血吸虫电压门控性钙通道(VGCCs)亚单位与吡喹酮药物靶点的关系

吡喹酮作为当前治疗血吸虫病的首选药物,临床应用已达30余年,但其作用机制至今尚未完全阐明.电压门控性钙通道(voltage-gated calcium channels,VGCCs)为Ca2+的内流提供通道,同时也是多种药物与毒素的作用靶点.该文围绕"血吸虫钙通道亚单位-吡喹酮药物靶点"假说,讨论血吸虫VGCCs亚单位的结构与功能,尤其是变异的β亚单位(Cavβvar),及β亚单位作为吡喹酮抗血吸虫药物靶点的研究进展.     

钙通道β亚单位相关作用蛋白ahnak的研究进展

吡喹酮作为当前治疗血吸虫病的首选药物,对所有种类的血吸虫均有疗效且副作用甚微,临床应用已达30余年,但其作用机制至今尚未完全阐明.研究表明吡喹酮抗血吸虫作用与Ca~(2+)内稳态的破坏有直接关系.电压门控性钙通道(voltage-gated calcium channels,VGCC)为Ca~(2+)的内流提供通道,并已有研究者提出了"血吸虫钙通道-吡喹酮作用靶点"假说.研究显示ahnak蛋白与钙通道β亚单位结合能增加Ca~(2+)内流,该文围绕ahnak蛋白的基本结构、功能以及ahnak/β亚单位之间的相互作用及功能等方面的研究进展作一综述,为探讨吡喹酮抗血吸虫的机制提供一定的参考价值.     

国内外吡喹酮研究进展

20世纪70年代中期,吡喹酮的问世开启了血吸虫病化疗的新篇章[1,2].吡喹酮不仅对感染人体的5种血吸虫,即日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫、间插血吸虫和湄公血吸虫均有效,而且疗程短(1～2d)、疗效高、不良反应少[ 3].尽管吡喹酮用于治疗血吸虫病长达30余年,但其确切杀虫机制迄今尚未阐明14,5].随着吡喹酮在世界许多国家血吸虫病流行区的长期大量反复使用,虫体是否会在药物选择压力下下产生抗药性引发了广泛关注[6-10].本文从吡喹酮的理化性质、测定方法、抗寄生虫作用、抗血吸虫作用机制、抗药性以及不良反应等方面对2010年吡喹酮的研究进展作一综述.     

吡喹酮对血吸虫电压门控Ca2+通道作用的研究进展

吡喹酮抗血吸虫成虫的药理作用与Ca²⁺稳态的破坏有直接关系。电压门控Ca2+通道(VGCC)是调节细胞内Ca²⁺水平的重要参与者。研究显示Ca²⁺通道的亚基可能是吡喹酮的作用靶点。本文就血吸虫以及扁形动物门的其他寄生虫的VGCC的结构和功能, 以及Ca²⁺通道的亚基在吡喹酮抗血吸虫作用机制的研究进展进行综述, 以期为抗血吸虫新药研究提供参考。     

曼氏血吸虫虫卵的孵化可能涉及钙-钙调蛋白

虽然迄今对血吸虫虫卵的孵化已作了大量研究,但有关孵化机制尚待阐明。最近,Matsuda等(1983)报道即吏将曼氏血吸虫虫卵置于高渗透压条件下,吡喹酮仍具有促进虫卵孵化的作用。据报道,吡喹酮对血吸虫最初作用于虫体的皮层表膜,导致钙离子进入虫体。吡喹酮的作用方式促使我们研究血吸虫虫卵孵化过程中可能涉及的钙离子与钙调蛋白。 用链霉蛋白酶及胶原酶消化法,从实验感染曼氏血吸虫(肯尼亚株)的仓鼠肝内回收虫卵。     

吡喹酮抗血吸虫作用机制研究进展

血吸虫病是一种人畜共患寄生虫病。目前,化学治疗控制血吸虫病仍然是主要手段之一。现阶段的治疗血吸虫病药物中,吡喹酮以其疗效高、疗程短、不良反应少等优点,成为治疗血吸虫病等寄生虫病的首选药物。随着吡喹酮在流行区的大量长期使用,血吸虫抗药性问题越来越引起人们的重视,但是虽然吡喹酮治疗血吸虫病已30余年,但其作用机制仍未充分阐明,这极大地阻碍了抗血吸虫新药的发展。     

钙通道阻滞剂与肌动蛋白解聚/稳定剂对吡喹酮体外杀日本血吸虫作用的效应影响

目的探索吡喹酮(praziquantel,PZQ)对日本血吸虫的药物靶点及作用机制。方法在日本血吸虫单性尾蚴感染昆明小鼠6 w后,采用灌注法经鼠肝门静脉收集日本血吸虫雄性成虫。在DMEM(Dulbecco-modified Mini mum Eagle'Medium)培养液内,将雄性成虫分别与能干扰细胞钙通道功能的各种药理学成分(钙通道阻滞剂及肌动蛋白解聚剂或稳定剂)孵育1h,然后在培养液内加入临界致死剂量的PZQ(14μmol/L)与虫体孵育过夜(16h)。次,无菌生理盐水洗涤虫体3次,更换无药物的新鲜培养液继续培养虫体5d,每天置于体视显微镜下观察并记录。结果d晨上午正常情况下,14μmol/L的PZQ药物体外实验可以杀死大部分日本血吸虫雄性成虫,而与肌动蛋白解聚剂细胞松弛素D(cytochalasin D,CyD)预孵育1h的虫体,能够完全拮抗14μmol/L浓度PZQ的杀虫效应,虫体100%存活;与钙通道阻滞剂(calciumchannel blockers,CCBs)尼群地平和尼非地平预孵育1h的虫体,部分拮抗14μmol/L浓度PZQ的杀虫效应,大约50%虫体存活。结论PZQ作用血吸虫的药物靶点可能与血吸虫的钙通道有关。     

对吡喹酮的耐药性:来自埃及村民曼氏血吸虫分离株的直接证据

吡喹酮已广泛用于各种血吸虫感染的治疗。实验研究显示,血吸虫经数代重复暴露于亚治疗量的吡喹酮可产生耐药性。在埃及大规模重复使用吡喹酮已逾10年,因此有产生耐药性的可能。影响吡喹酮疗效的除血吸虫自身因素外,还有宿主因素。首先,宿主免疫系统在杀死被吡喹酮损伤的血吸虫的过程中起重要作用,常规剂量的吡喹酮不能杀死寄生于免疫缺陷动物体内的血吸虫;其次,吡喹酮对血吸虫童虫的敏感性较低。此外,宿主对吡喹酮代谢的差异导致疗效的不同。因此,要证明血吸虫对吡喹酮的耐药性必须排除宿主     

血吸虫对吡喹酮的抗药性研究进展

吡喹酮是高效、低毒的口服抗血吸虫首选药物,自1970年代研制出至今,已被大规模反复用于现场30余年。血吸虫是否会在药物选择压力下对吡喹酮产生抗药性已引起了高度关注。该文对血吸虫抗药性的定义、吡喹酮抗药性的实验和现场研究近况、抗药性产生机制、血吸虫对吡喹酮敏感性的检测、抗药性产生的相关因素及控制措施等作一综述。     

宿主因素在吡喹酮抗血吸虫过程中的作用

已知吡喹酮对血吸虫的杀虫过程包括两方面,即药物对虫体的直接作用和宿主的免疫反应。前者表现为虫体活动兴奋,肌肉挛缩和皮层严重受损,从而导致虫的肝移,影响虫的体表营养吸收、排泌和防御功能以及继发的代谢紊乱;后者因皮层的损害和剥落破坏了虫体在宿主体内存活的伴随免疫机制,其体表抗原的显露为宿主抗血吸虫特异性抗体的免疫攻击提供了靶部位,即吡喹酮的抗血吸虫作用是免疫依赖的。本文对可能影响到吡喹酮杀虫作用的宿主因素进行综述。     

Effectiveness of different approaches to mass delivery of praziquantel among school-aged children in rural communities in Nigeria

Schistosomiasis is hyperendemic in Nigeria. The national policy on schistosomiasis control has adopted praziquantel as the main drug of use in the control strategy aimed at reducing morbidity. However, the best delivery channel for praziquantel in schistosomiasis control in Nigeria is yet to be determined. This study assessed different channels for praziquantel delivery in a mass treatment effort. Three groups, each of two communities, were assigned to one of the following three channels: health facility (HF), school, and community for mass delivery of praziquantel to school-aged children. Distributors were trained on all aspects of praziquantel distribution and sufficient praziquantel tablets were provided for the drug distribution within 3 weeks following which an evaluation of the drug distribution by the different treatment channels was conducted. Overall, the community channel of delivery achieved the best coverage of 72.2% (range: 69-73%) compared to 44.3% (range: 39.5-62%) and 28.5% (range: 26.3-74.5%) for the HF and school channels, respectively. Community channel of praziquantel delivery as shown in this study ensures good coverage of both in and out-of-school children.     

A case of anaphylactic reaction to praziquantel treatment

A 35-year-old Chinese man was administered praziquantel for clonorchiasis, and 30 minutes later he experienced a sudden onset of itching urticaria over his entire body with dyspnea, palpitation, and dizziness. The patient had no recent medication history except for the praziquantel. He was diagnosed as having an anaphylactic reaction with skin eruptions induced by praziquantel. His symptoms subsided after a stomach wash and the administration of anti-anaphylactic medication in emergency department of a regional hospital in the People's Republic of China. The immediate type of hypersensitive reaction to praziquantel is plausible, and this reaction should be considered for praziquantel therapy.     

吡喹酮激惹对日本血吸虫病人血清循环抗原水平的影响

本文报道了吡喹酮对日本血吸虫病人血清循环抗原(CAg)的激升效应。病人分别在经40mg、20mg、10mg/kg 体重剂量的吡喹酮作用后1、3、6天以单克隆抗体 Dot-ELISA(McAb-Dot-ELISA)检测血清循环抗原,结果显示,其检出水平显著高于吡喹酮作用前,平均检出滴度提高1～4倍,阴性样本经吡喹酮激惹后均转为阳性。此结果提示,在经吡喹酮激惹后短时间内,病人血清的 CAg 水平有一个明显的升高过程,此举对于提高慢性、低感染度血吸虫病人的血清 CAg 检出水平具有一定的意义。     

吡喹酮与槟榔-南瓜子治疗带绦虫病的疗效比较

目的 比较吡喹酮与槟榔-南瓜子治疗带绦虫病的疗效,总结治疗经验,提高治疗水平.方法 回顾性分析2014-2019年收治的250例患者资料,分吡喹酮治疗组142例,槟榔-南瓜子治疗组108例,进行疗效比较.结果 吡喹酮组治愈率为93.66％,槟榔-南瓜子组为91.67％,差异无统计学意义(P>0.05).治疗后24 h粪...     

吡喹酮注射液在健康水牛体内的药物动力学

目的研究吡喹酮注射液在水牛体内的药物动力学特征及其与吡喹酮片之间的相对生物利用度。方法选用6头健康成年水牛,采用两周期随机交叉实验设计,单剂量内服吡喹酮片(20 mg/kg)或肌注吡喹酮注射液(10 mg/kg),高效液相色谱法(HPLC)测定水牛血浆中吡喹酮浓度,进行非房室模型分析,计算药动学参数。结果水牛内服吡喹酮片的峰时(T_(max))为(0.60±0.29)h,峰浓度(C_(max))为(0.57±0.37)μg/ml,消除半衰期(T_(1/2β))为(0.70±0.42)h,药-时曲线下面积(AUC)为(0.80±0.70)(μg/ml)·h。水牛肌注吡喹酮注射液的T_(max)为(0.65±0.49)h,C_(max)为(3.82±1.17)μg/ml,T_(1/2β)为(1.00±0.73)h,AUC为(1.61±0.89)(μg/ml)·h。吡喹酮注射液相对于吡喹酮片的生物利用度为402.5%。结论吡喹酮注射液肌注给药后在水牛体内具有吸收迅速,生物利用度高,体内分布广的药物动力学特征,临床推荐给药剂量为10 mg/kg。     

Comparative trial of oltipraz versus praziquantel in the treatment of urinary schistosomiasis in the Gabon

The efficacy of oltipraz as a schistosomicidal drug was investigated in Gabonese children suffering from urinary schistosomiasis in the dosages of 1 X 25 mg/kg body weight, 1 X 35 mg/kg body weight, and 2 X 20 mg/kg body weight and compared to praziquantel, 2 X 30 mg/kg body weight. The study was undertaken in 165 patients, and follow-up investigations were carried out 6 weeks and 12 weeks after treatment. Oltipraz showed less efficacy compared to praziquantel when dosages of 1 X 25 and 1 X 35 mg/kg body weight were given. However, oltipraz 2 X 20 mg/kg body weight was equivalent to praziquantel 2 X 30 mg/kg body weight. Parasitological cure was obtained in 79% of patients treated by oltipraz and 81% of patients treated by praziquantel. Side effects were insignificant in both treatment groups. Thus, the same parasitological cure could be achieved by oltipraz as well as by praziquantel, but with a lower dosage of oltipraz.     

肠镜喷洒并口服吡喹酮治疗血吸虫病慢性腹泻的疗效观察

目的探讨肠镜喷洒联合口服吡喹酮治疗血吸虫病慢性腹泻的可行性和疗效。方法因慢性腹泻作纤维结肠镜检查证实为结直肠血吸虫病患者26例（实验组）,行肠镜下喷洒0．2％吡喹酮溶液,然后口服吡喹酮片,60mg／（kg·d）,连服3d,观察治疗效果,并与血吸虫病慢性腹泻患者单纯口服吡喹酮治疗（对照组）比较。结果实验组26例经肠镜喷洒并口服吡喹酮治疗1周后肠镜复查,结肠黏膜下虫卵均死亡,治愈率为100％,对照组治愈率为84．00％,差异有统计学意义（χ^=4．51404,P〈0．05）;实验组和对照组不良反应发生率分别为84．6％（22／26）和88．0％（22／25）,差异无统计学意义（χ^2=0．00002,P〉0．05）。结论肠镜下喷洒并口服吡喹酮治疗血吸虫病慢性腹泻疗程短,治愈率高,且无明显药物不良反应,未增加治疗费用,值得临床推广应用。     

细胞松弛素D与钙通道阻滞剂拮抗吡喹酮作用对血吸虫超微结构的影响

目的通过观察细胞松弛素D(cytochalasin D,CyD)与钙通道阻滞剂(calcium channel blockers,CCBs)拮抗吡喹酮(praziquantel,PZQ)体外杀日本血吸虫效应的虫体体表超微结构变化,探讨PZQ对血吸虫的药物靶点及作用机制。方法在日本血吸虫(Schistosoma japonicum,Sj)单性尾蚴感染昆明小鼠6w后,采用门静脉灌注法收集雄性成虫,体外培养。将虫体分别与CyD及CCBs预孵育1h,然后在培养液内加入临界致死剂量的PZQ(14μmol/L)孵育过夜(16h)。次晨,洗涤、更换培养液,继续培养48h收集虫体作扫描电镜观察。结果超微结构显示,经CyD拮抗PZQ复活后虫体皮层无损害,抱雌沟内壁轻微改变。CCBs组尼群地平和尼非地平拮抗PZQ复活虫体,皮层及抱雌沟内壁仅有轻度损伤。结论CyD与CCBs组尼群地平和尼非地平均可拮抗PZQ对日本血吸虫体表超微结构的损伤效应,提示PZQ对虫体体表的损伤并非药物直接作用所致,而是PZQ作用于血吸虫钙通道诱导虫体痉挛性麻痹后的继发效应,实验结果进一步证明了PZQ抗血吸虫的药物靶点可能与血吸虫的钙通道有关。     

血吸虫对吡喹酮抗药性的研究XⅧ日本血吸虫吡喹酮抗性株与敏感株混合感染子代成虫对吡喹酮的敏感性

目的　测定实验诱导产生的日本血吸虫吡喹酮抗性株与实验室保种传代的日本血吸虫吡喹酮敏感株混合感染后产生的子代成虫对吡喹酮的敏感性。方法　取实验室诱导产生的日本血吸虫吡喹酮抗性株[吡喹酮半数有效剂量（ED50值）为277.4 mg/kg]尾蚴与实验室传代保种的日本血吸虫吡喹酮敏感株（吡喹酮ED50值为99.6 mg/kg）尾蚴,分别按1∶1和2∶1混合后感染小鼠。后在实验室经小鼠⁃钉螺循环8代后,取尾蚴感染小鼠。感染35 d后将小鼠分为对照组及5个给药组。5个给药组分别按37.5、75、150、300 mg/kg和600 mg/kg剂量一次性灌胃给予吡喹酮,对照组给予2.5%聚氧乙烯蓖麻油。给药14 d后解剖鼠并以静脉灌注法收集成虫,计算减虫率及吡喹酮对虫株的ED50值。取经12轮亚治疗剂量吡喹酮诱导筛选的日本血吸虫吡喹酮抗性株,置实验室经小鼠⁃钉螺循环常规传代,取子8代日本血吸虫尾蚴感染实验鼠,测定吡喹酮对此子代成虫的ED50值。结果　日本血吸虫吡喹酮抗性株与敏感株尾蚴按1∶1混合感染小鼠后,吡喹酮对子8代成虫ED50值为135.2 mg/kg;日本血吸虫吡喹酮抗性株与敏感株尾蚴按2∶1混合感染小鼠后,吡喹酮对子8代成虫ED50值为129.2 mg/kg;日本血吸虫吡喹酮抗性株未予吡喹酮压力传代,吡喹酮对子8代后成虫ED50值为208.4 mg/kg。 结论　与实验室诱导的抗性株相比,日本血吸虫吡喹酮抗性株与敏感株尾蚴混合感染同一宿主后所获的子代成虫对吡喹酮抗性有所降低。日本血吸虫吡喹酮抗性株不经药物压力传代,其子代成虫仍可能够维持对吡喹酮的抗性。