NLRP3介导神经炎性反应在帕金森病中的研究进展

帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种神经退行性疾病, 主要病理表现为中脑黑质多巴胺能神经元的变性、死亡导致纹状体多巴胺缺乏, 以及细胞内出现α-突触核蛋白(α-synuclein)聚集体。中脑黑质小胶质细胞过度激活介导的NLRP3炎性小体活化引起的炎性反应促进了多巴胺能神经元的退变, 在PD的发生发展中具有关键作用。α-synuclein聚集、线粒体功能障碍、自噬及多巴胺受体缺陷是小胶质细胞NLRP3炎性小体激活介导的黑质神经元退行性变的关键调节因素。本文就小胶质细胞NLRP3炎性小体激活及调节的分子机制在PD中的作用进行综述, 并探讨主要的靶向NLRP3炎性小体激活机制的潜在PD治疗靶点或方法, 以期为PD治疗提供理论依据和启示。     

线粒体功能障碍、α-突触核蛋白与帕金森病

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是以中脑黑质多巴胺能神经元缺失,黑质残存神经元内出现路易小体为主要病理改变的神经退行性疾病。越来越多的证据显示线粒体复合体Ⅰ功能障碍是散发性PD的核心发病机制,α-突触核蛋白(α-synuclein,α-Syn)异常聚集是PD病理学级联反应的关键事件。近年来,α-Syn与线粒体功能障碍的关系尤其引人注意,但至今对它们在PD中的作用机制并不完全清楚,二者间的相互作用尚不明确。本文综述了α-Syn与线粒体在PD发病中的关键作用以及二者在PD发病中的相互作用。对α-Syn及线粒体在PD发病中发挥作用的机制深入了解将对研发新的PD治疗方法具有重要意义。     

缺血性脑损伤中的线粒体质量控制

缺血性脑损伤是世界范围内引起高致死率、致残率的一种疾病。脑缺血/再灌注（ischemia/reperfusion,I/R）损伤是由于缺血缺氧区域的血流再灌注引起一系列级联反应。线粒体功能障碍一直被认为是缺血再灌注诱导的神经元死亡的标志之一。脑缺血后线粒体从星形胶质细胞向受损伤的神经元转移会启动内源性神经保护机制,从而为神经元提供能量的支持。本文分析讨论了线粒体在缺血性脑损伤的病理状态下的研究进展,缺血性脑损伤对线粒体自噬和线粒体动力学的影响,介绍了线粒体免疫调节的情况,强调了线粒体转移对缺血性脑损伤的作用以及线粒体在细胞间转移途径和机制,突出了线粒体作为治疗缺血性脑损伤的前景。     

遗传性视神经病变相关线粒体动力学和基因异常研究进展Research progress in mitochondrial dynamics and gene abnormalities related to hereditary optic neuropathy

遗传性视神经性疾病是以视神经退行性病变为主的一组疾病的统称。遗传性视神经病变发病中存在视网膜神经节细胞线粒体动力学异常和线粒体基因突变、进而导致线粒体功能障碍,从而引起神经节细胞凋亡等。现简要综述线粒体动力学相关融合、分裂蛋白及其突变所引起的视神经相关疾病,着重阐述与遗传相关视神经病变相关的线粒体动力学异常引起的神经元变性与视神经性疾病之间的相关性,以及相对应的线粒体相关基因的异常,为遗传学视神经病变发病机制中线粒体功能失调机制研究提供依据。     

线粒体功能障碍与阿尔茨海默病的相关性研究

阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一种常见的神经系统变性疾病。近年研究发现，线粒体功能障碍出现在AD患者或动物模型中。相关研究表明，线粒体功能障碍与神经元能量代谢紊乱、神经元坏死和凋亡的关系密切，对AD发病起到关键的调节作用。本文主要从线粒体能量代谢障碍、线粒体钙稳态、氧化应激、线粒体动力学失衡、线粒体DNA异常、线粒体自噬等方面对线粒体功能障碍与AD的相关性做一综述，以期为AD的临床研究与治疗方向提供理论依据。     

线粒体自噬及功能障碍与帕金森病

帕金森病(Parinson’s disease,PD)是全球第二大中枢神经系统退行性疾病,其病理特征主要是黑质中a-突触核蛋白(a-synuclein,a-syn)的聚集,其早期征兆是线粒体功能紊乱。PD相关蛋白PINK1、Parkin、DJ-1蛋白和a-syn等参与线粒体自噬及质量控制过程,PD相关蛋白突变时导致线粒体自噬及其功能异常,从而出现受损线粒体不能被选择性清除和线粒体功能障碍的现象,最终可能造成多巴胺能神经元的死亡。因此PD相关蛋白的失控与PD的发生密切相关,本文将对线粒体自噬及功能障碍与帕金森病的关系做一综述。     

靶向线粒体抗神经退行性疾病新型药物研究进展

线粒体是广泛存在于神经元细胞中的细胞器,它既能通过氧化磷酸化作用为各种生命活动提供能量,也参与了如钙稳态和细胞凋亡等多种病理生理性活动的调节。大量研究证明线粒体功能障碍在帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期发生过程中发挥重要作用。探索线粒体在该类疾病发生过程中的变化,对认识神经退行性疾病的发病机制,开发新型神经保护药物具有重要意义。事实上,一些线粒体靶向性药物已用于神经退行性疾病的临床治疗或正处于不同研究阶段。本文通过对有关线粒体在神经退行性疾病中相关证据的讨论,综述线粒体靶向性神经保护剂的研究进展,论证其作为神经退行性疾病治疗药物的可行性。     

帕金森病UPS功能障碍与遗传因素

帕金森病（PD）是一种好发于中老年人的神经系统变性疾病，在我国大于65岁以上人群中的患病率为1．7％。主要病理改变是中脑黑质的多巴胺能神经元胞质中嗜酸性包涵体（Lewy小体）形成，多巴胺能神经元丢失和胶质细胞增生。以静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍为主要临床表现。目前PD的发病机制尚不清楚，线粒体功能缺陷、氧化应激、泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能障碍、免疫异常、细胞凋亡等都参与PD的发病过程。近年来随着家族性致病基因的陆续发现，UPS功能障碍对PD发病的影响受到越来越多的关注。本文仅就与UPS功能障碍有关的遗传因素做一些简单介绍。[第一段]     

帕金森病的发病机制与治疗现状

帕金森(Parkinson’s disease, PD)是一种中枢神经系统退行性疾病,发病对象主要是老年人。在患者的黑质-纹状体通路中,脑中黑质多巴胺(dopamine, DA)神经元变性死亡导致脑内多巴胺合成减少,从而引起神经系统发生一系列功能障碍。其致病原因尚不明确且发病机制复杂,氧化应激、线粒体障碍等机制的学说广泛被大众接受。由于PD发病机制不清楚,所以目前可以从根本上治疗PD的方法并未出现。药物与手术治疗仅仅能缓解患者的症状,难以彻底地治疗PD。一种名为细胞治疗的方法通过向患者脑内移植细胞修复受损DA神经元为PD的治疗提供了新的方向。本文通过对PD的发病机制和治疗方法进行综述,旨在在PD的治疗提供新的思路。     

Nesfatin-1对帕金森病模型多巴胺能神经元的保护作用及其机制研究

【立论依据】 帕金森病(PD)是一种严重危害中老年人健康的神经退行性疾病,但至今尚无有效的药物或方法能阻止或逆转PD的病情发展。Nesfatin-1是2006年发现的,由82个氨基酸组成的能够抑制摄食的脑肠肽。研究发现nesfatin-1可通过抗凋亡及抗炎机制发挥神经保护作用,但是nesfatin-1能否对多巴胺(DA)能神经元发挥保护作用尚不清楚。本室前期研究证实nesfatin-1能够改变DA能神经元的放电频率,因此,本研究拟在鱼藤酮制备的PD模型上,观察nesfatin-1对DA能神经元的保护作用,并探讨其机制。 【设计思路】 鱼藤酮是一种制备PD模型的环境毒素,是线粒体复合物I的特异性抑制剂,通过损伤线粒体途径导致细胞凋亡。因此本实验拟在鱼藤酮诱导的PD细胞和大鼠模型上,观察nesfatin-1对鱼藤酮诱导的线粒体功能损伤及其介导的细胞凋亡的影响,并进一步研究其分子机制,阐明nesfatin-1可能通过Gs-cAMP-PKA通路影响Bad蛋白的磷酸化水平从而发挥其保护线粒体及抗凋亡的作用。 【实验内容】 在鱼藤酮制备的PD细胞模型上,应用MTT法、流式细胞仪技术、激光共聚焦显微镜等方法,检测nesfatin-1对鱼藤酮所致的细胞存活率、线粒体复合物I的活性、线粒体跨膜电位差、活性氧、PKA蛋白水平、Bad蛋白磷酸化、线粒体细胞色素C的释放、caspase-3活性及细胞凋亡形态学变化的影响。此外,在鱼藤酮制备的PD大鼠模型上,应用免疫组织化学,蛋白质印迹、TUNEL染色等方法进一步研究nesfatin-1对黑质DA能神经元的保护作用。 【材料】 MTT、罗丹明123、H2DCFDA、PKA抗体、磷酸化Bad蛋白抗体、TH抗体(Sigma公司),细胞色素C单克隆抗体(Clontech公司),Caspase-3抗体凋亡试剂盒(BD公司),Hoechst33258(Beyotime公司),TUNEL试剂盒(Roche公司)。 【可行性】 前期研究已证实500 nmol/L鱼藤酮处理MES23.5细胞24 h后,细胞存活率降低,线粒体跨膜电位差降低,nesfatin-1预孵育能拮抗鱼藤酮诱发的改变。实验所在学科为国家生理学重点(培育)学科,具备完成实验所需实验技术和设备。 【创新性】 证实nesfatin-1对DA能神经元的损伤具有保护作用,并阐明了介导的细胞信号转导通路和分子机制,为研制新的预防和治疗PD的药物提供一定的实验依据。     

心血管病新的治疗靶点——线粒体通透转运孔开放

线粒体在合成ATP及调节细胞死亡方面起了重要作用。氧化应激、钙超载及增高的磷酸水平诱导了线粒体膜通透性转运孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)异常开放。MPTP异常开放导致线粒体氧化磷酸化脱偶联,ATP水解,最终导致细胞死亡。在缺血-再灌注损伤和心力衰竭等病理条件下均有MPTP的异常高水平开放。因此,通过药物干预抑制MPTP开放已成为心血管病新的治疗靶点。     

线粒体DNA异质性检测方法研究进展

线粒体是真核细胞内的重要细胞器,能量生成的场所,参与脂肪酸的合成及某些蛋白质的合成,也是核外惟一的遗传物质。线粒体在生物的生长、发育、代谢、衰老、疾病、死亡以及生物进化等方面都有非常重要的意义。由于线粒体DNA具有母系遗传、拷贝数多、阈值效应、较高的突变率和序列的多样性等特点,因此线粒体DNA异质性在生物学、医学、法医、生物技术等领域有重要的应用。近几年来,mtDNA异质性研究的新成就为揭示许多疾病的发生机制提供了新的线索。现就线粒体DNA异质性检测方法及研究等进行综述。     

长寿机制探讨——线粒体基因多态性

近年来,随着人类对与衰老相关疾病的重视,人类平均寿命延长和人口老龄化,与衰老相关的研究有了很大的进展。利用分子生物学手段筛选与长寿有关的易感基因,是探讨长寿机制的有效研究方法,也是近年来长寿遗传机制研究的热点。线粒体是细胞内能量产生的主要场所,因此,线粒体异常将会影响大脑和心脏等持续高度度耗能脏器的功能。本文就线粒体基因多态性的研究进展进行简要综述。     

活性氧与线粒体损伤

活性氧(reactive oxygen species,ROS)是细胞代谢不可避免的产物。细胞内高水平的ROS直接或间接地参与细胞信号传导,诱导细胞凋亡,是肿瘤及许多其它疾病的共同发病机制。线粒体是细胞能量生成的重要细胞器,也是广受关注的细胞调节氧化应激的中枢。但ROS与线粒体损伤之间的关系,至今尚未完全清楚。近年来的研究表明,线粒体是ROS产生的主要场所,又是ROS作用最敏感的部位。ROS通过氧化线粒体心磷脂、线粒体DNA和线粒体重要的蛋白质对线粒体造成氧化损伤,进而诱导细胞凋亡。     

药物损伤心肌细胞线粒体致心脏毒性的分析

线粒体是真核细胞中最重要的细胞器,它是细胞有氧呼吸的主要场所,心肌细胞中存在着丰富的线粒体,线粒体的正常功能对于维持心肌细胞功能具有至关重要的作用[1]。近年来研究发现心肌线粒体是药物心脏毒性作用的主要靶标之一,药物可通过多种途径致线粒体毒性,线粒体损伤是许多药物心脏毒性反应早期的重要特征。我们主要讨论药物损伤心肌线粒体的机制和线粒体损伤如何促使心脏毒性的发生。     

细胞凋亡的线粒体通路

对细胞死亡的研究可以追溯到一个多世纪以前.但是直到最近一二十年,人们才认识到:细胞死亡是一个主动过程,是细胞外界环境因素与细胞自身综合作用的结果;正如细胞有丝分裂一样,该过程的启动和进行受到基因的精确调控;细胞死亡源于这些基因产物的相互作用. 根据起源、性质和生物学意义可将细胞死亡分为两种不同的类型,即凋亡(apoptosis)或称程序性细胞死亡(programmed cell death)和坏死(necrosis).前者是一种受基因调节的自主控制过程,在生物个体发育和生存中起着非常重要的作用;而坏死则是细胞处于剧烈损伤条件下发生的细胞死亡.在体内,两者最大的区别是前者不能引起机体炎症反应,而后者则可引起炎症反应.因此在生理和绝大多数病理条件下的细胞死亡都呈现凋亡或程序性细胞死亡的典型特征.     

Critical hubs of renal ischemia-reperfusion injury: endoplasmic reticulum-mitochondria tethering complexes

Mitochondrial injury and endoplasmic reticulum (ER) stress are considered to be the key mechanisms of renal ischemia-reperfusion (I/R) injury. Mitochondria are membrane-bound organelles that form close physical contact with a specific domain of the ER, known as mitochondrial-associated membranes. The close physical contact between them is mainly restrained by ER-mitochondria tethering complexes, which can play an important role in mitochondrial damage, ER stress, lipid homeostasis, and cell death. Several ER-mitochondria tethering complex components are involved in the process of renal I/R injury. A better understanding of the physical and functional interaction between ER and mitochondria is helpful to further clarify the mechanism of renal I/R injury and provide potential therapeutic targets. In this review, we aim to describe the structure of the tethering complex and elucidate its pivotal role in renal I/R injury by summarizing its role in many important mechanisms, such as mitophagy, mitochondrial fission, mitochondrial fusion, apoptosis and necrosis, ER stress, mitochondrial substance transport, and lipid metabolism.     

线粒体在青光眼发病及治疗中的研究进展

Mitochondria are recognized as central players in the life and death of cells. Increasingly, studies are focused on the deep-seated relationship between mitochondrial pathologic mechanism and glaucoma. A variety of potential injuries (light, toxic materials, oxidative injury, mechanical stress, aging, etc.) and the inherent DNA defects are deemed to cause mitochondrial structural and functional destruction of trabecular meshwork cells, retinal ganglion cells, etc. in glaucoma. In addition, various new experimental and therapeutic interventions were used to preserve mitochondrial function, which may be useful for protecting against optic nerve degeneration or reducing the death of retinal ganglion cells in glaucoma. This review aims to gain insight into the potential mechanism of mitochondria dysfunction in pathogenesis, progression and therapeutic management of glaucoma in recent years.     

线粒体功能障碍与动脉粥样硬化的发生

活性氧是动脉粥样硬化血管炎症中多种信号转导系统的主要调节者，贯穿于脂质条纹的形成、病变进展到最终斑块破裂的全过程。线粒体呼吸链是体内活性氧的主要来源，同时也是活性氧的主要靶点，从而导致线粒体功能受损。此外，在无动脉粥样硬化危险因素的线粒体疾病患者中，通常早期即可出现血管并发症。作者就线粒体功能障碍与动脉粥样硬化发生之间的关系作一综述。     

线粒体融合相关蛋白与神经系统遗传性疾病

线粒体是一切生命体的能量来源,是细胞生存和死亡的重要细胞器。正常细胞的线粒体是动态的细胞器,不断地进行分裂与融合,维持自身稳定的更新,若这种动态平衡被打破则造成线粒体形态和功能的异常。研究表明,线粒体的融合与胰岛素抵抗、高血压、细胞凋亡、胚胎发育等密切相关,近来还发现其与腓骨肌萎缩症2A型、视神经萎缩等神经系统疾遗传性病相关,而线粒体融合相关蛋白是线粒体融合的关键调控因子。该文就线粒体融合相关蛋白与神经系统遗传性疾病的关系进行综述。