棉鼠丝虫动物模型应用于药物筛选

为了寻找新的口服抗丝虫药物,1972年从国外引进棉鼠、棉鼠丝虫和柏氏禽剌螨后在我所建立了棉鼠丝虫动物模型,并开展了药物筛选工作。几年来筛选已知的和新合成的化合物共150个以及中草药7个。有14个化合物对棉鼠丝虫微丝蚴和/或成虫具有明显的杀死作用。其中硝硫氰胺、氨硝喹唑啉、呋喃西林、6-对氨基苯基-2,3,5,6-四氢咪唑并(2,1-6)噻唑-盐酸盐、2-(4-蜜胺2-基苯基)-4-羟甲基-1,3-二噻砷环戊烷和5个2-[2-(5-硝基呋喃-2)乙烯-1]-1,3,4-(口恶)二唑-5-酮的衍生物的作用较显著,尤其是对成虫。本文也报道了用棉鼠丝虫动物模型进行药物筛选的有关实验方法以及棉鼠体内的微丝蚴和成虫的消长。     

N~1-(4-取代氨基-6-三氟甲基-2-嘧啶基)-N~3-(卤苯基)胍的合成及其抗丝虫作用

报道了N~1-[4＇-[3-(二烷胺基)甲基和3, 5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯胺基]-6-三氟甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-卤苯基)胍的合成。合成了24个化合物,经药理初筛表明,该类型化合物对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫有一定的杀灭作用。     

N~1-(4-取代氨基-6-甲基-2-嘧啶基)-N~3-(对氯苯基)胍类的合成及其抗丝虫作用

报道了 N~1-[4-[3-(二烷胺基)甲基-和3,5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯基]氨基]-6-甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-氯苯基)胍的合成。所合成的10个化合物进行了药理初筛,其中8个对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫显示一定的杀灭作用。     

~(14)C—呋喃嘧酮的合成

呋喃嘧酮(Furapyrimidone,代号 M-170)化学名为:1-〔(5-硝基-呋喃-2-)甲叉胺基〕-四氢嘧啶-2-酮〔Tetrahydro-1-〔(5-nitro-furfurylidene)-amino〕-2(1H)-pyrimidone〕。是一个有希望的治疗丝虫病新药。药理试验表明,对棉鼠体内的棉鼠丝虫成虫和微丝蚴及长爪沙鼠体内的马来丝虫成虫、血液和腹腔内的微丝蚴均有明显的杀灭作用,其中对棉鼠丝虫成虫作用尤为显著。     

呋喃嘧酮试治班氏丝虫病临床观察

1947年Hewitt等发现海群生对丝虫有效至今,尚无更理想的药物取代之。1969年Foster等报告呋喃妥因能杀死多乳鼠的棉鼠丝虫成虫,而对微丝蚴的效用则较差。上海医药工业研究院在大量合成和筛选硝基呋喃类衍生物过程中,1978年参照Michek(1960)的方法合成呋喃嘧酮(furapyrimidone),经席裕瑞等(1980)实验观察,证实其对棉鼠丝虫成虫的作用比对微丝蚴强,对长瓜沙     

丝虫病化学治疗的研究——Ⅱ.5-硝基咪唑类衍生物的合成

丝虫病临床用药目前仍以海群生为主,对微丝蚴效果显著,对成虫作用不明显,无根治疗效。根据硝基咪唑类衍生物具有抗蠕虫作用,故合成了具有下列通式Ⅰ的硝基咪唑类衍生物41个,由中国医学科学院寄生虫病研究所筛选。初步药理实验结果发现其中有9个化合物在感染棉鼠丝虫的棉鼠体内有明显的抗虫活性。其中以2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇(Ⅱ_1;即是灭滴灵)及2-甲基-5-硝基咪唑-1-氯乙烷(Ⅰ_2)两个化合物对成虫有较强的杀灭作用(详见表1)。     

丝虫病化学治疗的研究——5-硝基-2-呋喃乙烯衍生物及其类似物的合成

为了寻找口服抗丝虫病新药,合成了具有碳碳双键乙烯型和碳氮双键甲亚胺型两类化合物共95个。经感染棉鼠丝虫的棉鼠筛选结果,发现有25个化合物对微丝蚴和/或成虫具有明显的抗虫作用。其中以N-(5-硝基-2-呋喃甲叉)-1-氨基四氢-2(1H)嘧啶酮(Ⅱ₇)药理编号M-170对成虫有强烈的杀死作用,且毒性较低,已进入初步临床试验。     

抗寄生虫药物硝硫氰胺类似物的合成

本文报道52个硝硫氰胺的衍化物,经对小鼠抗日本血吸虫筛选结果表明,其中8个化合物有抗日本血吸虫作用。化合物23对家兔血吸虫病的疗效较硝硫氰胺明显为高。对其中的6个化合物经棉鼠丝虫病实验治疗,发现化合物2和26有抗丝虫病作用,化合物26对微丝蚴和成虫的杀灭作用,不亚于海群生。药理研究正在进行中。     

苯硫脲嗪对棉鼠丝虫和马来丝虫感染的治疗

新化合物苯硫脲嗪(4-硝基-4’-(1-甲基哌嗪-4-硫代甲酰氨基)二苯胺)具有抗丝虫作用。感染棉鼠丝虫的棉鼠或长爪沙鼠和感染马来丝虫的长爪沙鼠用苯硫脲嗪ig 200mg/(kg·d)×3d皆获治愈。苯硫脲嗪对微丝蚴亦有作用,给药开始后3d,受治棉鼠周围血中的微丝蚴即消失,而受治长爪沙鼠腹腔内的马来丝虫微丝蚴活动减弱、僵直或自溶。两种丝虫经苯硫脲嗪作用后,虫体被破坏、崩解,特别是马来丝虫,出现大量死虫肉芽肿,虫周细胞反应强烈。     

丝虫病新药研究进展简报

丝虫病是我国危害人民健康最烈的五大寄生虫病之一。过去一直使用海群生治疗,对微丝蚴作用较强,对成虫效力不明显,不能作为根治药物,且副反应较大,特别是在治疗马来丝虫病患者时,往往因严重副反应而影响普治工作的开展。30多年来迄无新药问世。为了寻找对微丝蚴和成虫均有强烈作用的新药,上海医药工业研究院与中国医学科学院寄生虫病研究所协作发现硝基呋喃甲醛缩氨基衍生物类型对棉鼠丝虫阳性棉鼠体内成虫及微丝蚴均有较明     

丝虫病化学治疗的研究 Ⅲ.5-硝基-2-噻吩甲亚胺和3,5-二硝基-2-噻吩胺衍生物的合成

噻吩衍生物具有多种多样生物活性,有的作为消毒杀菌剂,也有作为驱蠕抗虫药物。3,4,5-三氯噻吩-2-磺酰氯有抗菌杀虫作用,2-(5-硝基-2-噻吩)-4-取代噻唑、噻嘧啶以及214-二氨基-噻吩-3-甲酸均属于驱蠕虫药物。我国最近发现的N-(5-硝基-2-呋喃甲叉)-1-氨基四氢-2(1H)嘧啶酮(简称呋喃嘧酮)对丝虫微丝蚴和成虫均有较强的杀灭作用。经试用于临床证明有较好疗效。为了提高杀虫效力,减低副反应,以其同电异素体噻吩代替呋喃合成了具有下述通式(Ⅰ)的化合物(图1),进行药理试验。     

冷冻保存马来丝虫成虫

近年来,国内外学者对微丝蚴及感染期蚴的低温冷冻保存已有不少报道。经冷冻后的幼虫仍具有原有的生物学特性。成虫的低温冷冻保存,国内尚未见公开报道;国外,Townson等(1986)首次报道了牛盘尾丝虫(Onchocerca gutturosa)成虫雄虫在液氮中保存36天,仍具有活力。本实验用液氮冷冻保存马来丝虫成虫获得成功,冷冻后的虫体能在体外培养液中存活并继续产出微丝蚴。材料与方法一、虫源:周期型马来丝虫(Brugia malayi)雌性成虫,取自本实验室动物模型,长爪沙鼠腹腔,生理盐水洗涤后备用。     

氯喹、呋喃嘧酮、痢特灵和海群生对体外培养的周期型马来丝虫成虫、感染期幼虫和微丝幼作用的观察

1987年4月,我们用抗疟药氯喹作了体外抗周期型马来丝虫成虫、感染期幼虫和微丝蚴的效果观察,并与呋喃嘧酮、痢特灵和海群生比较,结果报道如下。材料与方法一.虫源(一)周期型马来丝虫成虫和微丝蚴(Mf)的收集:分别用腹腔灌洗法和解剖法从感染马来丝虫沙鼠腹腔内收集 mf 和成虫于消毒离心管,盛 Mf 管加入10倍灭菌 RPMI—1640液(加青、链霉素各500u/ml),1500rpm 离心10分钟,弃去上清液,如此反复3     

鹰叶刺中的抗丝虫脂防酸甘油三酸酯成分

淋巴丝虫病是一种主要热带病,全球约76个国家9千万人患此病。目前所用的抗丝虫药乙胺嗪和伊维菌素(ivermectin)仅对幼虫有效,而对成虫却无活性。所以急需开发一种对成虫有效的药物。鹰叶刺 Caesalpiniabonduc Roxb 在印度用于抗丝虫。其种子核的乙醇粗提物给予棉鼠,对棉鼠丝虫 Litomo-     

棘球蚴病化学药物研究：苯并咪唑类化合物的合成

用3,4-二氨基取代苯分别与氰基氨基甲酸甲酯及取代苯甲醛作用,合成了5(6)-(取代氨基甲酰)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(Ⅰ_1～22)和2-取代苯基-5(6)-取代苯并咪唑(Ⅱ_1～12)。经感染棘球蚴的小鼠试验,多数化合物对棘球蚴有不同程度的作用,其中化合物Ⅰ_(10,19)及Ⅱ_1较强,但均不如甲苯咪唑。     

周期型马来丝虫微虫蚴的体外培养

建立丝虫的体外培养系统对丝虫病的防治与监测有着重要的价值。Sawyer和Weinstein(1963)首次报道犬恶丝虫在NCTC_(109)培养液中可发育到一期。1966年Wood和Suitor利用埃及伊蚊细胞的Grece＇s细胞系培养台湾猴丝虫微丝蚴,至第19天发育到第2期幼虫。此后,体外培养受到广泛注意,并取得一定进展。1987年,姜维维用CaCl_2人工脱鞘的马来丝虫微丝蚴在HamF_(12)和RPMI_(1640)含30％小牛血清中最高有20％可发育至腊肠期。陶鸿章(1989)用CaCl_2脱鞘的马来丝虫微丝蚴在含中华按蚊细胞系的TC_(199)培养液中有25.5％发育致腊肠期,并且认为有鞘微丝虫蚴的体外培养,脱鞘是使其发育的先决条件。本文报道未经人工脱鞘及人工脱鞘的微丝蚴在各种培养液及含东乡伊蚊胸肌细胞系的培养液中发育情况。     

抗棘球蚴药物研究:3-取代苯基-5-取代-1,2,4-噁二唑的合成

合成了3-取代苯基-5-取代-1,2,4-(口恶)二唑类化合物50个,经感染棘球蚴的小鼠初筛,部分化合物对棘球蚴有不同程度的作用,化合物13、28和30对棘球蚴的囊重抑制率分别为70、75.6和71.6%,其中化合物13对棘球蚴的生发层有损害作用。     

周期型马来丝虫微丝蚴在不同基础培养液中存活情况的比较观察

1983年WHO丝虫病专家委员会报道班了氏丝虫微丝蚴能在培养液中进行培养,大部分微丝蚴脱鞘后8天发育为第一期蚴虫(L_1)。1987年2月,我们对马来丝虫微丝蚴(mf)在不同基础培养液中存活情况进行了观察比较,现将结果报道如下: 一、mf的收集: 以生理盐水腹腔灌洗法从感染丝虫的鼠体内获取mf。方法详见贵州省丝虫病防治与科研资料汇编(1955—1966页) 二、培养技术: (一)基础培养液:应用Earle液;Earle加0.5％水解乳旦白(L+E);Hanks液;RPMI—1640;No199。每种培养液取2ml加     

班氏丝虫残存传染源自然消长及传播丝虫病作用的观察

本文报告了1985～1993年29例不同密度班氏微丝蚴血症者血中微丝蚴自然阴转及在当地传播丝虫病的作用。结果显示13例62ul血5条以下微丝蚴血症者3年内全部阴转;6例6～10条者5年内全部阴转;10例11条以上者3年内无1例阴转,密度由平均23条降至9条。5年内阴转6例,余4例密度降至4条,7年内全部阴转。微丝蚴密度高低与蚊媒感染率呈正相关。持续7年的观察未发现新感染微丝蚴血症者,蚊媒感染率巳持续4年为0,当地人群血清中丝虫抗体水平已降至非流行区人群抗体水平,表明当地丝虫病的传播已被阻断。     

丝虫周期性机理的研究——微丝蚴的自身萤光及其周期性

本文作者搜集了具有夜现周期性、亚周期性、前夜现周期性、日现周期性及无周期性的人和动物丝虫共21个种、株,通过荧光显微镜观察及微量荧光测定法检查这些丝虫的微丝蚴体内是否存有自身荧光及其相对的荧光强度;并对微丝蚴体内的荧光颗粒的有无及其密度与周期性型之间的关系进行了探讨。实验结果证明,在高度夜现周期性型的班氏丝虫(普通株)、马来丝虫(逞罗株)及寄生猫体的派特丝虫(Brugia patei),的微丝坳体内,不经任何染色,可见到弥散性自身荧光和许多自身荧光颗粒;在低度夜现周期性型的犬恶丝虫及马来丝虫(伦敦和东京的猫体及朝鲜的人体)微丝坳体内的荧光颖粒较少,在前夜现周期性型