床试验均因同时抑制其他底物蛋白而产生严重不良反应被终止。γ分泌酶激活蛋白(GSAP)可激活γ分泌酶特异性裂解产生Aβ,因此通过抑制GSAP,可选择性减少Aβ,而不影响其他蛋白裂解,有望成为AD的治疗靶点。文中就γ分泌酶激活蛋白生物特性、作用机制及调控因子等进行综述。     

阿尔茨海默病重要分泌酶BACE1及其抑制剂

阿尔茨海默病（AD）是一种最为普遍的痴呆。其病理特征是神经细胞外不溶性淀粉样蛋白Aβ以及胞内由过磷酸化tau形成的纤维缠结。这种胞外聚合物主要由Aβ4两组成,它是由淀粉样前体蛋白APP依次经β分泌酶（β-secretase）和γ分泌酶（γ～secretase）剪切所产生的。因此,通过抑制此两种酶很有可能能够减少Aβ的产生从而延缓病程。由于γ分泌酶有众多重要的生理功能,被抑制后会产生很多较为严重的副作用,因此β分泌酶的抑制剂可能是对抗AD药物研发的更有效切入点。本文主要对影响BACE1的表达及活性的相关因素和最新研制成功的β分泌酶抑制剂做简要综述。     

晚发性阿尔茨海默病的血管性易感基因

<正>晚发性阿尔茨海默病(Late-onsetAlzheimer disease,LOAD)是老年人最常见的痴呆类型。本病的病理改变以细胞内神经原纤维缠结(NFTs)和细胞外老年斑(SPs)为特征。NFTs由双螺旋的过度磷酸化的Tau蛋白组成,SPs由淀粉样蛋白Aβ组成,Aβ由淀粉样前体蛋白(APP)通过。α、γ和β分泌酶作用而形成。根据淀粉样级联假设,SPs的形成先于     

参与阿尔茨海默病发病的分泌酶

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的神经变性疾病,全世界每年新增AD病例超过990万,造成了沉重的家庭和社会负担[1]。目前占主导地位的AD发病假说认为,β-淀粉样蛋白(amyloid β,Aβ)的沉积是AD发生的始动因素[2]。Aβ是由它的前体蛋白APP经过β-分泌酶和γ-分泌酶剪切而形成的蛋白片段,而α-分泌酶剪切APP可阻断Aβ的生成。     

信号转导在淀粉样前体蛋白代谢中的研究进展

淀粉样前体蛋白(APP)裂解主要经过α和β分泌酶两条途径,激活β分泌酶途径可增加β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑组织的生成量和沉积量,而激活α分泌酶途径可增加可溶性淀粉样前体蛋白α(sAPPα)的生成,sAPPα具有保护神经元促进轴突生长并且相对地降低Aβ的生成量。体内许多神经递质等可通过相应受体偶联的G蛋白或酪氨酸激酶等激活胞浆内的各种信号蛋白来影响α或β分泌酶的活性,从而影响sAPPα或Aβ的生成量。因此,寻找APP信号转导通路上的阻断剂或激动剂以选择性增加sAPPα的生成而减少Aβ的生成量将为寻找AD治疗药物开辟一条新的途径。     

β-淀粉样蛋白前体蛋白胞内结构域（AICD）与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病的（Alzheimer＇s disease,AD）一个重要的病理学特征之一是脑内出现β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）组成的淀粉样斑。β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-amyloid precursor protein,APP）经β-分泌酶和γ-分泌酶依次水解后产生Aβ和APP胞内结构域（APPintracellular do-main,AICD）。现在已经知道Aβ在AD的发病机制中起着关键作用,但是关于AICD的生理及病理功能还不清楚。近年来研究发现AICD可以与细胞内多种蛋白相互作用,而且AICD在基因转录、细胞凋亡,突触可塑性,神经发生以及APP的加工和运输过程中均有调节功能。本文针对AICD的生理及病理功能进行探讨。     

阿尔茨海默病中α分泌酶的研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病。现有研究证实淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）代谢紊乱是导致AD发病的核心环节，其中α、β分泌酶功能是决定APP代谢途径的关键。近年来随着对α分泌酶研究的深入，研究者逐渐认识到其可能成为AD治疗的一个重要的靶点而具有深远的临床应用价值。我们主要针对α分泌酶构成、活化途径及激活剂的研究作一概述。     

RNAi下调β分泌酶表达治疗阿尔茨海默病的前景展望

β淀粉样蛋白沉积是多种因素导致阿尔茨海默病发病的共同通路。本文介绍了近年来在β淀粉样蛋白及其相关的β分泌酶在阿尔茨海默病发病机制作用研究中所取得的进展,并对利用RNA干扰技术下调β分泌酶表达治疗阿尔茨海默病的进展及前景作一综述,以期为治疗阿尔茨海默病的药物研发提供思路。     

干预Aβ代谢及其毒性治疗阿尔茨海默病的研究现状及展望

β淀粉样蛋白(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)特征性病理改变之一。淀粉样前体蛋白(APP)经分泌酶水解后产生有毒性的Aβ,转运至大脑异常聚集产生Aβ寡聚体,从而引起线粒体功能障碍、氧化应激、突触传递功能障碍等,最终引起乙酰胆碱酯酶神经元坏死,导致痴呆。因此减少Aβ在脑内的产生、促进Aβ清除、抑制Aβ聚集以及降低其神经毒性已成为治疗AD的主要措施之一,本文针对干预Aβ代谢及其神经毒性治疗AD的研究作一综述。     

豆蔻酰化的富丙氨酸的蛋白激酶C的底物在阿尔茨海默病胞吞过程中的作用(英文)

β淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发病过程中的重要作用已为人熟知。淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的水解过程也因此成为AD研究的重点。APP、β-和γ-分泌酶都位于脂筏上,三者的相遇是产生Aβ的必要步骤,而胞吞作用则能使分布在微小脂筏上的APP、β-和γ-分泌酶集中到较大的脂筏上。另一方面,豆蔻酰化的富丙氨酸的蛋白激酶C的底物(myristoylated alanine-rich C kinase substrate,MARCKS)被蛋白激酶C磷酸化或与钙离子作用后,会离开细胞膜进入细胞质,进而引起在胞吞作用中起重要作用的肌动蛋白和4,5-二磷酸肌醇(PIP2)的释放。因此,本文提出假说,认为MARCKS通过调节自由态PIP2的水平和肌动蛋白的运动,引发胞吞作用,进而在Aβ的产生过程中起重要作用。     

他汀类药物对阿尔茨海默病的治疗作用

近年来研究表明,他汀类药物有防治阿尔茨海默病(AD)的作用,但机制尚不明确。诸多研究证明他汀类药物可通过降脂作用或抑制异戊二烯化阻断Rho蛋白信号转导通路,增强α分泌酶活性,减少Aβ淀粉样蛋白的产生。本文综述了他汀类药物及Rho/ROCK途径与AD的关系,探索了他汀类药物通过Rho激酶抑制途径,影响Aβ前体蛋白(APP)代谢,发挥其对AD防治作用的机制。     

miRNA在阿尔茨海默病发病机制中作用的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种发病率较高的神经退行性疾病,可严重影响患者及家属的生活质量。miRNA可通过调控AD中淀粉样蛋白前体(APP)、β-分泌酶1(BACE1)、tau等生物标志物的表达和神经炎症相关的胶质细胞的激活影响AD的发病机制。本文综述近年来miRNA在AD发病机制中作用的研究,为进一步探索miRNA对AD诊断及治疗的策略提供依据和思路。     

miRNA在阿尔茨海默病发病机制中作用的研究进展

阿尔茨海默病（AD）是一种发病率较高的神经退行性疾病,可严重影响患者及家属的生活质量。miRNA可通过调控AD中淀粉样蛋白前体（APP）、β-分泌酶1（BACE1）、tau等生物标志物的表达和神经炎症相关的胶质细胞的激活影响AD的发病机制。本文综述近年来miRNA在AD发病机制中作用的研究,为进一步探索miRNA对AD诊断及治疗的策略提供依据和思路。     

β淀粉样蛋白在多种途径中的激活机制

<正>β淀粉样蛋白(Beta amyloid peptide,Aβ)作为阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者脑中最重要的致病物质,由39⁴3个氨基酸组成,由淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)在分泌酶连续式蛋白水解下产生。在AD中,关键的病理改变就是Aβ由无毒性的可溶性低聚体向神经毒性的纤维性斑块与沉积的转变[1],因为不同的Aβ形式     

胰岛素降解酶基因与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病(AD)是老年人智能损害的最常见原因,β淀粉样蛋白毒性学说是其发病机制中的主要学说.胰岛素降解酶(IDE)可以降解胰岛素和β淀粉样蛋白,因此与2型糖尿病和AD密切相关.IDE基因位于10号染色体上,调控着β淀粉样蛋白的降解与清除.近来的研究提示IDE基因与散发性AD相关.本文就IDE基因与AD的关系作一综述.     

脑血管储备与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是以进行性记忆和认知功能减退为特点的老年期痴呆。从神经病理学角度看,AD以β淀粉样蛋白(Aβ)在大脑实质和血管壁上聚集,形成淀粉样斑块和淀粉样血管病,并在大脑神经元中形成神经纤维缠结为特征。Aβ由APP(一种跨膜糖蛋白)经一些蛋白水解酶切割而产生[1]。脑血管储备     

尼古丁对Aβ25～35细胞毒性的拮抗作用及与β-淀粉样前体蛋白代谢的关系

目的研究尼古丁对β-淀粉样蛋白（Aβ）细胞毒性的拮抗作用及与β-淀粉样前体蛋白（APP）代谢之间的关系。方法不同浓度的尼古丁分别单独或与Aβ25～35同时作用于PC12细胞24h,然后采用MTT法检测细胞活力;WesternBlot法检测PC12细胞上清液中的可溶性β-淀粉样前体蛋白α片段（sAPPα）和细胞内胰岛素降解酶的表达水平。结果（1）尼古丁浓度于0.10～500μmol/L时,对PC12细胞无明显毒性作用（均P〉0.05）,当浓度升至1000μmol/L时则产生一定的毒性作用（P≤0.05）;Aβ25～35浓度于1～100μmol/L时对PC12细胞具有明显毒性作用（均P≤0.01）,Aβ25～35浓度降至0.10μmol/L时则失去其毒性作用（P〉0.05）。（2）尼古丁浓度于0.10～1000μmol/L时,对Aβ25～35诱导的细胞毒性呈现不同的作用：尼古丁浓度于0.10～100μmol/L时可部分拮抗Aβ25～35诱导的细胞毒性作用（均P〈0.01）,但不能使PC12细胞活力恢复至正常细胞水平（均P〈0.01）;而当尼古丁浓度于500μmol/L和1000μmol/L时则不产生拮抗Aβ25～35诱导的细胞毒性作用（均P〉0.05）。（3）Aβ25～35（20μmol/L）和尼古丁（100μmol/L,1000μmol/L）单独或联合作用均可引起PC12细胞可溶性β-淀粉样前体蛋白α片段分泌水平升高（均P〈0.01）,其中以尼古丁浓度为100μmol/L时可溶性β-淀粉样前体蛋白α片段的分泌水平最高。（4）浓度为20μmol/L的Aβ25～35可导致胰岛素降解酶表达水平降低（P〈0.01）,而浓度为100μmol/L的尼古丁可明显拮抗这种作用（P〈0.01）,1000μmol/L的尼古丁则无明显拮抗作用（P〉0.05）;将浓度为100μmol/L和1000μmol/L的尼古丁分别单独作用于PC12细胞时,胰岛素降解酶表达水平明显升高,与正常对照组相比差异有统计学意义（P〈0.01）。结论尼古丁对Aβ25～35诱导的细胞毒性的拮抗作用与可溶性β-淀粉样前体蛋白α片段的分泌水平并无直接关系,而可能与胰岛素降解酶的表达水平相关。     

钙稳态调节蛋白1基因与阿尔茨海默病的相关性

虽已明确载脂蛋白E (ApoE) ε4等位基因是晚发性阿尔茨海默病(LOAD)的主要危险因素之一,但流行病学研究显示有42％ - 68％的LOAD不携带ApoE ε4等位基因,提示还有其他因素在LOAD的发病中发挥作用。2008年,Philippe Marambaud的研究小组在距离LOAD标志区域D10S1671 1.6 Mb处发现了一个与AD发病有关的新基因,即钙稳态调节蛋白1基因(CALHM1),其表达产物CALHM1是一个多重跨膜糖蛋白。研究显示CALHM1能促进钙离子进入胞质,其突变体CALHMl-P86L会引起质膜对钙离子的通透性改变,使胞质内钙离子浓度降低,伴有β淀粉样蛋白(Aβ)水平上升及分泌型淀粉样前体蛋白α(sAPPα)下降。     

阿尔茨海默病的分子生物学

为阐明阿尔茨海默病(AD)的病因,在分子生 物学方面主要进行了以下研究:(1)AD脑内蓄积物质的形成机制;(2)AD的分子遗传学;(3)AD神经细胞死亡。 老年斑(SP)是由沉着淀粉样蛋白的中心部和边缘部线头样神经突起及反应性胶质细胞构成的。该淀粉样蛋白的主要成分为β/A4蛋白,1987年已阐明了它是由长前体(淀粉样β/A4蛋白前体:APP)产生的。目前研究的主要课题是把APP作为一种膜蛋白,研究其分解途径和与之有关的蛋白酶。