乏氧诱导因子-1与肿瘤乏氧的研究进展

乏氧是实体肿瘤发展过程中的普遍现象,它能诱导肿瘤细胞发生一系列基因表达的改变以适应环境.乏氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是其调控核心.一方面,HIF-1通过与靶基因启动子序列中的HRE结合调控其表达,增加肿瘤新血管和红细胞生成、改变能量代谢途径等,以增加氧的利用率、减少氧的消耗,同时通过调控细胞周期调节蛋白、凋亡相关基因的表达改变细胞周期、抑制细胞凋亡;另一方面,HIF-1的表达受多种基因产物的调控,如VHL,PTEN等.HIF-1有多种生物学功能,如促进红细胞生成、肿瘤血管形成、促进肿瘤的转移和侵袭等.通过药物或基因治疗的方式抑制HIF-1的活性是治疗肿瘤的一种新途径.     

乳腺癌的乏氧研究进展

乏氧发生在乳腺癌和其他实体肿瘤中,是由于肿瘤细胞过度增殖超过了其血管的生长速度.乏氧导致由乏氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)调节的适应性反应,即肿瘤恶化并导致肿瘤细胞对治疗的抗拒.HIF-1α及其下游目标被认为是乏氧标志物.乏氧标志物是重要的预后因子,其测定可预测治疗结果,指导医生针对病人选择最优化治疗方案,达到提高临床疗效和预后的目的.     

乏氧诱导因子-1对肿瘤放射敏感性影响的机制

肿瘤的放射敏感性与放射治疗疗效密切相关,而肿瘤内乏氧又被认为对放射敏感性有重要的影响.乏氧诱导因子-1(HIF-1)是调节细胞适应乏氧的关键转录因子,通过维持肿瘤细胞代谢、促进肿瘤血管形成、影响细胞增殖和凋亡而影响放射敏感性.通过抑制HIF-1和(或)其下游基因可以提高肿瘤放射敏感性,是一条具有潜力的放疗增敏途径.     

转录因子HIF-1在乏氧肿瘤中的作用

临床上已经有许多证据表明肿瘤乏氧细胞的存在不仅使肿瘤对放化疗的抗拒性增加,而且使肿瘤更具有侵袭性,容易发生远处转移.其原因主要是乏氧存在能使肿瘤细胞的一些基因和蛋白的合成或表达增加,而在这个过程中转录因子乏氧诱导因子-1(HIF-1)起着中枢纽带作用,故本文拟对HIF-1的结构、功能、调节和临床应用前景作一简要综述.     

肿瘤乏氧耐药机制及对策

乏氧是实体肿瘤发生的普遍现象,它可通过多种途径引起肿瘤耐药.其机制分两类氧分子减少的直接作用和低氧引起如细胞周期停滞、DNA修复酶增加、耐药蛋白增加、微酸环境等的间接作用.针对肿瘤乏氧耐药的治疗主要有3种途径提高肿瘤氧合、开发利用肿瘤乏氧微环境和以乏氧诱导因子-1(HIF-1)为靶点的治疗.     

乏氧诱导因子-1对肿瘤放射敏感性影响的机制

肿瘤的放射敏感性与放射治疗疗效密切相关,而肿瘤内乏氧又被认为对放射敏感性有重要的影响。乏氧诱导因子-1（HIF-1）是调节细胞适应乏氧的关键转录因子,通过维持肿瘤细胞代谢、促进肿瘤血管形成、影响细胞增殖和凋亡而影响放射敏感性。通过抑制HIF-1和（或）其下游基因可以提高肿瘤放射敏感性,是一条具有潜力的放疗增敏途径。     

乏氧诱导因子-1（HIF-1）和肿瘤放射敏感性

缺氧是引起细胞损伤的重要原因,而乏氧诱导因子(hypoxia inducible factor 1,HIF-1)是1992年由Semenza等[1]发现的对氧浓度改变的一系列自适应反应中重要的调节因子,是一种氧依赖转录激活因子,通过与低氧反应元件(HRE)结合,引发下游基因的转录,现已确认有超过60多种的下游靶基因受HIF-1的直接调控,并且随着人们对HIF-1研究的不断深入,受调基因的数目还在不断增加[1~5]。它与有氧能量代谢、血管生成、细胞存活和肿瘤细胞侵袭等人体多种生理或病理条件下生命事件密切相关,尤其是在肿瘤的发生中起到重要的作用,HIF-1特别在肿瘤乏氧细胞…     

HIF-1α在肿瘤乏氧微环境中的作用及其靶向治疗的研究进展

乏氧现象广泛存在于实体肿瘤中。乏氧诱导因子-1α (hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α) 通过参与多种靶基因的转录调控影响肿瘤细胞的能量代谢、增殖和凋亡, 使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境, 同时促进肿瘤血管形成, 也增加肿瘤自身的侵袭性及对放化疗的抵抗性。以HIF-1α为靶点的治疗将可能成为肿瘤治疗的重要手段。      

肿瘤乏氧耐药机制及对策

乏氧是实体肿瘤发生的普遍现象,它可通过多种途径引起肿瘤耐药.其机制分两类：氧分子减少的直接作用和低氧引起如细胞周期停滞、DNA修复酶增加、耐药蛋白增加、微酸环境等的间接作用.针对肿瘤乏氧耐药的治疗主要有3种途径：提高肿瘤氧合、开发利用肿瘤乏氧微环境和以乏氧诱导因子-1（HIF-1）为靶点的治疗.     

乏氧条件下雷帕霉素对乳腺癌细胞增殖的抑制作用

目的 探讨乏氧条件下雷帕霉素(RPM)对乳腺癌细胞的影响及其机制。方法 MTT法检测乏氧条件下RPM对乳腺癌细胞株MCF-7细胞增殖的抑制作用,采用定量RT-PCR和Western blot检测缺氧诱导因子(HIF-1α)、VEGF基因mRNA和蛋白表达。结果 缺氧条件下,RPM对MCF-7细胞生长有抑制作用;HIF-1α蛋白水平随着RPM浓度提高而降低(P＜0.01),而HIF-1α mRNA表达水平无明显变化;VEGF的转录和蛋白表达均随着RPM浓度升高抑制率增加(P＜0.01),呈剂量依赖性。结论 RPM能抑制乳腺癌的肿瘤缺氧反应,从而抑制肿瘤的生长和血管的生成。     

HIF-1alpha and CA IX staining in invasive breast carcinomas: prognosis and treatment outcome

Hypoxia stabilizes HIF-1alpha (Hypoxia Inducible Factor-1alpha), which then triggers the expression of several genes involved in many aspects of cancer progression, including metabolic adaptation, cell survival and angiogenesis. The aim of our study was to evaluate the impact of HIF-1alpha and CA IX (carbonic anhydrase IX) (one of its target genes) expression on prognosis and treatment outcome of patients with breast cancer. Because of the extreme O2-dependent instability of the protein, we first validated HIF-1alpha staining using xenograft tumours that were subjected to experimental conditions mimicking surgical clamping or sitting at room temperature under normoxic conditions after surgical excision but before fixation. Afterwards, the immunohistochemical staining of HIF-1alpha and CA IX was evaluated in 132 invasive breast carcinomas with a 10-year follow-up, and correlated to classical clinicopathological parameters and response to adjuvant therapy. No significant correlation was found between tumour size or nodal status and the expression of HIF-1alpha or CA IX. Statistically significant association was found between HIF-1alpha or CA IX staining and the grade, hormonal receptors loss and the presence of carcinoma in situ. Overexpression of HIF-1alpha and CA IX correlates with a poor prognosis in breast cancer. We show that HIF-1alpha is an independent prognostic factor for distant metastasis-free survival and disease-free survival in multivariate analysis. Furthermore, overexpression of HIF-1alpha or CA IX correlates with a poor outcome after conventional adjuvant therapy. CA IX is, however, a weaker prognostic and predictive factor than HIF-1alpha, and its association with HIF-1alpha does not modify the survival curve neither response to therapy, compared to HIF-1alpha alone.