6例免疫检查点抑制剂挽救性治疗肝癌肝移植术后肿瘤复发的初步评价

目的探讨免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICI)治疗对于肝癌肝移植术后肿瘤复发受者的安全性和有效性。方法对浙江树人大学树兰国际医学院附属树兰(杭州)医院2015年9月至2018年6月收治的使用ICI治疗的6例肝癌肝移植术后肿瘤复发受者的临床资料进行回顾性研究。分析评估PD-1/PD-L1抑制剂治疗后, 移植物排斥反应的发生情况及总体有效率、无进展生存期和总生存期等临床结果。结果 6例受者中, 使用纳武利尤单抗(Nivolumab)者4例, 度伐利尤单抗(Durvalumab)者2例;中位疗程为8.3个(2～31)个周期。疾病稳定3例, 疾病进展3例。疾病稳定3例的无进展生存期分别为1.5、16.2、18.0个月, 复发后中位生存期为19.75个(10.8～37.8)个月。出现急性排斥反应1例, 排斥反应发生的时间为应用PD-1抑制剂后第28天, 受者接受了大剂量糖皮质激素与兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白冲击治疗, 但最终还是因急性排斥反应导致的肝功能衰竭而死亡。结论 ICI可以作为肝癌肝移植术后肿瘤复发的挽救性治疗手段之一, 但也可能诱发严重的急...     

程序性死亡受体(PD)-1单克隆抗体治疗肝癌肝移植术后复发诱发急性免疫性肝炎:附1例报告

目的探讨程序性死亡受体(PD)-1单克隆抗体治疗肝细胞癌(肝癌)肝移植术后复发的安全性。方法回顾性分析1例因使用PD-1单克隆抗体(pembrolizumab)治疗肝癌肝移植后复发而诱发急性免疫性肝炎患者的临床资料。结果患者因原发性肝癌行肝移植术,术后4个月发现肝癌肺转移,术后12个月予pembrolizumab治疗(150 mg静脉滴注1次),治疗后第5日发现肝功能异常,行肝穿刺活组织检查病理提示轻至中度急性排斥反应。结合患者临床表现、实验室检查以及pembrolizumab的药物说明书,诊断为急性免疫性肝炎。给予肾上腺皮质激素及加强免疫抑制治疗,随访8个月患者带瘤生存,但肝功能仍持续异常。结论肝移植术后免疫抑制状态下不宜应用PD-1单克隆抗体等免疫检查点抑制剂,有诱发免疫性肝炎的风险。     

PD-1抑制剂在肝癌肝移植术前使用的安全性分析

目的 探讨肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）患者使用程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)单克隆抗体治疗后再行肝移植（liver transplantation,LT）治疗的安全性。方法 回顾性分析2019年1月至2022年6月5例在贵州省人民医院器官移植科行肝移植治疗并规律随访的患者临床资料与生存情况,并收集2018年以来的文献相关资料,重点观察急性排斥反应及肿瘤复发情况。结果 5例肝移植术式均为原位经典全肝移植,中位随访时间为12个月,无急性排斥反应发生,无肿瘤复发病例。8篇文献报道了38例患者,其中7例出现急性排斥反应,发生率为18.42%(7/38),其中2例移植物丧失导致死亡,病死率为5.26%(2/38)。2例出现肿瘤复发,复发率为5.55%(2/38)。结论 HCC患者等待肝移植手术期间使用PD-1抑制剂作为桥接治疗可使部分患者获益,但也存在少数患者术后发生急性排斥反应甚至移植物丧失导致死亡的风险。     

原发性肝癌肝切除术后复发患者的肝移植治疗

目的观察肝移植治疗原发性肝癌肝切除术后复发患者的疗效。方法回顾性分析11例原发性肝癌肝切除术后复发接受经典原位肝移植治疗的受者的临床资料,观察移植效果。结果在围手术期,1例术后发生移植肝功能不全和凝血功能障碍并发肾功能衰竭死亡;1例术后出现急性胰腺炎,给予生长抑素治疗10d缓解;2例发生急性排斥反应,行大剂量甲泼尼龙冲击治疗3d逆转。10例受者顺利出院。出院后,3例分别于术后第5个月、第7个月、第19个月死于肝癌复发,1、2年受者存活率分别为72．7％（8／11）和63．6％（7／11）,至今最长存活的1例已达4年余。获长期存活的受者肝癌肝切除术前原发病均为小肝癌,肝切除术后复发行肝移植时肝癌均符合Milan标准。结论小肝癌行肝癌肝切除术后应密切随访,如发现肝癌复发且符合Milan标准可考虑行肝移植治疗,患者仍有可能获较长时间生存。     

卡瑞利珠单抗挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝外复发性肝癌

目的探讨卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌的安全性和有效性。方法回顾性分析中山大学附属第三医院2020年5月至2020年12月收治的3例卡瑞利珠单抗挽救性治疗移植肝组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌受者的临床资料。此3例肝外复发受者经一线和二线靶向药物治疗后, 肿瘤出现进展。免疫组织化学检测证实移植肝正常组织PD-L1阴性后, 给予卡瑞利珠单抗进行挽救性治疗。通过监测3例治疗前后丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶及总胆红素水平变化, 并发症发生情况和治疗结局探讨治疗的安全性及有效性。结果随访时间为1.5～15.5个月, 无受者出现转氨酶和总胆红素急剧升高等急性排斥反应表现。出现头痛1例, 呕吐1例, 出现乏力和高血压1例, 上述症状均经治疗后缓解。截至2022年2月28日, 3例受者中, 死于肿瘤进展1例, 死于食管穿孔所致胸主动脉破裂出血1例, 存活1例。受者生存时间为11.0～15.5个月, 无进展生存时间为4～6个月。结论移植肝正常组织PD-L1阴性肝移植术后肝外复发性肝癌受者使用卡瑞利珠单抗挽救性治疗, 可能可在...     

肝移植后采用巴利昔单抗进行免疫诱导治疗

目的 探讨肝移植后采用巴利昔单抗进行免疫诱导治疗预防急性排斥反应的有效性和安全性.方法 160例肝移植患者中,47例术后给予两剂巴利昔单抗(20 mg/剂)进行免疫诱导治疗(研究组),另外113例为对照组,不使用巴利昔单抗.所有患者术后均采用他克莫司、霉酚酸酯和糖皮质激素预防排斥反应.结果 术后1年内,研究组的急性排斥反应发生率为8.5%(4/47),对照组为22.1%(25/113),二者间的差异有统计学意义(P＜0.05);研究组排斥反应活动指数平均为4,对照组为6,两组间的差异无统计学意义(P＞0.05).研究组术后感染发生率为31.9 %(15/47),对照组为26.5%(30/113),两组间的差异无统计学意义(P＞0.05).研究组患者及移植肝1年存活率分别为95.7%和95.7%,对照组分别为96.5%和94.7%,两组间的差异均无统计学意义(P＞0.05).两组间其它不良反应发生率的差异也无统计学意义.结论 在以他克莫司为基础的免疫抑制治疗方案中,采用巴利昔单抗进行诱导治疗可明显降低肝移植后急性排斥反应发生率,且不增加感染和其它不良反应发生率.     

移植肝内C4d沉积在肝移植急性和慢性排斥反应诊断和治疗中的意义

目的 观察移植肝组织中补体C4的裂解片断CAd沉积情况,探讨其与排斥反应的关系,为临床诊断和治疗排斥反应提供思路和依据.方法 25例肝移植患者术后共行移植肝穿刺36次,取34次肝脏穿刺样本入组研究.穿刺时间为移植后7 d至25个月,所有供肝移植前均留取样本.穿刺所得移植肝组织进行HE染色和免疫组织化学染色,观察CAd的沉积情况.结果 34次病理检查中,诊断为急性排斥反应16次,慢性排斥反应9次,非排斥反应9次(包括胆道并发症3次,药物性肝损害5次,乙型肝炎复发1次).移植前供肝组织中均未见CAd沉积.发生急性排斥反应者中,9例(9/16)移植肝组织中可见到C4d沉积,发生慢性排斥反应者中,5例(5/9)移植肝组织中可见到CAd沉积,非排斥反应者中,仅1例(1/9)非吻合口胆管狭窄患者的肝组织中有CAd沉积.排斥者和非排斥者的CAd沉积部位无明显差异.急性排斥反应者和慢性排斥反应者的C4d阳性率均高于非排斥反应者(P<0.05,P<0.05);CAd阳性率与肝损伤程度无明显相关性.CAd阳性者激素冲击有效率为35.7%(5/14),远低于CAd阴性者的63.6%(7/11).结论 CAd沉积可提示体液性排斥反应,可作为肝移植后肝损害时病理检查的常规免疫组织化学项目,有利于监测和预警体液性排斥反应的发生.并为选择冲击治疗方案提供依据.     

肝移植术后严重感染状态下的严重排斥反应3例报告

回顾性分析收治的3例肝移植患者在严重感染状态下免疫抑制治疗的临床资料。结果示1例活体辅助肝移植患者几乎完全停用免疫抑制剂后发生严重排斥反应导致移植肝丧失；1例老年肝移植患者免疫抑制剂减量后出现严重排斥反应，立即予激素冲击治疗获良好效果；1例患者大幅减少免疫抑制剂后发生严重排斥反应，导致门静脉血栓形成而被迫再次肝移植。提示肝移植术后严重感染状态下行免疫抑制剂减量或停用时须密切观察是否发生急性排斥反应；一旦发生，宜果断予加强免疫抑制剂治疗。     

巴昔利单抗对于儿童肝移植术后使用激素无效的急性排斥反应治疗

<正>巴昔利单抗(白细胞介素2受体拮抗剂)做为诱导治疗可以减少成人受者肝移植术后急性排斥反应的发生率。日本东京国家肝移植中心的研究人员,对于巴昔利单抗治疗儿童肝移植后激素治疗无效的急性排斥反应所导致的肝功能衰竭效果进行了评价。该研究采用回顾性分析方法,对2005年至2013年40例在该中心行肝移植儿童患者的临床数据进行了分析。入组患者中有7例被证实发生了激素治疗无效的急性排     

再次肝移植五例报告

目的　总结再次肝移植的临床经验。方法　对 5例男性患者施行再次肝移植 ,再次肝移植的原因分别为原发性移植肝无功能 (1例 )、急性排斥反应 (1例 )、慢性排斥反应并胆道感染 (1例 )以及胆道缺血并感染 (2例 )。供肝植入均采用改良背驮式原位肝移植术。术后免疫抑制治疗采用达利珠单抗、甲泼尼龙及他克莫司联合用药 ,必要时加用霉酚酸酯。结果　 3例治愈 ,已分别存活11个月、5个月和 1个月 ,2例分别于术后第 8d、第 10d死亡 ,1例死于多器官感染及功能衰竭 ,1例死于心力衰竭。术后并发症有腹腔出血、多器官感染、胆道感染及切口感染等。结论　再次肝移植是移植肝功能衰竭的有效治疗方法 ,适应证及手术时机的正确把握、围手术期的严密监测和正确处理是提高再次肝移植患者存活率的关键。     

肝移植急性排斥反应的诊断和治疗体会(附3例改良背驼式肝移植报告)

目的探讨肝移植术后急性排斥反应的诊断和治疗。方法2001年9月至2003年6月成功进行了3例同种异体原位肝移植术。术前诊断：1．乙肝后肝硬化．2．肝移植术后感染丙型肝炎导致移植肝无功能，3．硬化性胆管炎、肝功能衰竭。术后均采用环孢素A和甲基泼尼松龙两联免疫抑制疗法。结果3例肝移植术后共出现3次急性排斥反应。排斥反应时血清谷丙转氨酶及胆红素急剧升高。肝穿刺活检明确诊断。经过冲击治疗后．3次急性排斥反应均被控制。结论合理应用免疫抑制剂是控制急性排斥反应的关键．应用环孢素A可适当延长术后早期静脉应用时间。     

肝、肾联合移植12例报告

目的 对肝、肾联合移植的临床情况进行总结。方法 为12例肝、肾功能异常患者施行肝、肾联合移植，采用多器官联合切取术整块切取供者器官。8例行经典式肝移植，4例行背驮式肝移植，均未行体外静脉转流；肾移植为常规术式。术前进行抗CD25单克隆抗体和抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗，术后应用他克莫司（FK506）、霉酚酸酯及泼尼松预防排斥反应。结果 12例手术均获成功，移植肝及肾功能恢复良好。术后的并发症有移植肝急性排斥反应、FK506中毒、消化道出血、腹腔出血、肺部感染、腹腔感染（各1例次），所有患者均未发生移植肾急性排斥反应。结论 肝、肾联合移植是治疗终末期肝病合并肾功能衰竭的理想选择。     

肝移植后应用巴利昔单抗同时撤减激素的免疫抑制治疗方案

目的 探讨肝移植后加用巴利昔单抗的情况下采用撤减激素的免疫抑制方案的临床效果.方法 首次肝移植患者60例,术后采用他克莫司和霉酚酸酯预防排斥反应,并分别于术中和术后第4天各给予1剂巴利昔单抗,其中20例不用激素,40例仅术中开放血流前使用甲泼尼龙1次,术后不再使用激素,此60例为撤减激素组.以同期完成的、术后采用含甲泼尼龙的免疫抑制方案的60例肝移植患者为对照组.观察两组患者及移植物的存活情况以及急性排斥反应、巨细胞病毒磷蛋白(CMV pp65)阳性及术后新发糖尿病的发生情况.结果 术后随访12个月,不用激素者、单次使用激素者及对照组的患者存活率分别为95.0%、92.5%和91.7%,移植肝存活率分别为95%、90%和90%,急性排斥反应发生率分别为10.0%、12.5%及11.7%,三者间两两比较,患者存活率、移植肝存活率和急性排斥反应发生率的差异均无统计学意义.不用激素者、单次使用激素者及对照组的CMV pp65阳性率分别为15.0%、20.0%和43.3%,新发糖尿病发生率分别为5.0%、7.5%和30.0%,撤减激素组明显低于对照组(P<0.05).结论 肝移植后,在加用巴利昔单抗的情况下采用撤减激素的免疫抑制方案,并不增加排斥反应的发生率,并能降低CMV pp65阳性率和新发糖尿病发生率.     

热休克蛋白70在大鼠肝移植急性排斥反应中的表达及意义

目的 探讨热休克蛋白70(HSP70)在大鼠肝移植术后的表达规律及对急性排斥反应的早期诊断意义.方法 采用改良"二袖套法"建立大鼠原位肝移植模型.随机将大鼠分为3组,每组供、受者各15只.对照组:供、受者均采用Wistar大鼠;未治疗组:供者为SD大鼠,受者为Wistar大鼠,肝移植后不用任何免疫抑制剂;治疗组:供者为SD大鼠,受者为Wistar大鼠,肝移植术后肌肉注射他克莫司(FK506)2 mg·kg-1·d-1.每组分别于术后第3、5、7天随机各处死5只受者,取移植肝脏观察组织病理学变化,免疫组织化学及逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测移植肝HSP70的表达,并分析其与急性排斥反应的相互关系.结果 对照组术后无排斥反应发生;未治疗组术后第3天出现典型的排斥反应病理变化,随术后时间推移,排斥反应活动度积分(RAI)逐渐升高(P<0.05);治疗组表现为无排斥反应或交界性排斥反应.对照组移植肝HSP70的表达在术后出现短暂升高后迅速降低(P<0.05),未治疗组移植肝HSP70的表达水平较对照组高,并随术后时间的推移而逐渐升高(P<0.01),与移植肝RAI之间存在着明显的正相关(P<0.01);治疗组移植肝组织HSP70在术后各时间段均呈低表达.结论 移植肝组织中HSP70的表达与急性排斥反应的发生和发展密切相关;HSP70表达升高对早期诊断急性排斥反应有一定的意义.     

聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗肝移植后丙型肝炎复发四例

目的 探讨聚乙二醇化干扰素(PEG-IFNα-2a)联合利巴韦林(RIB)方案治疗肝移植后丙型肝炎复发的临床疗效.方法 回顾性分析4例肝移植术后丙型肝炎复发患者的临床资料.4例患者中,术前诊断丙型肝炎合并肝硬化3例,丙型肝炎后肝硬化合并肝细胞肝癌1例,术后均采用他克莫司+霉酚酸酯+皮质激素的三联免疫抑制方案.术后8～12周时,患者均经移植肝组织活检证实丙型肝炎复发.复发后,立即采用PFG-IFNα-2a联合RIB方案进行抗丙型肝炎治疗,连续治疗48周.PEG-IFNα-2a的用量为180μg,皮下注射,每周1次;RIB的用量为1000 mg/d,口服.在治疗期间,检查患者的血常规、肝肾功能、丙型肝炎病毒核糖核酸及移植肝组织活检,观察生化学应答、持续病毒学应答及组织学应答等指标.结果 除1例外,其他患者经治疗后出现持续病毒学应答,移植肝功能均恢复正常,在术后0、48和72周,移植肝组织病理学炎症坏死和纤维化情况改善.1例在术后第7天经组织学证实发生急性排斥反应,给予连续3 d皮质激素冲击治疗后,病情好转.无患者因严重的不良反应而停药或退出治疗.结论 PEG-IFNα-2a联合RIB方案是治疗肝移植后丙型肝炎复发的有效方法,患者的耐受性好,不良反应少.     

TNF-α和IL-2在肝移植急性排斥反应中的表达及意义

目的 检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素2(IL-2)在肝移植术后急性排斥反应中的表达情况,以评价其作为肝移植术后急性排斥反应早期诊断指标的价值.方法 建立大鼠原位肝移植模型,应用荧光定量PCR法检测大鼠肝移植术后肝组织中TNF-α和IL-2基因的表达,以组织病理学作为急性排斥反应的诊断标准,研究其表达与急性排斥反应的关系.结果 术后3,5,7d异基因肝移植大鼠移植肝均有急性排斥反应发生.其肝组织TNF-α及IL-2表达水平均显著高于同期同基因肝移植大鼠肝组织的TNF-α,IL-2表达水平.结论 TNF-α和IL-2参与肝移植后排斥反应的发生,其表达可作为术后急性排斥反应的辅助诊断指标.     

人体原位肝移植13例报告

目的 总结临床肝移植的经验。方法 对１１例原位肝移植与２例肝、肾联合移植的临床资料进行回顾性分析。结果 全组死亡５例,存活８例,直接死亡原因为脑出血（３例）、原发性移植肝无功能（１例）和急性排斥反应（１例）。术后服用拉米呋啶的７例均未见乙型肝炎复发。术后发生急性肾功能衰竭、排斥反应、脑血管意外、感染及肝上、肝下下腔静脉吻合口扭曲梗阻等技术或非技术因素所致的并发症。结论 开展肝移植的初期应严格掌握适     

肝脏移植治疗肝癌八例

目的　探讨肝脏移植治疗原发性肝癌的可行性。　方法　从 1995年 7月至 1998年 10月 ,玛丽医院共为 8例伴有肝硬化的肝癌患者行肝移植术。其中活体肝移植 2例 ,尸体肝移植 6例。5例术前已诊断为肝癌 ,3例为意外发现的肝癌。除 1例术前曾行抗癌治疗外 ,其余患者手术前后均未行任何抗癌治疗。TNM分期 :Ⅱ期 5例 ,Ⅲ期 2例 ,Ⅳa期 1例。术后患者平均随访 36个月。　结果　 3例术后发生急性排斥反应 ,5例术后早期有并发症发生 ,均得到及时处理并缓解。 1例术后 1年死于败血症。术后 1年生存 8例 ,3年生存 7例。　结论　肝移植治疗肝癌是可行的。活体亲属肝移植可缓解供体短缺的矛盾及避免患者在等候肝移植期间病情恶化。     

肝移植术后慢性排斥反应的临床与病理分析

目的 探讨原位肝移植术后慢性排斥反应的病理组织学特点、临床表现以及诊治经验.方法 回顾性分析2004年1月至2006年12月收治的516例原位肝移植患者的临床病理资料;对肝移植术后发生慢性排斥反应患者的病理组织学改变、临床表现、诊治方案加以分析.结果 516例肝移植患者中,发生慢性排斥反应12例(2.3%,12/516),其中早期慢性排斥反应7例,晚期慢性排斥反应5例.其主要组织学特征是移植肝组织内的胆管严重减少或缺失和累及中等动脉的闭塞性动脉炎;其中早期慢性排斥反应可表现为小叶间胆管的细胞变性和其数量进行性减少以及形成小叶中央坏死性炎症.12例慢性排斥反应患者中,7例早期慢性排斥反应患者经激素冲击治疗和调整免疫抑制药物后病情得到控制(包括2例接受抗CD3抗体治疗,2例接受抗胸腺细胞球蛋白治疗)且近期疗效满意;5例晚期慢性排斥反应患者肝功能迁延不愈最终至肝功能衰竭而行再次肝移植,其中2例伴术后严重腹腔内感染而死亡,1例死于术后多脏器功能衰竭,另外2例再移植病例获临床治愈.本组慢性排斥反应发生的时间为术后4～26个月;与慢性排斥相关的病死率为25.0%(3/12).结论 肝移植术后发生慢性排斥反应的患者缺乏典型的症状和体征,其病理改变可以有重叠和复合存在;移植肝连续穿刺活检和再次移植术后病理仍是目前诊断慢性排斥反应的"金标准".如能及时发现早期慢性排斥反应并积极进行合理的治疗,病情则具有潜在的可逆性;晚期阶段慢性排斥反应所致的移植肝功能衰竭需要再次肝移植治疗.     

肝移植术后预存型供者特异性抗体介导急性排斥反应1例

昆明市第一人民医院肝胆胰血管外科暨肝移植中心收治1例肝移植术后不明原因肝功能异常的受者, 排查肝功能异常原因并移植肝穿刺活检后考虑急性排斥反应, 给予增加免疫抑制剂、激素冲击治疗后效果欠佳;考虑受者可能为肝移植术后抗体介导的排斥反应, 给予完善供者特异性抗体(DSA)检查、移植肝C4d染色后明确诊断, 给予血浆置换和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗后肝功能明显好转, 外周血DSA显著下降, 随访时间>18个月, 期间肝功能平稳, 外周血DSA进行性下降、术后第18个月再次行移植肝穿刺活检发现小叶间静脉内膜和肝窦周C4d沉积仍为阳性染色, 但组织学无排斥反应证据。