新型抗乙型肝炎病毒药物的研究进展

目前HBV感染仍是全球性的公共卫生问题,全世界有高达4亿的慢性HBV感染者,我国约占10％.干扰素(IFN)及核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogue,NUCs]的抗病毒疗效在大多数地区已得到认可.在抗病毒治疗方面虽有重大突破,但现有治疗方法却很少能达到病毒清除的效果,IFN不良反应大,而NUCs疗程长,易耐药.所以探索新型抗病毒药物是乙型肝炎防治领域的一大热点.随着对HBV生活史的深入了解及HBV感染系统的建立,在新型抗病毒药物研制方面取得很大进展.     

135例慢性HBV感染者阿德福韦酯抗病毒疗效与基因型的关系

目的探讨秦皇岛地区慢性乙型肝炎患者阿德福韦酯抗病毒疗效与基因型的关系。方法慢性HBV感染者135例予以阿德福韦酯10 mg/d口服,疗程48周,用药前采用A-D基因型乙型肝炎病毒（HBV）全长逆转录酶区（PCR）方法测定基因型,用药中检测HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率、ALT复常率、治疗有效率。结果秦皇岛地区慢性乙型肝炎患者基因型以C型为主占75.56%,其次为B型占17.78%,B/C混合型占6.67%。在阿德福韦酯治疗中,B、C、B/C混合型在HBV DNA阴转率、HBeAg血清转换率、ALT复常率、治疗有效率方面均无统计学差异（P〉0.05）。结论慢性HBV感染者阿德福韦酯抗病毒疗效与基因型无关。     

乙型肝炎病毒基因型对拉米夫定抗病毒疗效的影响

HBV现已鉴定出A～H 8种基因型[1],其分布有较明显的地域性[2].HBV基因型与抗病毒疗效密切相关[3-4],但是HBV基因型与抗病毒疗效的确切关系需要大样本、多中心、不同地域独立人群的验证.     

乙型肝炎病毒表达载体pHY106在筛选抗病毒药物中的意义

目的应用新的HBV表达载体,建立体外筛选临床抗HBV药物的方法。方法克隆对拉米夫定耐药的CHB患者体内HBV全基因组,然后将其亚克隆到HBV真核表达载体pHY106,体外转染Huh7细胞,检测转染后不同时间HBsAg、HBeAg、HBV DNA及HBV复制中间体水平。分析拉米夫定和阿德福韦对HBV基因表达和复制的抑制作用,指导临床用药。结果成功构建全部8个HBV临床分离株全基因组真核表达质粒,HBV聚合酶基因YMDD有5个产生YVDD突变,3个产生YIDD突变。该质粒上HBV基因能在Huh7细胞中进行复制和表达,拉米夫定不能体外抑制HBV复制,阿德福韦抑制了HBV在Huh7细胞中的复制,抑制程度与药物浓度相关。阿德福韦在患者体内也抑制了HBV的复制。结论新建立的体外筛选抗HBV药物的方法能用于临床快速筛选抗HBV药物,对CHB的治疗用药具有指导意义。     

延安地区乙型肝炎病毒基因型与干扰素抗病毒治疗的效果

目的 了解延安地区不同HBV基因型临床特征及其干扰素抗病毒治疗的效果.方法 用PCR鉴定延安地区130例慢性乙型肝炎患者的HBV基因型,并对患者应用干扰素α-2b抗病毒治疗12个月,随访12个月,对治疗及随访资料进行回顾性分析.统计学处理采用x2检验.结果 延安地区HBV基因型以B、C基因型为最常见;B基因型HBeAg阳性率明显低于C基因型,且B+C基因型HBeAg阳性率也明显低于C基因型;B基因型与B+C基因型、B基因型与D基因型、C基因型与D基因型、D基因型与B+C基因型的HBeAg阳性率比较,差异均无统计学意义.B基因型对干扰素的完全应答率、持续应答率明显高于C基因型,而无应答率低于C基因型;B+C基因型的干扰素应答率低于B、C基因型.结论 延安地区B、B+C基因型HBeAg阳性率明显低于C基因型;B基因型对干扰素的完全应答率高于C基因型,B+C基因型的干扰素应答率低于B、C基因.     

乙型肝炎病毒基因型与YMDD变异的关系

目的:了解乙型肝炎病毒(HBV)基因型与YMDD变异之间的关系.方法:多对型特异性引物PCR扩增法对238例经拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者进行HBV基因分型,直接序列分析;采用基因芯片检测YMDD及前C/BCP区变异.结果:238例患者中,检测出B基因型190例(79.8%),C基因型41例(17.2%),BC混合型7例(3.0%);发生YMDD变异44例,变异率为18.5%,其中B基因型33例,变异率为17.4%,C基因型8例,变异率为19.5%,BC混合型3例,变异率为42.4%,C基因型YMDD变异的发生率与B基因型相比,差异无显著性意义(P＞0.05).44例YMDD变异者中,30例同时存在L528M变异,7例联合前C区(nt 1 896)变异,13例联合BCP区(nt 1 762/1 764)双重突变.结论:本地区慢性乙型肝炎患者中,优势基因型为B型和C型,经拉米夫定治疗后YMDD变异的发生率在B型和C型差异无显著性意义,同时伴有L528M及前C/BCP区多重变异.     

乙型肝炎病毒基因型与病情轻重的关系

目的研究乙型肝炎病毒(HBV)基因型与肝脏损伤程度的相关性。方法随机选取87例慢性无症状乙型肝炎表面抗原携带者(ASC)、157例慢性乙型肝炎(CHB)、22例肝硬化(LC)和18例肝细胞癌(HCC)患者外周血测定HBV S基因序列以明确其基因型。结果基因型以B型和C型为主,分别为26.1％和73.2％。在B型与C型中,ASC、CHB、LC和HCC的构成比差异有非常显著性(X2=15.09,P<0.001),C型与B型相比,C型发展致CHB和HCC所占百分比显著高于B型,分别为59.6％比43.2％,X2=10.87,P<0.001;和7.7％比1.4％,X2=7.41,P<0.001。而LC所占百分比差异无显著性。结论基因型C型与B型相比,C型HBV感染易引起较重肝脏损伤。     

慢性乙型肝炎病毒基因型与拉米夫定疗效关系的研究

目的：研究乙型肝炎病毒(HBV)基因型对拉米夫定抗病毒疗效的影响。方法：回顾性调查286例拉米夫定治疗组和对照组患者的临床资料。结果：HBV优势基因型是B(34％)和C(48％)型，共235例。135例患者接受拉米夫定抗病毒治疗，对照组100例。拉米夫定有效率在B、C两基因型中分别为92．9％和75．9％(P=0．02)，而对照组分别为9．8％和8．5％(P=0．59)；YMDD变异发生率为8．9％和22．8％(P=0．028)。Multivariate分析发现，B基因型、ALT升高、HBV DNA低水平是影响抗病毒应答的预测因素。在ALT升高患者中，B、C基因型拉米夫定有效率分别为93％和77％(P=0．01)，对照组为13％和8％(P=0．45)。Multivariate分析发现，B基因型、HBV DNA低水平是预测较好疗效的独立因素。结论：B基因型HBV对拉米夫定的应答率高于C型，而变异YMDD发生率低于C型，基因型是影响拉米夫定疗效和诱导变异的重要因素之一。     

乙型肝炎病毒基因型与干扰素α1b疗效关系的研究

目的　探讨乙型肝炎病毒 (HBV)基因型与干扰素α1b治疗慢性乙型肝炎疗效的关系。方法　采用PCR、核酸杂交和酶联显色技术对慢性乙型肝炎患者进行HBV基因分型 ,随机观察 10 5例 (B型 5 3例和C型 5 2例 )慢性乙型肝炎患者干扰素α1b治疗 6个月和随访半年后肝功能和病毒学指标的变化。结果　干扰素α1b治疗 6个月和随访半年后 ,B基因型患者的HBeAg阴转率、HBVDNA阴转率和HBeAg/抗 HBe的血清转换率均显著高于C基因型 (P <0 . 0 1) ,B基因型患者的有效应答率为 5 2 . 83 %,显著高于C基因型的 2 5 . 0 0 %(P <0 . 0 1)。B基因型的持续应答率高于C型 ,复发率低于C型 ,但两组差异无显著性 (P >0 . 0 5 )。结论　B基因型对干扰素α1b的抗病毒疗效显著高于C型 ,HBV基因型是影响干扰素α1b疗效的重要因素之一。     

核苷(酸)类似物抗病毒治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎疗效观察

目的评价核苷（酸）类似物治疗乙型肝炎（乙肝）病毒相关性。肾炎（hepatitis B virus—associated glomerulonephritis,HBV—GN）合并慢性乙肝或肝硬化的临床疗效和安全性。方法选择病理诊断为HBV—GN,同时合并慢性乙肝或肝硬化的患者共36例。患者分成2组：核苷（酸）类似物抗病毒治疗组25例,给予拉米夫定0．1g,1次／d,或恩替卡韦0．5mg,1次,d,空腹口服;对照组11例,未给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗。2组均给予常规保肝降酶及保护肾功能的治疗。观察治疗前后临床指标变化,包括用药期间尿蛋白排泄情况、肝。肾功能和乙肝病毒学指标以及不良反应。结果治疗12个月时,抗病毒治疗组24h尿蛋白定量较治疗前明显减少,血清ALB较治疗前明显升高;对照组24h尿蛋白定量和ALB与治疗前相比无显著改善。2组ALT和AST水平治疗后均明显改善,但抗病毒治疗组ALT和AST下降幅度明显大于对照组。抗病毒治疗组血清HBVDNA水平治疗后明显下降,对照组治疗前后无明显变化。抗病毒治疗组治疗12个月时的完全缓解率、总有效率明显高于对照组。结论核苷（酸）类似物治疗HBV—GN,可显著降低尿蛋白,使ALB升高,HBVDNA水平降低,缓解肾病综合征的临床症状,取得满意疗效,且耐受性好,未见明显不良反应。     

妊娠期抗病毒治疗阻断HBV母婴传播研究进展

HBV感染是世界卫生问题,母婴传播是HBV慢性感染的主要途径。HBe Ag阳性孕妇所生婴儿经正规免疫接种后,仍有5%~15%发生HBV感染。现有多项研究证实孕期给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗的安全性及有效性,其可提高母婴传播阻断率,改善HBV感染对妊娠和分娩结局的不良影响。本文就HBV DNA高水平孕妇的抗病毒治疗指征、药物选择、服药开始与停止的时间、用药监测、产后哺乳及产后新生儿随访的相关问题进行综述,以期为降低HBV母婴传播提供新的方法。     

慢性HBV感染的抗病毒治疗方法优化现状及展望

目前临床上用于抗HBV的药物主要为核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]和干扰素(interferon,IFN)α两类。单药治疗对清除HBs Ag效果有限,其中NAs类药物停药后复发率高,且很难获得持久免疫控制,并且存在耐药问题;IFNα类药物不良反应较大且疗效有限。优化现有抗HBV治疗方法具有重要意义。有研究表明将两类药物初始联合,或在NAs基础上联合或序贯IFNα的优化治疗方案可增强疗效,在一定程度上提高HBs Ag清除率和(或)转换率,但其安全性和成本效益还须进一步评估。用于判断停药时机、停药后复发的预测指标在抗HBV治疗中十分重要。临床现有抗HBV药物难以实现临床治愈及彻底清除共价闭合环状DNA,迫切须要研发有限疗程的新药物。本文就清除HBV感染的现有治疗方法的优化、疗效预测指标及具有应用前景的主要新型抗HBV药物进行综述。     

阿德福韦酯相关性HBV潜在耐药变异位点研究进展

目前阿德福韦酯仍是我国临床治疗慢性乙型肝炎的一线抗病毒药物之一.但是,长期接受阿德福韦酯治疗可能导致HBV耐药性变异,目前公认的与之相关的HBV耐药变异位点为rtA181V/T和rtN236T.此外,尚有报道rtQ215S/P/H、rtV214A、rtN238H、rtI233V、rtN118H、rtM207V、rtA200V和rtL180M等位点变异与HBV对阿德福韦酯耐药相关,但其重要性尚须进一步明确.     

阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效与HBV基因型的关系

目的探讨阿德福韦酯（ADv）治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）的疗效与HBv基因型的关系。方法选择71例HBVDNA〉1×10^4copies／ml、ALT〉2倍正常值上限、TBIL正常的HBeAg阴性cHB患者,其中B基因型40例,C基因型31例,所有患者均口服ADV 10mg,1／d,治疗52周,动态观察治疗过程中HBV DNA和ALT水平的变化。结果在治疗12、24、52周时,B基因型患者ALT变化、血清HBVDNA水平下降≥2log。完全抑制比例与C基因型患者相比差异无统计学意义（P〉0．05）。结论ADV能有效抑制HBeAg阴性CHB患者HBV复制,促进肝功能好转,其疗效与HBV基因型B或C型无关。     

抗HBV药物的研制进展及方向

慢性乙型肝炎(CHB)是全球公众健康的首要危险因素,并且是潜在疾病进展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要病因。但迄今为止治疗这种致死性病毒感染的方法却极少,且治疗效果尚不理想。目前人们已经意识到发展新型药物的必要性,综述了目前市场上所有可用的及处于临床试验的药物,介绍了每类抗HBV药物中未来发展前景可能可观的几种治疗药物。指出未来抗HBV药物多效联合用药的发展方向,并为HBV研究者或从事卫生保健工作的专家提供最新的HBV治疗进展。     

HIV/HBV合并感染研究进展

由于HIV和HBV具有相同的传播途径,增加了HIV/HBV合并感染的风险。二种病毒相互促进彼此基因的转录复制,可能发生基因重组而产生新的变异,影响治疗效果。抗HIV和HBV的药物中包含了相同的核苷(酸)类似物(如拉米夫定、恩曲他滨、恩替卡韦和替诺福韦酯),如果不能正确使用这些具有双重抗病毒活性的药物,就很可能诱导HIV或HBV耐药株的出现以及抗病毒药物之间的交叉耐药,对AIDS和慢性乙型肝炎的预后带来严重的影响。本文对HIV/HBV合并感染的研究进展进行综述。     

乙型肝炎肝硬化失代偿期抗病毒治疗的研究进展

乙型肝炎肝硬化失代偿期是慢性乙型肝炎、肝纤维化发展的最终结局之一。大量的研究证明抗病毒治疗可以延缓病情进展,明显改善临床结局,减少并发症的发生,延缓失代偿肝硬化进程,最终提高生存期。核苷和核苷酸类药物是目前失代偿期乙型肝炎肝硬化的主要抗病毒药物。介绍了适用于乙型肝炎肝硬化失代偿期的抗病毒药物,针对治疗中的一些问题进行探讨,指出在临床工作中,在规范化抗病毒的前提下应遵循个体化治疗的原则。     

兰州地区HBV基因型的分布及临床意义

目的观察兰州地区HBV基因型的分布及其与病情严重性的相关性。方法采用荧光PCR法对163例乙肝患者血清进行基因分型。结果兰州地区乙肝患者HBV基因分型以C型为主,占92.02%,B型占4.33%,B＋C型占3.64%。基因C型患者中,肝硬化患者明显多于慢乙肝患者,（49.33% vs34.00%）,但差异无统计学意义。进一步分析年龄、HBVDNA对病情的影响,肝硬化与肝癌患者在年龄方面明显大于慢乙肝患者,在HBVDNA水平方面低于慢乙肝患者,差异有统计学意义。结论兰州地区以C型为主,符合北方以C型为主的研究结果 ;除外基因型对病情及预后的影响外,还需要结合患者的年龄、病程的长短、HBVDNA水平等多种因素来分析病情。     

HBV相关性肾炎的抗病毒治疗研究进展

HBV相关性肾炎(HBV-associated glomerulonephritis,HBV-GN)是HBV慢性感染最常见的肝外表现之一,主要表现为免疫复合物介导的肾小球疾病。这类患者情况特殊、病情复杂,通常须进行针对性的抗病毒治疗,故及时把握治疗时机以及正确选用抗病毒药物对HBV-GN治疗极为关键,但迄今为止仍无规范统一的治疗策略。本综述参考国内外最新信息,对HBV-GN的抗病毒治疗研究进展以及各抗病毒药物的疗效、安全性等进行总结,以期为临床决策提供参考。     

不同基因型乙型肝炎病毒的HBx蛋白氨基酸序列的差异及意义

目的研究不同基因型HBV的HBx蛋白氨基酸序列差异及差异的意义。方法从美国生物信息中心（NCBI）搜索不同基因型HBV的全HBx蛋白氨基酸序列（154aa）,使用生物信息软件Clustalw2.0对搜索到的氨基酸序列进行比对,找出不同基因型HBV的HBx蛋白氨基酸序列差异及可能的差异规律,并分析差异的意义。结果 1.不同基因型HBV的HBx蛋白的氨基酸序列之间的同源性为73%～100%;2.HBV的各基因型（B、C、D、F、A、H）同型间的HBx蛋白氨基酸序列之间的同源性分别为87%～99%、88%～96%、87%～99%、86%～96%、96%～98%、99%～100%;3.在HBx蛋白A区（1～20aa）第5位和第12位的氨基酸在各基因型变异较大,其余位置的氨基酸很保守,很少发生变异。在HBx蛋白的B区（21～57aa）的氨基酸变异较大,即使在同一基因型别内部也出现了较大的变异,变异没有规律,呈现出了随机突变的特点。在C区（58～84aa）的氨基酸比较保守,除3个H型HBx的第60位氨基酸为A（丙氨酸）外,其余HBx蛋白的第60位氨基酸均为V（颉氨酸）,第60位以外的氨基酸很少突变。HBx蛋白D区的氨基酸（85～119aa）变异较大,并且变异呈现随机突变的特点。在HBx蛋白的E区（120～140aa）的氨基酸变异比较大的位置是130/131位置的氨基酸,其余位置的氨基酸较少发生变异,不同基因型130/131位置的氨基酸变异率是不一致的。在HBx蛋白F区（141～154aa）中,150～154aa区域的氨基酸比较保守,各基因型之间无变异,其余位点变异较大,没有一定的规律性。结论不同基因型的HBV的HBx蛋白氨基酸序列之间的同源性低于同种基因型HBV的HBx蛋白氨基酸序列之间的同源性;即使在比较保守的HBx蛋白区域也存在变异较大的氨基酸位点。