氟西汀氧化代谢酶的鉴定及临床个体化给药剂量

氟西汀是临床上常用的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂,用于抗抑郁症的治疗。氟西汀在肝脏由细胞色素P450酶进行氧化代谢。现已知N-去甲基代谢是主要代谢途径,其次为O-脱烷基代谢。文内所述的体内和体外研究表明,CYP2C19和CYP2C9是催化氟西汀N-去甲基代谢的主要CYP酶,而CYP2C19和CYP3A4是催化O-脱烷基代谢的主要CYP酶;多态性CYP2C19对氟西汀代谢的作用均呈底物剂量依赖性和基因剂量效应。这些研究结果将为临床上合理使用氟西汀提供重要的实验依据。     

CYP2D6基因多态性对氟西汀治疗老年抑郁症患者效果的影响

目的 探讨细胞色素P450-2D6(CYP2D6)基因多态性对老年抑郁症患者应用氟西汀的疗效及安全性的影响。方法 选取2016年1月至2019年12月在北部战区总医院就诊的年龄≥65岁的抑郁症患者200例,使用Taq Man基因分型技术测定CYP2D6*2、*3、*4、*5、*6、*9、*10和*41等位点多态性,按不同的代谢表型分为A组(超强代谢型,13例),B组(正常代谢型,148例),C组(中间代谢型和弱代谢型,39例),应用氟西汀20 mg, 1次/d。用药12周后抽取清晨空腹静脉血,应用超高效液相色谱-串联质谱法(UPLC-MS/MS)检测氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀浓度并计算比值,以研究氟西汀在不同基因携带者体内的代谢情况。通过汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和药物不良反应量表(TESS)来明确氟西汀对不同CYP2D6基因携带者的治疗效果和安全性。结果 治疗12周后3组患者氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀浓度比值分别为A组0.438±0.037,B组0.790±0.033,C组0.920±0.120,各组间差异均有统计学意义(P<0.05)。3组患者治疗前后HAMD分数下降幅...     

氯吡格雷的体外相互作用研究

目的：考察临床常与氯吡格雷合用的CYP2C19及羧酸酯酶1（CES1）的底物药物对氯吡格雷体外代谢的影响,以期为临床上氯吡格雷的合理使用提供科学依据。方法选择CYP2C19底物（奥美拉唑）和CES1底物（依那普利、奥司他韦、辛伐他汀、罗格列酮、氟西汀）,通过体外人肝微粒体代谢试验研究其与氯吡格雷代谢相互作用,采用LC-MS/MS法测定微粒体酶孵育体系中氯吡格雷非活性和活性代谢产物的浓度。结果奥美拉唑显著抑制氯吡格雷活性代谢产物的生成（P＜0.05）,辛伐他汀对活性及非活性代谢产物的生成均有不同程度的抑制作用,其他CES1底物对氯吡格雷活性和非活性代谢产物的产生无影响（P＞0.05）。结论奥美拉唑、辛伐他汀对氯吡格雷有不同程度的代谢抑制作用,临床上氯吡格雷与上述药物合用时可能需要考虑其相互作用。     

基于PCR的CYP2C9基因多态性测定方法概述

细胞色素P4502C9(CYP2C9)是CYP2C亚家族的主要成员之一,约占人类肝细胞微粒体P450酶系的20%。CYP2C9参与人体内多种药物的代谢过程,如华法林、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、塞来考昔、氟伐地汀等[1]。大量研究表明,CYP2C9在人体内药物代谢中呈现出遗传多态性,不同的等位基因编码不同的酶,对底物表现出不同的亲和力和不同的催化活性,并在前致癌物、前毒物和致突变剂的活化中也起一定作用[2]。CYP2C9作为一种重要的CYP450酶成为当前研究的热点,其中研究最多的是CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3,其他还有CYP2C9*4~CYP2C9*13等,对CYP2C9多态性的测定是研究的重要内容,特别是基于PCR的CYP2C9多态性测定方法的研究。由于此类测定方法的准确性和及时性等有差异,本文从原理、优缺点等方面综述了基于PCR的多种CYP2C9多态性测定方法。1逆转录PCR逆转录PCR是被广泛应用的基因测定方法,它的基本原理是:首先提取RNA;根据待测基因序列设计合成引物,然后加入引物在逆转录酶的作用下合成cDNA;加热变性成为单链cDNA后,加入与之互补的另一引物,进行PCR扩增。...     

氟西汀血药浓度与CYP2D6基因多态性的相关性分析

目的:探讨氟西汀血药浓度与CYP2D6基因多态性关系。方法:选取2019年1月至2021年2月深圳市康宁医院就诊的93例住院患者,男30例,女63例,年龄(21.87±11.19)岁,年龄范围为12～58岁。以氟西汀作为抗抑郁治疗,检测CYP2D6基因型在93例患者中的分布及不同基因型患者的氟西汀和去甲氟西汀血药浓度结...     

群体药物代谢动力学方法研究伏立康唑的变异度:以优化给药方案

<正>伏立康唑为广谱抗真菌药物,主要经肝药代谢酶CYP2C19、或CYP3A4和CYP2C9代谢,其药动学特征呈非线性并变异程度大,且该药治疗窗窄,使临床应用复杂。本研究将4项健康受试者研究和2项患者临床研究的数据(包括240名受试者的3 352个血药浓度数据)建立非线性混合效应模型分析(NONMEM),以剂量模拟检验协变量影响效应和据CYP2C19表型分层的伏立康唑浓度(2~5 mg/L)达     

细胞色素P450 2C9基因多态性影响药物代谢动力学的研究

细胞色素P450(CYP)是肝脏重要的药物代谢复合酶系,能催化许多外源性和内源性物质合成和分解代谢反应,CYP酶系包含很多家族成员,至今为止,已知哺乳动物有14个CYP基因家族,36个基因亚家族,主要为CYP1-CYP4 4大家族,其中研究最多的是CYP1A、CYP2A6,CYP2D6、CYP2C、CYP2E1和CYP3A等,尤其对于CYP2C家族成员的研究最为清楚.     

基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术检测药物代谢酶基因多态性平台的建立

目的 建立基于基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)技术检测患者体内药物代谢酶基因多态性的平台。方法 选取2013年10月～2014年6月在北京协和医院门诊就诊患者53例EDTA抗凝外周血,提取全血基因组DNA,用MALDI-TOF-MS技术检测53例患者药物代谢酶基因CYP2C9*2(rs1799853),CYP2C9*3(rs1057910),CYP2C19*2(rs4244285),CYP2C19*3(rs4986893),CYP2C19*4(rs28399504),CYP2C19*5(rs56337013)和CYP2C19*17(rs12248560)的单核苷酸多态性(SNP)位点,并用Sanger测序法进行验证。结果 用 MALDI-TOF-MS 技术可以同时完成53份样本,2个药物代谢酶基因,7个SNP位点的检测。53例患者中,发现CYP2C19*2(rs4244285)AG型25例,AA型6例,GG型22例,A等位基因频率为34.9%。CYP2C19*3(rs4986893)AG型4例,GG型49例,A等位基因频率为3.8%。CYP2C9*3(rs1057910)CA型5例,AA型48例,C等位基因频率为4.7%。未发现 CYP2C9*2(rs1799853),CYP2C19*4(rs28399504),CYP2C19*5(rs56337013)和CYP2C19*17(rs12248560)位点突变。经与Sanger测序法比较,两种检测方法结果的符合率为100%。结论 成功建立MALDI-TOF-MS技术检测药物代谢酶基因多态性的平台,该平台具有高通量、准确的特点,对个性化用药治疗具有重要的临床应用价值。     

癫痫患者CYP2C19基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响

目的:探讨癫痫患者丙戊酸钠代谢相关基因CYP2C19多态性对丙戊酸(VPA)血药浓度的影响。方法:选取服用VPA单药治疗的癫痫患者177例,采用酶放大免疫分析法检测患者体内VPA药物浓度;采用基因芯片法检测CYP2C19基因(*l,*2,*3),并将患者按CYP2C19基因型别分为不同代谢类型:强代谢型(*1/*1),中间代谢型(*1/*2,*1/*3),弱代谢型(*2/*2,*3/*3,*2/*3);比较CYP2C19代谢型对血药浓度的影响。结果:根据CYP2C19基因多态性功能代谢分型,携带CYP2C19*1的强代谢型(*1/*1)占40.7%,携带CYP2C19*2或*3的中间代谢型(*1/*2和*1/*3)及弱代谢型(*2/*2,*2/*3和*3/*3)分别占43.5%,15.8%。不同性别在CYP2C19基因分型上差异无统计学意义。3种代谢型服用单位剂量VPA后的标准化血药浓度分别为(2.69±0.48)μg/m L,(2.71±0.33)μg/m L和(3.78±1.08)μg/m L,其中弱代谢型标准化血药浓度高于强代谢型和中间代谢型(P0.05)。结论:本组癫痫患者中分布有较多的CYP2C19代谢功能缺失基因,临床医生在使用VPA进行抗癫痫治疗时可参考相关基因检测结果,减少弱代谢型患者用药剂量。     

新型非阿片类中枢性镇痛药--氟吡汀

氟吡汀（Flupirtine）是一种非阿片类中枢性镇痛药物。1970年由Bebenburg等人合成成功，商品名为科达得龙（Katadolon）。氟吡汀是嘧啶类衍生物，2、3、6位由不同的基团取代（2-氨基-3-乙酸氨基-6-（p-氟苯氨基）-吡啶马来酸）。分子式为：C19H21O6N4F，分子量为：420．21。氟吡汀的分子式不同于任何目前上市的镇痛药物。     

急性脑梗死患者CYP2C19基因多态性与纤维蛋白原及D-二聚体相关性研究

目的探讨急性脑梗死患者细胞色素P450酶等位基因(CYP2C19基因)多态性与纤维蛋白原(FIB)及D-二聚体相关性。方法选取常规服用氯吡格雷超过1个月的急性脑梗死患者112例为研究对象,采用RT-PCR法检测脑梗死患者外周全血CYP2C19基因型,运用凝固法(Clauss法)检测FIB,透射比浊法检测血浆中D-二聚体。结果112例急性脑梗死患者中快代谢型(快代谢组,CYP2C19*1/*1)患者较多,为46例,占比41.1%;中代谢型(中代谢组,CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)为41例,占比36.6%;慢代谢型(慢代谢组,CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3)最少,为25例,占比22.3%。慢代谢组FIB及D-二聚体水平高于快代谢组及中代谢组,差异有统计学意义(P<0.05)。CYP2C19基因型与FIB及D-二聚体呈正相关(r=0.129、0.158,P<0.05)。结论CYP2C19基因型与FIB和D-二聚体具有一定相关性,使用常规剂量的氯吡格雷治疗CYP2C19基因慢代谢型急性脑梗死患者,可能增加血栓风险,可考虑更换新的药物或增加剂量进行治疗。     

武汉地区冠心病患者氯吡格雷药物代谢相关基因CYP2C19的多态性分布分析

目的 探讨武汉地区冠心病介入患者氯吡格雷代谢相关基因CYP2C19多态性的分布。方法 选取2014年1月～12月武汉大学人民医院心内科进行介入治疗(PCI)的316例冠心病患者作为研究对象。通过基因芯片法检测氯吡格雷代谢相关的CYP2C19*1,*2,*3基因,并将患者按CYP2C19基因型别分为不同代谢类型:强代谢型(*1/*1),中间代谢型(*1/*2,*1/*3),弱代谢型(*2/*2,*3/*3,*2/*3)。结果 根据CYP2C19基因多态性位点功能代谢分型,携带CYP2C19*1的强代谢型(*1/*1)占43.4%,携带CYP2C19*2或*3的中间代谢型(*1/*2和*1/*3)及弱代谢型(*2/*2,*2/*3和*3/*3)分别占42.4%,14.2%。不同性别在CYP2C19基因分型上差异无统计学意义。结论 武汉地区冠心病介入患者中分布有较多的CYP2C19氯吡格雷代谢功能缺失基因。     

CYP2C19基因慢代谢型与PCI术后围术期心肌梗死相关性研究

目的探讨CYP2C19基因型与PMI发生的相关性。方法选取我院283例行择期PCI术的冠心病患者,根据其CYP2C19基因型分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型,比较各基因型PMI的发生率。结果慢代谢型患者PMI发生率明显高于其他类型患者(P0.05);CYP2C19慢代谢型与PMI存在正相关性(P0.05)。结论 CYP2C19基因慢代谢型患者更易发生PMI,临床应加强对此类患者的预防。     

CYP2C19、CYP2D6基因多态性与精神分裂症患者氯氮平代谢的关联研究

目的 探讨精神分裂症患者CYP2C19、CYP2D6基因多态性对氯氮平(CZ)代谢的影响.方法 采用实时荧光定量PCR检测224例精神分裂症患者的CYP2C19与CYP2D6基因型,根据CYP2C19的代谢类型,将患者分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型,根据CYP2D6的代谢类型,将患者分为快代谢、中间代谢型和中低代谢...     

PCI术后6月氯吡格雷反应与CYP2C19基因多态性关系的研究

氯吡格雷在临床中的应用比较广泛,它属于抗血小板药物,通常同阿司匹林联合使用。患者行PCI（经皮冠状动脉介入治疗）术后,通过使用氯吡格雷,有利于控制心血管疾病发生率,防止支架内血栓的形成[1]。就抗血板药物而言,患者的反应存在个体差异,部分患者用药之后,可能未充分抑制血小板,难以取得理想效果[2]。CYP2C19属于红细胞色素P450的主要代谢酶之一,在氯吡格雷氧化代谢作用中,CYP2C19是关键。本文主要分析PCI术后6月氯吡格雷反应与CYP2C19基因多态性关系,现将研究情况报告如下。     

氟西汀与其联合心理治疗对青少年抑郁症疗效比较

目的：比较氟西汀与氟西汀联合心理治疗对青少年抑郁症的效果。方法：选择14-19岁青少年抑郁障碍患者,随机分为氟西汀组和心理治疗联合氟西汀治疗组（联合组）,用BD I和HRSD进行疗效评估。结果：治疗第6周和12周,氟西汀组有效率为52%和67%,联合组为61%和84%。结论：心理治疗联合氟西汀治疗临床疗效明显优于单独使用氟西汀治疗。     

1043例汉族双相情感障碍患者CYP2C19基因多态性及代谢表型分析

目的探讨汉族双相情感障碍患者CYP2C19基因多态性及代谢表型的分布,为临床合理用药提供理论参考和指导。方法以DNA微阵列技术检测1 043例双相情感障碍患者的CYP2C19基因多态性及代谢表型(快代谢型,中等代谢型,慢代谢型),用基因计数法计算基因型频率和等位基因频率,同时分析基因多态性发生频率与性别的相关性。结果所有检测对象中,CYP2C19*1/*1、*1/*2、*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3基因型的频率分别为40.6%、40.5%、5.2%、9.9%、3.4%、0.5%;CYP2C19基因快代谢型、中等代谢型、慢代谢型3种代谢表型所占比例分别为40.5%、45.8%、13.7%;不同性别之间CYP2C19基因型及代谢表型差异无统计学意义(P0.05)。结论汉族双相情感障碍人群CYP2C19基因多态性以*1/*1及*1/*2为主,681位点的变异率高于636位点,检测CYP2C19基因多态性及代谢表型有助于临床合理用药。     

咸阳地区经皮冠状动脉介入术后冠心病患者CYP2C19基因多态性分析

目的探讨咸阳地区经皮冠状动脉介入术(PCI)后冠心病患者细胞色素氧化酶P450 2C19(CYP2C19)基因多态性分布情况,为指导临床个性化抗血小板治疗提供理论依据。方法选取2017年12月至2019年6月于该院心血管中心行PCI并服用氯吡格雷进行抗血小板治疗的冠心病患者279例作为研究对象,采用实时荧光聚合酶链反应探针检测CYP2C19的基因型。结果CYP2C19基因多态性分布特点:CYP2C19正常代谢型(*1/*1)109例,占39.07%;CYP2C19中间代谢型(*1/*2、*1/*3)127例,占45.52%;CYP2C19慢代谢型(*2/*3、*2/*2、*3/*3)43例,占15.41%。咸阳地区冠心病患者CYP2C19代谢型分布与我国其他地区差异无统计学意义(χ2=1.954,P0.05),正常代谢型、中间代谢型占比较高。结论通过基因检测有助于个性化使用抗血小板聚集药物或调整抗血小板聚集药物剂量,减少因用药不当造成的血栓事件发生。     

北京地区新生儿细胞色素P450单核苷酸多态性及其代谢表型分布的研究

目的 了解北京地区新生儿细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)重要单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点及其代谢表型的分布情况,为儿童的精准用药提供支持。方法 利用Taqman-PCR方法检测1 000例新生儿的CYP2D6(100C>T),CYP2C9(1075A>C),CYP2C19(681G>A),CYP2C19(636G>A),CYP3A4(878T>C)和CYP3A5(6986A>G)位点基因型及等位基因频率,并计算其代谢表型分布。结果 ①CYP2D6(100C>T)和CYP3A5(6986A>G)位点的杂合型基因型频率较高,分别为51.7%和44.9%。CYP3A5(6986A>G)位点的突变型等位基因频率较高,为61.8%。②CYP2D6,CYP2C9和CYP3A4均以快代谢型为主,检出率分别为79.0%,99.8%和100%。慢代谢型主要是CYP2C19和CYP3A5基因,检出率分别为12.5%和39.4%。③CYP450各亚型基因型分布在不同性别间比较差异均无统计学意义(χ²=0.113～3.316,均P>0.05)。结论 CYP3A5(6986A>G)和CYP2D6(100C>T)在新生儿人群中的突变频率较高,CYP3A5和CYP2C19的慢代谢型人群分布较高,在临床用药中要注意结合基因检测结果来确定用药剂量。     

氟西汀的临床应用

１引言氟西汀（fluoxetine），是目前临床广泛使用的一种非三环类抗抑郁药，尤其是精神科。其主要原因是：①抑郁症和以抑郁为特征的各种抑郁状态，为越来越多的临床医师所认识，他们需要使用一些疗效确切的药物，尽快解除患者的痛苦；②除用于治疗抑郁症外，氟西汀对临床常见的强迫症、贪食症、惊恐发作、经前期焦虑障碍等也有效；③氟西汀的不良反应较以往常用的三环类抗抑郁药小，而且安全、用法简便犤１犦。２氟西汀的药理作用与用法氟西汀的主要药理作用在于选择性地抑制中枢神经系统突触前释放的５羟色胺的再摄取，故又称为选择性５羟…