吡酮酸类抗菌药物的研究——Ⅸ.若干吡酮酸类化合物前药的研究

合成了氟哌酸、环丙氟哌酸和氟啶酸的N-烷基化、羧基酯化或既烷基化又酯化的衍生物22个,并对其体内活性进行了研究。化合物ⅢAa,b,e;ⅢBa,e;ⅣA和ⅣB的ED₅₀分别为2.30,8.48,4.28,2.77,4.46,5.68和0.75(mg/kg)。     

吡酮酸类抗感染药物的回顾与展望

萘啶酸问世以来,历经卅余年的发展,使吡酮酸已经成为广泛应用于临床的一大类优秀的抗感染化疗药物之一.据有关资料统计,目前全世界从事吡酮酸研究的科研单位可能超过100个.各大制药公司都纷纷涉足该领域,以期在吡酮酸的市场份额中占有一席之地.在我国至少有9个科研院所和大专院校从事其筛选与开发研究,至少有11个医院或医药院校主持吡酮酸的临床研究,有50家左右的工厂从事开发或生产吡酮酸(不包括大量只从事吡酮酸制剂生产的厂家).正是由于如此众多的药物化学家、临床和药理学家以及工程技术专家的不懈努力,才有吡酮酸今天如此巨大的成就.鉴于现阶段人们对于吡酮酸的发展是否已到顶的问题有不同的看法,所以有必要通过历史的回顾,总结卅余年的发展历程,这样就容易统一人们的认识,以使全体同仁同心协力、共同探索,促使吡酮酸类抗感染药物为人类的健康作出更大的贡献.     

氟吡酮酸类抗菌药物研究进展

众所周知,由于吡酮酸类抗菌药物具有作用于细菌DNA旋转酶的独特作用机制,与其它抗生素之间无交叉耐药性,既可口服又可注射,毒副作用小,自然耐药频率低等特点,近年仍是抗感染化疗药物中最活跃的研究领域之一。自1978年氟哌酸问世以来,短短十年,又出现了大量活性更强、抗菌谱更广或更具特点的新衍生物,取得极大进展。仅已进入临床前药理研究的,包括正在进行临床研究和已上市的第三代品种在内,据不完全统计,已有45个(图1、表六)。这些品种各有特色,它们的发现,构成了该类药物研究、开发的黄金时代。     

1-取代苄基喹啉酮酸衍生物的合成与抗菌活性

喹啉酮酸类化合物是近年来研究发展十分迅速的广谱、高效、低毒的抗菌药物。作者合成并测定了近三十个6-氟-7-取代氨基取代的1-取代苄基喹啉酮酸类化合物,对金黄色葡萄球菌25923,大肠杆菌25922以及绿脓杆菌的MIC(μg/ml)值。结果表明,这类化合物的体外抗菌活性均较低,对革兰氏阳性菌的作用相对强于对革兰氏阴性菌的作用。1-取代苄基抗菌活性顺序一般为:苄基>对氯苄基>对硝基苄基。     

环丙沙星衍生物的合成及抗菌活性研究

目的研究环丙沙星衍生物的合成及其抗菌活性。方法采用2-甲基-5-硝基咪唑、环丙沙星等为原料,通过亲核取代反应合成目的物；测定目的物的抗菌活性。结果设计、合成了9个新化合物,其结构经MS,¹H NMR和元素分析确证。化合物II, IV_C和 IV_D的体内抗菌活性较明显。结论化合物II, IV_C和 IV_D显示了一定的体内抗菌活性,值得进一步研究。     

吡酮酸类抗菌药物的研究 XII.6-氯-1-环丙基-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

合成了16个6-氯-1-环丙基-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物,并测定了抗菌活性,结果表明,化合物11Ca及11Cc对金葡菌-15的活性是环丙沙星的4倍,对大肠杆菌-22和绿脓杆菌-29的活性与环丙沙星相当。     

吡酮酸类抗菌药物的研究 XII.6-氯-1-环丙基-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

合成了１６个６氯１环丙基７（１哌嗪基）１，４二氢４氧代喹啉３羧酸及其类似物，并测定了抗菌活性，结果表明，化合物１１Ｃａ及１１Ｃｃ对金葡菌１５的活性是环丙沙星的４倍，对大肠杆菌２２和绿脓杆菌２９的活性与环丙沙星相当     

计算机自动结构评价及其在吡酮酸类抗菌药物中的应用

在用经验筛选法寻找新药越来越困难的情况下,对有机分子生物活性的预测和评价已成为药物化学家所关心的中心问题之一。由于许多新仪器和新技术的应用,尤其是电子计算机的广泛应用,为合理设计生物活性分子开辟了广阔前景。上世纪开始已陆续出现了几种方法,其中应用较广泛的有定量构效关系(QSAR),模式识别自动数据分析(ADAPT),计算机自动结构评价(CASE),模式识别法(PR),判别分析(DA)等,这些方法各有其优缺点,其中在(QSAR)和(PR)法中,最主要的困难是选择有相关性的参数,这些参数的选择多少带有一定的主观因素,而参数的应用是否有效取决于对某些因素的正确判断和分析,这些因素在分子作用机制中起重要作用。要找到理想的参数,并使其在所有被考察的分子中普遍存在并容易计算,往往是难以实现的。另外一些方法,相对说来输入数据多,引起偏差大。为避免这些困难,尽可能的减少偏     

吡酮酸类抗菌药物的研究——Ⅵ.7-氯-6-氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧吡啶(2,3-c)并哒嗪-3-羧酸及其衍生物的合成与抗菌活性

由2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶出发,经氰基水解、酰氯化、与重氮乙酸乙酯缩合、重氮基还原、环化五步反应合成了一个新的杂环体系,即取代的吡啶(2,3-c)并哒嗪Ⅵ。由Ⅵ为原料经不同途径制得21个新衍生物,其中10个游离酸进行了体外抗菌活性筛选。对金葡-15、大肠-1515、绿脓-29的MIC(μg/ml),除化合物Xa和Xb对大肠-1515为50外,其余均大于100。     

吡酮酸类抗菌药物的研究. ⅩⅢ.6-甲基-1-环丙基-7-(1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其类似物的合成与抗菌作用

合成了１５个６－甲基－１－环丙基－７－（１－哌嗪基）－１，４－二氢－４－氧代喹啉－３－羧酸及其类似物，并测定了它们对３株革兰氏阳性菌和１５株革兰氏阴性菌的ＭＩＣ值，结果表明，它们的体外活性均低于对照品环丙沙星。     

异噁唑衍生物的合成及其抗菌活性研究

目的 设计并合成异噁唑衍生物,并对其体外抗菌活性进行了初步评价.方法 以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为起始原料,经多步反应合成目标化合物.以利奈唑胺为阳性对照药,对目标化合物的抗菌活性进行评价.结果 合成了9个新化合物,其结构经1H-NMR、MS确证,体外活性测试结果显示,有1个化合物有显著的抗菌活性,与利奈唑胺相当.结论 体外活性试验表明,含异噁唑的所制备化合物作为新型的抗菌剂,其构效关系值得进一步研究.     

Synthesis and antibacterial activity of 4-benzoyl-1-methyl-5-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and derivatives

Some new 1H-pyrazole-3-carboxylic acid and pyridazinone derivatives were synthesized and evaluated for their antibacterial activities against Bacillus cereus ATCC 7064, Staphylococcus aureus ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 4230 and Pseudomonas putida using tube dilution method. The minimal inhibitory concentrations (MICs) experiments revealed that all chemical compounds showed inhibitor effects on the growth of the test microorganisms. Moreover, the results of this research showed that the compound named as 5c was the best compound in the series, exhibiting antibacterial activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria.     

诺氟沙星衍生物的合成及其抗菌活性研究

目的 设计合成具有抗菌活性的诺氟沙星衍生物。方法 采用2-甲基-5-硝基咪唑、诺氟沙星等为原料，通过亲核取代反应合成目的物；测定目的物的体内抗菌活性。结果 合成的9个化合物的结构经MS、^1H-NMR和元素分析所确证。结论 合成了9个未见报道的新化合物，体内活性测试结果表明：其中的3个化合物具有较高的抗菌活性。     

稠环磺酰胺衍生物的合成与抗菌活性研究

为了寻找抗菌候选化合物,在前期研究基础上,18个稠环磺酰胺衍生物被设计合成,经1H NMR、13C NMR和MS确认结构.采用两倍稀释法对目标物进行体外抗菌活性测试,结果表明:该类衍生物对所测细菌有不同程度的抑制活性,尤以化合物Ⅱi、Ⅱr的抗菌活性最为突出,其中前者对金葡菌(S.aureus)、大肠埃希菌(E.coli...     

Synthesis and antibacterial activity of 11,12-carbamate-3-O-acyl erythromycin derivatives

A novel series of acylide derivatives have been synthesized which exhibit in vitro potency against key respiratory pathogens. Modification of position 3 was accomplished by replacing different 3-O-substituted acyl groups in the macrolide core via a facile procedure. Compounds 7a–7i were eventually yielded by the conjunction of diverse hetero-aryl side chains with the 11-N,12-O-carbamate sub-structure.     

(S)-5-乙酰胺甲基-3-［(4-取代胺甲基)苯基］-2-噁唑烷酮衍生物的合成及抗菌活性

目的研究噁唑烷酮类衍生物的合成及抗菌活性。方法以4-甲基-3-卤代苯胺为原料，经氯甲酸苄酯酰化、与(R)-丁酸缩水甘油酯环合、甲磺酰化、叠氮化、叠氮还原成胺、胺基乙酰化、苄位溴化得到中间体取代溴苄VIIIa和VIIIb。VIIIa和VIIIb与胺类化合物包括脂肪胺、芳香胺发生取代反应生成IXa和IXb；测定目标化合物的体外抗菌活性。结果设计、合成了51个新化合物，其结构经¹H NMR、元素分析或MS确证。并测定了它们的比旋光度等理化常数。化合物VIIb，IXa1，IXa2，IXa7，IXb1，IXb3，IXb10，IXb16和IXb23对G⁺菌有一定的活性，但不如对照品吗啉噁酮和诺氟沙星。结论在吗啉噁酮结构中苯环4位和吗啉基之间插入亚甲基，不能提高化合物的抗菌活性。     

白桦脂酸衍生物的合成修饰及其抗菌活性研究

目的：设计白桦脂酸（BA）的新型衍生物结构，研究其及衍生物的体外抗菌活性。方法：通过Jones氧化反应、Claisen Schmidt缩合反应等得到目标化合物BA-01；采用96孔板的琼脂稀释法测定化合物对5种细菌的最小抑菌浓度（MIC）。结果：合成了一种具有新型结构的BA衍生物，且为首次报道的新化合物，其结构通过¹H NMR，¹³C NMR和MS（ESI）等表征分析确定。体外抗菌活性测试结果表明，目标化合物对3种革兰阳性菌均有显著的抑菌活性，其中对金黄色葡萄球菌的抑菌活性最高，其最小抑菌浓度（MIC）为12.5 μmol·L^-1，与BA相比显著提高。结论：合成修饰的新型结构中C-3位羟基的修饰以及C-2位上苯环的连接对其生物活性具有重要影响，值得进一步深入探究。     

Evaluation of the antibacterial activity of the methylene chloride extract of Miconia ligustroides,isolated triterpene acids,and ursolic acid derivatives

The methylene chloride extract of Miconia ligustroides (DC.) Naudin (Melastomataceae), the isolated compounds ursolic and oleanolic acids and a mixture of these acids, and ursolic acid derivatives were evaluated against the following microorganisms: Bacillus cereus (ATCC 14579), Vibrio cholerae (ATCC 9458), Salmonella choleraesuis (ATCC 10708), Klebsiella pneumoniae (ATCC 10031), and Streptococcus pneumoniae (ATCC 6305). The microdilution method was used for determination of the minimum inhibitory concentration (MIC) during evaluation of the antibacterial activity. The methylene chloride extract showed no activity against the selected microorganisms. Ursolic acid was active against B. cereus, showing a MIC value of 20?μg/mL. Oleanolic acid was effective against B. cereus and S. pneumoniae with a MIC of 80?μg/mL in both cases. The mixture of triterpenes, ursolic and oleanolic acids, did not enhance the antimicrobial activity. However, the acetyl and methyl ester derivatives, prepared from ursolic acid, increased the inhibitory activity for S. pneumoniae.