多巴胺转运体显像剂^11C—CFT和^18F-CFT及其临床应用进展

使用^11C和^18F标记的托烷类衍生物的正电子显像剂是目前临床常规使用的正电子显像剂,^11C标记的显像剂^11C-2β-碳甲氧基-3β-（4-氟苯基）托烷（^11C—CFT）具有合成方法简单、比活度高、成本低等优点,但是^11C半衰期太短而限制了其临床使用;^18F—CFT具有半衰期长、临床使用方便而受到重视。^11C—CFT和^18F—CFT PET均被用于临床早期诊断帕金森病和对药物治疗疗效的监测。     

多巴胺转运蛋白显像剂18F-FP-β-CIT制备与分布

目的　探讨简易制备和纯化多巴胺转运蛋白 (DAT)显像剂1 8F N (3 氟丙基 ) 2 β 甲酯基 3β (4′ 碘苯基 )去甲基托烷 (1 8F FP β CIT)的方法 ,进行大鼠脑内分布研究。方法　采用一步法标记 ,在氨基聚醚 (Kryptofix 2 2 2 )催化下 ,标记前体化合物N 3 (甲磺酰氧基丙基 ) 2 β 甲酯基 3β (4 碘苯基 )去甲基托烷 (MsOP CIT)直接与K1 8F在乙腈溶液中反应 ,生成1 8F FP β CIT ,用Sep PakSiO2 小柱分离纯化。大鼠给药后于不同时间处死 ,分离脑组织 ,分别称重后测定放射性计数。结果　1 8F FP β CIT总放化产率约为 10 % ,放化纯 >95 % ,纯化无需制备型高效液相色谱。总合成时间为 6 0～ 80min。药物能迅速被脑组织摄取 ,后不断清除 ,5和 180min时全脑摄取量 (%ID)分别为 1.4 9和 0 .17。纹状体放射性摄取大于其他区域 ,其与小脑的比值在 5、30、6 0、12 0和 180min时分别为 1.75、3.38、3.73、3.71和 3.2 0。结论　一步法可简便制得1 8F FP β CIT。     

多巴胺D4受体PET显像剂^18F—FDTP的生物学研究

目的测定潜在的多巴胺D4受体PET显像剂3-（4-^18F-氟苄基）-8,9-二甲氧基-1,2,3,4-四氢苯并吡喃[3,4-c]吡啶-5-酮（FDTP）在大鼠体内的生物分布和阻断分布及评价其用于多巴胺D4受体显像的可能性。方法将溶于乙醇-生理盐水的^18F—FDTP与小牛血清一起孵育,通过测定放化纯分析其体外稳定性;通过大鼠尾静脉注射^18F—FDTP后2,5,10,15,30,60和120min取血液、感兴趣的脏器和脑组织,测定质量和放射性计数,观察^18F—FDTP在大鼠体内的生物分布和阻断分布,用每克组织百分注射剂量率（％ID／g）表示。结果^18F—FDTP在小牛血清中稳定性较好,37℃孵育120min后放化纯仍保持在95％以上。^18F-FDTP能通过血脑屏障进入脑,并在纹状体、下丘脑、额叶皮质、海马、小脑等D4受体分布区域有较高的摄取率,注药2min后海马、下丘脑、纹状体、额叶皮质、小脑、脑桥的放射性分别达（0．42±0．03）、（0．46±0．05）、（0．54±0．04）、（0．39±0．04）、（0．45±0．06）、（0．35±0．04）％ID／g,但阻断分布分别为（0．36±0．05）、（0．33±0．05）、（0．55±0．05）、（0．30±0．07）、（0．34±0．07）、（0．32±0．04）％ID／g。结论^18F-FDTP能通过大鼠血脑屏障进入脑,但其可能对脑内除D4受体外的其他受体亦有一定亲和性。     

多巴胺转运体显像剂~(11)C-CFT和~(18)F-CFT及其临床应用进展

使用~(11)C和~(18)F标记的托烷类衍生物的正电子显像剂是目前临床常规使用的正电子显像剂,~(11)C标记的显像剂~(11)C-2β-碳甲氧基-3β-(4-氟苯基)托烷(~(11)C-CFT)具有合成方法简单、比活度高、成本低等优点,但是~(11)C半衰期太短而限制了其临床使用;~(18)F-CFT具有半衰期长、临床使用方便而受到重视.~(11)C-CFT和~(11)F-CFT PET均被用于临床早期诊断帕金森病和对药物治疗疗效的监测.     

中枢多巴胺转运蛋白显像剂^99Tc^m—TRODAT—1

^99Tc^m－TRODAT－1是一种新型中枢多巴胺转运蛋白显像剂，其SPECT显像在帕金森氏病的早期诊断中具有重要的临床价值。章综述了近年来^99Tc^m－TRODAT－1的生化及其标记制备、动物实验、显像方案和临床前研究方面的进展，展示了^99Tc^m－TRODAT－1在临床有良好的应用前景。     

在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂11C-β-CFT

目的建立适于在线自动化制备多巴胺转运蛋白显像剂11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)托烷(β-CFT)的方法.方法将11C-碘代甲烷转换成11C-三氟甲基磺酰甲烷(Triflate-甲烷),与前体2β-甲基酯-3β-(4-氟-苯基)去甲基托烷(nor-β-CFT)反应,在线转移到反相C-18柱上纯化,最后将11C-β-CFT洗脱于收集瓶.正常大鼠给药后不同时间处死,测定其生物分布.2例帕金森病(PID)患者分别用11C-β-CFT和多巴胺D2受体显像剂11C-雷氯必利(Raclopride)显像.结果在线自动化制备的11C-β-CFT放化纯＞98%,比活度＞2TBq/mmol,校正合成效率为(92.4±3.1)%,从11C-碘代甲烷到11C-β-CFT的合成时间为4 min.放射性在正常大鼠体内主要分布于肝、肾和脑;颅内纹状体摄取放射性最高,与小脑的比值在5、15、30min分别为2.15、4.18和3.15.2例PD患者显像结果表明,11C-β-CFT对PD的诊断比11C-Raclopride灵敏.结论在线自动化制备11C-β-CFI效率高,速度快,放化纯高.初步显像结果表明,其可满足临床需要.     

多巴胺转运蛋白显像剂^99Tc^m—TRODAT—1临床前药理研究

目的 研究多巴胺转运蛋白（DAT）显像剂^99Tc^m－2β-[N,N‘-双（2－巯乙基）乙撑二胺基]甲基,3β-（4-氯苯基）托烷（TRODAT－1）用于帕金森病（PD）早期诊断的价值。方法 制备^99Tc^m－TRODAT－1,用2β－羧甲基,3β-（4-碘苯基）托烷（β－CIT）阻断DAT后,观察大鼠脑内分布、兔血药清除动力学、异常毒性实验、正常及PD模型 的放射自显影图并对志愿者进行显像。结果 制备的^99Tc^m－TRODAT－1放化纯大于90％,室温下h稳定;用β－CIT阻断后大鼠纹状体的特异性摄取即纹状体与离放射性计数差除以小脑放射性计数为0.12（对照组为3.45）,表明β－CIT对^99Tc^m－TRODAT－1有明显的竞争抑制作用。血药清除动力学研究表明它的分布半衰期T1／2（α)=1.2min,消除半衰期T1／2（β）=368min。模型鼠的放射自显影结果表明纹状体的特异摄取随着给药（神经毒素）总量的增加而减少,并有良好的线性关系（r=-0.9792）。正常猴断层显像在3个断面上基底节均有明显高于周围组织的摄取,单侧PD模型猴显像示健侧纹状体与小脑的比值（1.56）明显高于损毁侧比值（0.94）。志愿者脑断层单侧PD模型猴显像示健侧纹状体与小脑的比值（1.56）明显高于损毁侧比值（0.94）。志愿者脑断层图像清晰,患侧纹状体对^99Tc^m－TRODAT－1摄取较正常侧减低,其显像结果分析与临床表现相吻合。结论 ^99Tc^m－TRODAT－1制备方便,体外稳定,毒性低,用于人非常安全;纹状体与小脑、大脑皮质的比值高,有利于获得清晰的图像。     

多巴胺转运体PET显像剂11C-Altropane的研究进展

帕金森病（PD）是一种慢性进行性神经系统变性疾病,患者黑质纹状体多巴胺能神经元的变性脱失会伴随有突触前膜多巴胺转运蛋白（DAT）数量及功能的明显下降。DAT显像剂11C-Altropane可与DAT特异性结合,且比同类药物吸收快、具有更高的亲和力,能直接、灵敏地反映突触前多巴胺能神经元的变化,是PD早期诊断的最佳手段。笔者介绍了PD诊断的现状、PET显像剂的原理及发展过程、11C-Altropane的合成及其作为PET显像剂在临床研究中的应用。     

6-18F-多巴的制备及其大鼠体内分布研究

目的：制备PET显像剂6－^18F-多巴（6－^18F-DOPA)并研究其在大鼠体内的生物分布。方法：使用小型回旋加速器生产^18F离子,经亲核取代、手性相转移催化烷基化等4步反应,合成得到无载体的6-18F-DOPA。24只SD大鼠分为6组,每只经尾静脉注射1．11MBq 6-^18F-DOPA,经5,30,60,90,120和150min后分别处死,解剖,取有关组织、脏器称重并测定放射性计数。结果：6-^18F-DOPA合成的放化产率为3．8％－7．5％（衰变校正后）,合成时间100min,放化纯度大于99％。大鼠体内生物分布显示纹状体内有明显的放射性浓集,而大脑、皮质、小脑中放射性较低;纹状体／小脑放射性比值在60min达5．9;其他组织器官中的放射性快速消除,无明显浓集。结论：建立的6－^18F-DOPA合成方法有效可靠,6－^18F-DOPA主要分布在纹状体内。     

18 F-胆碱类似物的制备及动物体内分布研究

目的 研究肿瘤显像剂^18F标记胆碱类似物2－^18F－氟乙基－二甲基－2－氧乙基铵盐（FECH）。方法 通过两步反应制备FECH。^18F^-与乙二醇二对甲苯磺酸酯发生亲核取代反应，生成2－^18F－氟代乙醇－2－对甲苯磺酸酯，后者与N，N－二甲基乙醇胺反应制成FECH。测定FECH放化纯度及其正常小鼠与荷瘤裸鼠体内生物分布。结果 FECH放射化学产率为25％，总放化合成时间为80min，放射化学纯度＞99％。FECH在小鼠体内血液清除快，肝、肾、膀胱和胰腺有高放射性摄取，脑、心肌、胃、肠道及骨骼放射性摄取较低。有较高的肿瘤／血液、肿瘤／脑、肿瘤／心脏、肿瘤／胃及肿瘤／肌肉放射性比值。结论 ^18F－FECH可望用于某些肿瘤的PET显像。     

FAU的碘化标记及其在小鼠体内的生物学分布

目的研究^125 I-氟-碘阿糖呋喃基尿嘧啶（FIAU）的性质及在小鼠体内的生物学分布。方法利用Iodogen碘化标记法对氟脱氧呋喃糖尿嘧啶（FAU）进行标记，用Sep-Pak C18反相色谱柱进行纯化；观察^125I—FIAU的标记率、放化纯、体外稳定性及其在小鼠体内的生物学分布。结果以Iodogen固相氧化法标记FAU，得到^125 I-FIAU，标记率为（63．12±5．01）％；产物经Sep—PakC18反相色谱柱纯化后放化纯为（98．60±0．52）％；^125 I-FIAU在PBS及人血清中37℃条件下稳定，24h后放化纯〉95．04％。生物学分布实验表明：标记物从小鼠血液中清除迅速，用每克组织百分注射剂量率（％ID／g）表示，0．5h为（4．33±1．00）％ID／g，2h下降为（0．77±0．06）％ID／g，至24h时基本清除完毕；肾脏是其主要排泄器官。结论Iodogen固相氧化法可以进行FAU碘化标记，得到标记率、放化纯及稳定性较好的”I—FIAU，该标记物主要经肾脏排泄。     

基于微流控芯片的18F微反应器的研制与应用

目的 研发一种基于微流控芯片技术的18F微反应器,并将其用于合成18F标记的放射性药物.方法 利用丝印技术和聚二甲基硅氧烷(PDMS)材料制作微流控芯片,再与定制的具有加热或冷却功能的玻璃基微反应瓶组合而形成18F微反应器.利用该微反应器合成18F-FDG和18F-氟乙酸盐(FAC),并测定2种产物的标记率和放化纯.结果 高度集成化18F微反应器的体积为40.0 mm(长)×30.0 mm(宽)×15.0 mm(高),其中PDMS微流控芯片的体积为40.0 mm(长)×30.0 mm(宽)×6,0 mm(高),气/液通道尺寸为0,3 mm(宽)×50.0 μm(高),微反应瓶的体积为200μl,毛细管加热或冷却效果良好,可快速升温或降温.该微反应器实现了18 F-FDG和18F-FAC的放射化学合成,其氟[18F]化反应的标记率分别为92.5％和90.0％,产品放化纯均大于96％.结论 该基于PDMS微流控芯片的18F微反应器具有集成度高、总体积小、标记前体用量少的优点,可用于18F-FDG和18 F-FAC的放射化学合成.     

^18F-氟乙酸盐及其前体的合成和质量分析

目的探讨^18F-氟乙酸盐（FAC）及其前体化合物2．甲磺酸基乙酸乙酯（EOMG）的合成和进行质量分析。方法改进前体化合物EOMG的合成方法,利用HPLC法测定该前体化合物的化学纯度,并通过各种光谱学手段对其结构进行鉴定。以EOMG为前体,用Explora GN模块合成^18F-FAC,再用Explora LC除去其中的化学杂质,HPLC法和放射性薄层色谱（TLC）法检测其放化纯、化学纯度和比活度。结果合成并鉴定了前体化合物EOMG,产率为70％,化学纯度为97．0％（按色谱峰面积计算）。合成了^18F-FAC,放化纯〉98％,且无明显的化学杂质,比活度为236．5MBq／μmol。结论该研究为制备有效、质量可控的^18F-FAC提供了依据。     

O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸的新合成路线及其生物学评价

目的研究O-（2-^18F-氟代乙基）-L-酪氨酸（^18F-FET）新的一步直接亲核放射氟化法合成路线及其生物学评价。方法以N-叔丁氧羰基-（O-（2-对甲苯磺酰乙氧基））-L-酪氨酸甲酯[N-BOC-（O-TsE）-L-Tyr-OMe]为标记前体，采用直接亲核放射氟化法合成^18F-FET，并用体内外稳定性和药代动力学实验评价其生物学性能。结果^18F-FET的合成时间约为50min，放化产率为40％（未经衰减校正），放化纯〉97％。体内外稳定性好，在PBS中放置3个半衰期后，放化纯没有变化；注射^18F-FET后1h内小鼠血样示踪没有发现代谢产物。^18F-FET在动物体内的时间-血药浓度曲线符合二室模型，分布相较短，消除相很长，适合显像。结论用该合成路线标记前体易得，合成时间短，放化产率高，产物具有良好的体内行为。     

双管18F多功能合成模块的研究

目的 研究新的18F多功能模块,以满足临床对多种18F正电子药物的需求.方法 设计的双管18F多功能模块由氟离子捕获、第1反应管、第2反应管、高效液相色谱（HPLC）纯化和固相萃取5个部分组成,反应管透明.采用2个反应管进行不同反应,以制备复杂化合物.结果 采用该模块合成了较复杂的标记多肽或蛋白质的第2标记前体N-琥珀酰亚胺-4-18F-氟苯甲酸酯（SFB）和18F-乙基胆碱,合成了常用药物18F-脱氧葡萄糖（FDG）、3＇-脱氧-3＇-18F-氟代胸苷（FLT）.前三者不校正合成效率分别为（28.2±1.9）%（n=5）、（22.5±3.8）%（n=6）、（58.2±5.4）%（n=32）,18F-FLT校正合成效率为（30.1±6.2）%（n=10）;同时用该模块合成了11C-N-甲基-N-（1-甲基丙基）-1-（2-氯苯基）异喹啉-3-氨甲酰（PK11195）,合成效率为（31.2±2.5）%（n=3）.结论 反应管透明,可判断反应进度.双管多功能反应管可合成复杂的18F药物,以满足临床及科研的需求.