蛋白酶体抑制剂在治疗骨髓瘤骨病中的作用

进行性骨质破坏和新骨形成障碍是骨髓瘤骨病(MBD)的病理基础.MBD的发生与多发性骨髓瘤(MM)细胞的增殖密切相关,从而形成广泛性骨质破坏和MM进展的恶性循环.蛋白酶体抑制剂在MM中发挥抗肿瘤的作用已经得到了肯定.近年来临床前期研究和临床试验研究均证实,该类药物还可抑制破骨细胞分化与骨吸收,促进成骨细胞的骨形成,因此能调节患者的骨重建过程.由于蛋白酶体抑制剂不仅治疗MM本身,其对MBD潜在的治疗作用也备受关注,本文就此作一综述.     

多发性骨髓瘤骨病成骨与破骨脱耦合机制的研究进展

多发性骨髓瘤的主要临床特征之一是骨骼被破坏,其发生机制涉及到破骨细胞的骨吸收与成骨细胞的成骨活动,二者不能互相配合、顺序发生。产生成骨与破骨的不平衡或称脱耦合。在生理情况下,骨代谢过程中成骨与破骨的耦合包括两种形式,即因子耦合(coupling factors)和位置特异性耦合(position-specific co...     

非编码RNA在多发性骨髓瘤中的研究进展

研究发现,非编码RNA(non-coding RNAs,ncRNA)在多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)的发生发展以及治疗中起到了重要作用。例如:某些微小RNA(microRNA,miRNA)可以调控基因表达,影响细胞自噬、凋亡等生理病理进程及蛋白质合成等,从而为MM诊断、治疗及预后评估提供依据。长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)可以参与细胞分化,结合转录因子修饰组蛋白,特异性调控基因组等,为MM患者提供潜在的治疗靶点。而环状RNA(circular RNA,circRNA)拥有转录后调节功能,可以调节基因表达,从而抑制MM的细胞活性及细胞增殖,进一步诱导细胞凋亡。本文就不同非编码RNA的功能特征以及其在多发性骨髓瘤中的研究进展作一综述。     

多发性骨髓瘤骨病病理机制研究进展

多发性骨髓瘤 (MM)是一种常见的恶性肿瘤 ,大约占人类全部恶性肿瘤的 1% ,占血液系统恶性肿瘤的 10 %～ 15 %。它是以骨髓中出现无限扩增的异常浆细胞为主要病理特征。其突出的临床特点之一就是进行性的骨质破坏。据统计有70 %～ 80 %的MM患者有不同程度的骨损坏。一项大系列的调查显示大约 2 3的MM患者因骨痛而就诊 ,2 0 %～ 30 %的患者出现高钙血症的症状 ,如乏力、恶心等 ,80 %的患者X线片显示骨骼异常 ,包括骨折、弥漫性骨质疏松、溶骨改变或上述几种病变同时存在。总之 ,骨质损坏是影响MM患者生存质量及预后的重要因素之一。近年…     

多发性骨髓瘤骨病发病机制及靶向治疗的研究进展

多发性骨髓瘤(MM)是一种无法治愈的恶性克隆性浆细胞肿瘤,多发性骨髓瘤骨病(MBD)是其最常见的并发症之一,其临床表现为严重的骨痛、病理性骨折、椎体压缩性骨折等骨相关事件。其发病机理是破骨细胞(OC)活性增强及成骨细胞(OB)功能受抑制导致广泛溶骨性病变,严重影响患者的生活质量。近年来对MBD发病机制的认识及治疗均取得了新进展,现就对骨髓瘤骨病发病机制及靶向治疗新进展作一综述,为临床治疗MBD提供参考。     

趋化及趋化相关因子在骨髓瘤骨病中的作用

多发性骨髓瘤(MM)的重要特征之一就是由于骨质破坏而导致的骨髓瘤骨病.骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用产生的趋化(相关)因子不仅可以介导骨髓瘤细胞的迁移与归巢,而且对成骨前体和破骨细胞的分化和迁移等也有重要作用.对趋化(相关)因子或其介导的相关信号通路的干预,不但可以减轻骨髓瘤骨病,而且能直接抑制骨髓瘤细胞及改善疾病预后.本文就趋化(相关)因子在多发性骨髓瘤骨病中的作用及治疗应用作一综述.     

趋化及趋化相关因子在骨髓瘤骨病中的作用

多发性骨髓瘤(MM)的重要特征之一就是由于骨质破坏而导致的骨髓瘤骨病.骨髓瘤细胞与骨髓微环境相互作用产生的趋化(相关)因子不仅可以介导骨髓瘤细胞的迁移与归巢,而且对成骨前体和破骨细胞的分化和迁移等也有重要作用.对趋化(相关)因子或其介导的相关信号通路的干预,不但可以减轻骨髓瘤骨病,而且能直接抑制骨髓瘤细胞及改善疾病预后.本文就趋化(相关)因子在多发性骨髓瘤骨病中的作用及治疗应用作一综述.     

多发性骨髓瘤骨病的发病机制

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是常见的血液系统恶性肿瘤,进行性的骨质破坏是其突出的临床特点之一,约90%的患者伴有不同程度的骨损害[1].与其他实体瘤骨转移所致的骨质破坏不同,60%的MM患者在确诊时就伴有明显的骨痛,并逐渐发展为病理性骨折[2].     

多发性骨髓瘤溶骨性病变机制的研究进展

溶骨性病变是多发性骨髓瘤常见临床表现之一。本文就近几年关于其发病机制的研究作一综述,从中可以看出,骨形成与骨吸收比例的失衡是其直接原因:破骨细胞、成骨细胞及有关的细胞因子在这一过程中扮演重要角色。     

多发性骨髓瘤骨病发病机理及治疗进展

骨髓瘤骨病是导致多发性骨髓瘤并发症和死亡的主要原因,其发病机理与破骨细胞数量增多和功能增强以及成骨细胞功能受抑制有关.双膦酸盐类药物仅影响破骨细胞活性,不能恢复骨形成,因而虽能减少骨骼损伤,但不能完全阻止骨病变发生.免疫调节药物雷那度胺和蛋白酶体抑制剂硼替左米通过抑制破骨细胞骨吸收和促进骨形成在骨髓瘤骨病的治疗中显示出有益作用.抗细胞核因子-кB受体活化因子配基单克隆抗体以促进成骨细胞的骨形成作为治疗靶点,是有希望的治疗方法.     

马钱子碱对多发性骨髓瘤中成骨细胞及破骨细胞代谢的影响

本研究旨在探讨体外马钱子碱对多发性骨髓瘤(MM)中成骨细胞早期分化和破骨细胞代谢途径的影响,同时比较马钱子碱与硼替佐米在体外对多发性骨髓瘤的影响。用MTT法检测硼替佐米与马钱子碱对多发性骨髓瘤细胞株U266的半数抑制浓度(IC50);将多发性骨髓瘤细胞株U266的上清液加入到成骨细胞MC3T3-E1诱导分化体系中培养后,用RT-PCR方法测定碱性磷酸酶(ALP)、骨钙蛋白(OC)、骨保护蛋白(OPG)及骨保护蛋白配体(RANKL)的mRNA水平。结果表明,硼替佐米作用于多发性骨髓瘤细胞株U266 48小时后半数抑制浓度(IC50)为22.4 nmol/L,马钱子碱为0.16 mg/ml;经马钱子碱及多发性骨髓瘤细胞上清液共同干预组的成骨细胞中ALP、OC及OPG的mRNA水平高于只经多发性骨髓瘤细胞上清液干预组的成骨细胞的表达水平(p<0.05),而RANKL的mRNA水平则降低(p<0.05),且它们增高或降低的程度大于硼替佐米作用组(p<0.05)。结论:马钱子碱对多发性骨髓瘤中骨代谢机制的影响可能通过成骨细胞对破骨细胞的调节而发挥作用。实验证实,马钱子碱对多发性骨髓瘤的治疗效果优于硼替佐米。     

血清sRANKL/OPG比值在判断多发性骨髓瘤骨病中的意义

本研究探讨多发性骨髓瘤(MM)患者血清中可溶性核转录因子-κB受体活化因子的配体(sRANKL)和护骨蛋白(OPG)的水平与多发性骨髓瘤骨病(MBD)之间的关系。采用酶联免疫吸附法检测了42例初诊的MM病人(观察组)以及25例健康体检者(对照组)外周血清中sRANKL和OPG的水平以及破骨细胞代谢指标抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRAP-5b)与Ⅰ型胶原蛋白羧基末端交联肽(CTP-Ⅰ)的水平,同时根据全身X光摄片判断MM患者骨损害情况并分析sRANKL/OPG比值与TRAP-5b、CTP-Ⅰ水平和骨损害发生及其程度之间的关系。结果发现:观察组患者血清中sRANKL水平升高(中位水平9.33μg/L),OPG水平下降(中位水平4.93μg/L),sRANKL/OPG比值明显升高(比值2.65),与对照组相比各对应指标之间的差异均具有显著性(p0.05);MM患者血清中sRANKL/OPG比值与TRAP-5b(r=0.512,p0.05)和CTP-Ⅰ(r=0.481,p0.05)水平之间均存在相关性。将观察组患者按有无骨损害分组发现,骨损害组(29例)和无骨损害组(13例)的sRANKL/OPG比值分别为5.13和1.12,有骨损害组的比值明显升高(p0.05);如果按骨损害程度分组还发现,sRANKL/OPG比值与骨损害程度密切相关(r=0.445,p0.05),但不同临床分型和不同临床分期(ISS分期)的MM患者之间,血清sRANKL/OPG比值的差异均无统计学意义(p0.05)。结论:MM患者血清中sRANKL/OPG比值明显升高,不仅与破骨细胞代谢增强有关,还与骨损害的发生及其程度相关,所以sRANKL/OPG比值可作为判断MBD的一个参考指标。     

多发性骨髓瘤骨病发病机制及治疗的研究进展

多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞无限增殖扩散为主要表现的血液系统恶性肿瘤。多发性骨髓瘤骨病（MBD）是MM最为常见的并发症,超过70%的MM患者在疾病的进展过程中会出现骨损害,并且出现骨痛、溶骨性改变及病理性骨折等骨相关事件的增加。相关研究表明,MBD的发病机制与相关细胞因子及信号通路活性的改变有关,对相关细胞因子的研究也促进了一系列靶向治疗药物的研发。现就目前已知的参与MBD发病机制的重要细胞因子及相关临床靶向治疗进展进行综述。     

护骨素及相关因子与多发性骨髓瘤骨病的关系

骨质重建是骨吸收和骨形成耦联的动态平衡过程，破骨细胞是骨吸收的效应细胞。多发性骨髓瘤表现特征性溶骨病变，其机制与骨髓微环境中调节破骨细胞功能的细胞因子生理平衡破坏有关，护骨素、核因子κB受体活化因子及其配体是对破骨细胞生成起决定作用的关键因素，也是治疗多发性骨髓瘤骨病潜在的靶目标。     

多发性骨髓瘤相关骨病的治疗

多发性骨髓瘤(MM)是一种以单克隆浆细胞恶性增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白为特点的血液系统恶性肿瘤。MM相关骨病是MM最常见的合并症。约70%~80%的MM患者初诊时即检出骨损害。MM相关骨病的治疗包括双膦酸盐、放射治疗、药物、外科手术等措施。     

多发性骨髓瘤骨病的临床特点分析

目的 总结多发性骨髓瘤(MM)患者骨病(MBD)的临床特点.方法 回顾性分析205例MM患者MBD的临床特点,比较不同MBD分级患者的临床疗效及MBD分级与预后的关系.结果 ①205例患者中以骨痛为首发症状的患者150例(73.2%);②204例患者根据X线片检查进行MBD分级:O级23例(11.3%)、1级14例(6.9%)、2级23例(11.3%)、3级68例(33.3%)、4级76例(37.2%).③MBD 2～4级患者的ECOG评分、骨髓浆细胞比例、CD138+ CD38+ 细胞比例、血清IL-6水平明显高于0～1级患者(P值均<0.05),而4级患者低钙血症的发牛率明显高于0～3级患者(P=0.038).④不同MBD分级患者诱导治疗反应各组间比较差异均无统计学意义(P值均>0.05).⑤单因素分析显示MBD 2～4级患者的疾病进展时间(TrP)短于0～1级患者(P=0.029).⑥多因素分析发现溶骨性损害并不是独立预后因素(P=0.825).结论 骨骼疼痛及溶骨性损害在我国MM患者中的发生率高,利用影像学进行MBD分级显示发生溶骨性损害(2～4级)的患者中反应MM肿瘤负荷及疾病严重程度的多种指标明显高于未发生溶骨性损害的患者(0～1级).2～4级患者TTP显著短于0～1级患者.     

环状RNA在骨质疏松症中的作用及机制研究进展

随着人口老龄化程度的加剧,老年人骨质疏松症患病率逐年升高,骨质疏松症已成为全世界面临的重要公共卫生问题之一.近年来临床对骨质疏松症的研究多集中于成骨细胞、破骨细胞方面,而对其机制研究甚少.环状RNA是一种新型的稳定的非编码RNA,已有不少研究证实其在骨质疏松中起着重要作用.本文以“骨质疏松症”“环状RNA”为主题词检索...     

阿尔茨海默病非编码RNA研究进展

正随着社会老龄化程度的加重,阿尔茨海默病(AD),俗称老年性痴呆,已成为威胁老年人健康的重要疾病[1]。目前对AD尚无有效治愈方法,仅可通过药物改善其症状,因此需要进一步深入探究AD的发病机制,提高AD早期诊断水平,以尽早干预和治疗。有研究认为,非编码RNA(ncRNA)在AD的发展过程中起了主要作用,人类基因组有超过97%的转录产物为ncRNA,包括微小RNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)以及环状RNA(circRNA)等,在生命活动中有着广泛     

破骨细胞在多发性骨髓瘤发病中的作用

目的研究多发性骨髓瘤（MM）细胞对破骨细胞（OC）生成及OC对MM细胞生长与存活的相互作用。方法在不同培养体系中行MM细胞与破骨细胞前体共培养，耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色鉴定OC的生成；以RT-PCR检测MM细胞对NF-KB受体激活剂配体（RANKL）／护骨素（OPG）的表达及MM细胞系8226细胞、IL-6依赖性MM细胞系XG1细胞对小鼠原代骨髓基质细胞（pBMSC）表达RANKL／OPG的影响；MM细胞与OC共培养后，采用碘化丙锭（PI）染色，以流式细胞术检测OC对MM细胞增殖周期的影响，Annexin V／PI标记检测OC对MM细胞存活的影响。结果8226及XG1细胞均可直接促进破骨细胞前体向TRAP阳性多个核OC分化。8226、XG1及XG7细胞均不表达RANKL及OPG，8226及XG1细胞促进pBMSC对RANKL的表达，抑制OPG的表达。MM细胞促进OC存活，OC明显促进MM细胞增殖，共培养3d后XG1细胞增殖至（3．8±0．1）×10^9／孔，XG7细胞增殖至（3．9±0．1）×10^5／孔，8226细胞增殖至（4．0±0．1）×10^5／孔，共培养7d后XG1细胞增殖至（8．7±0．1）×10^5／孔，XG7细胞增殖至（9．1±0．1）×10^5／孔，8226细胞增殖至（9．0±0．1）×10^5／孔（P〈0．01）。OC抑制去血清培养诱导的MM细胞凋亡，8226、XG1及XG7细胞与OC共培养后Annexin V^-及PI^-细胞分别为57．71％、82．18％、90．92％（P〈0．01），但对地塞米松诱导的MM细胞凋亡并无拮抗作用。结论MM细胞直接和（或）通过破坏RANKL与OPG之间的平衡间接促进破骨细胞前体向OC分化，OC促进MM细胞生长与存活，从而在MM细胞与OC之间形成恶性循环。     

不同治疗方案对多发性骨髓瘤患者骨病的影响

目的 探讨不同的治疗方案[BD(硼替佐米+地塞米松)、TID(沙利度胺+地塞米松)]对多发性骨髓瘤(MM)骨病的影响.方法 2006年11月至2008年9月,分别应用硼替佐米和沙利度胺联合地塞米松治疗的初治及难治复发MM患者共40例.在2种不同化疗方案前后,对患者进行骨痛评分、X线检查,同时采用ELISA法检测血清成骨细胞抑制因子DKK-1、可溶性细胞核因子κB受体活化因子配体(sRANKL)和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)-5b等骨代谢因子的水平.结果 TD组治疗前后中位血清TRACP-5b水平分别为5.94 U/L和4.84 U/L(P＜0.05).BD组有效患者治疗前后中位血清DKK-1浓度分别为35.11 μg/L和32.03 μg/L(P＜0.05);血清sRANKL浓度分别为1.05 pmol/L和0.67 pmol/L(P＜0.05);血清TRACP-5b浓度分别为5.57 U/L和4.90U/L(P＜0.05).结论 硼替佐米治疗有效的患者通过下调血清DKK-1、sRANKL和TRACP-5b水平从而可能显著增加骨形成活动,减少骨吸收活动;沙利度胺治疗的患者骨吸收活动显著减少.

Abstract：

Objective To explore the difference of effects of two regimens (bortezomib and dexamethasone, BD; and thalidomide and dexamethasone, TD) on bone disease in multiple myeloma(MM).Methods Forty patients with newly diagnosed and refractory or relapsed MM were treated with BD or TD regimens from Dec 2006 to Sep 2008. Bone pain score and X-ray examination were carried out before and after therapy. Serum levels of DKK-1, sRANKL, OPG and TRACP-5b were measured by ELISA before and 3 months after therapy. Results Serum TRACP-5b concentration was significantly decreased in patients received TD regimen (5.94 U/L before therapy vs 4.84 U/L 3 months after therapy ,P ＜ 0.05), and so did for serum DKK-1 concentration in patients responded to BD regimen (35.11 μg/L before vs 32.03 μg/L 3 months after therapy,P ＜0.05) ;for serum concentration of sRANKL in patients responded to BD regimen (1.05 pmol/L before vs 0.67 pmol/L 3 months after therapy, P ＜ 0. 05); and for serum concentration of TRACP-5b in responders to BD regimen (5.57 U/L before therapy vs 4.90 U/L 3 months after therapy ,P ＜0.05). Conclusion Bortezomib lowers levels of serum DKK-1 and RANKL in responders, thus leads to normalization of abnormal bone remodeling through the increase of bone formation and reduction of bone resorption. Thalidomide decreases bone resorption regardless of treatmant response.