吉西他滨在非手术晚期胰腺癌治疗中的应用

胰腺癌是一种发病隐匿、侵袭性强、难以早期诊断的恶性肿瘤,〉80％的胰腺癌病人确诊时已为晚期,并已失去手术治疗时机。数十年来化疗药物虽有发展。其治疗效果仍很有限。这些因素使得晚期胰腺癌成为最具挑战性的肿瘤之一。回顾过去十余年的中晚期胰腺癌化疗发展历程,吉西他滨、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨及氟尿嘧啶在晚期胰腺癌一线化疗中均获得一定效果,其中以吉西他滨疗效尤为突出。现就吉西他滨在晚期胰腺癌中的应用情况作一综述。     

固定剂量率输注吉西他滨治疗晚期胰腺癌

1.背景目前胰腺癌发病率呈逐年升高的趋势,早期难以诊断,确诊时约80%以上的患者属于晚期,已无手术切除的机会,化学治疗便成为晚期胰腺癌的主要治疗手段之一[1-2]。1997年发表的一个126例III期胰腺癌患者的随机临床研究[3],首次确定吉西他滨单药化疗优于5-FU单药,从此吉西他滨30     

紫杉醇联合卡培他滨在进展期胃癌术前化疗中的应用

目的探讨紫杉醇联合卡培他滨在进展期胃癌术前化疗中的作用。方法回顾分析2009年1月至2011年1月采用紫杉醇联合卡培他滨（XPa方案）行术前化疗的12例进展期胃癌患者的临床病理资料、治疗效果和不良反应。结果全组有效率75．0％（9／12）。手术切除率100％,与术后病理分期比较．50．0％（6／12）分期下降。不良反应主要为脱发,I-Ⅱ度骨髓抑制。术中中位失血量为337．5ml,中位住院时间为22．9d,术后并发症发生率为8．33％（1／12）,无手术相关死亡病例。结论进展期胃癌术前采用紫杉醇联合卡培他滨化疗有效而且安全。     

海扶刀联合吉西他滨在中晚期胰腺癌治疗中的应用

[摘 要] 目的 探究采用高强度聚焦超声联合吉西他滨治疗中晚期胰腺癌的效果及安全性。方法 将2012年6月至2017年6月间郑州大学第一附属医院诊治的165例中晚期胰腺癌患者随机分为高强度聚焦超声联合静脉滴注吉西他滨治疗组（联合组,92例）和吉西他滨治疗组（化疗组,73例）。对比两组患者治疗2个月后的疼痛缓解率、外周血CA19-9水平、肿瘤体积变化、并发症的发生情况以及治疗后3、6个月的生存率。结果 治疗两个月后,联合组患者疼痛缓解率明显高于化疗组（94.4% vs 21.1%）;联合组治疗2个月后VAS评分[（2.7±3.2）vs（6.2±2.8）]及CA19-9水平[（204.6±195.6）U/mL vs（537.2±274.5）U/mL]明显下降（P<0.05）;肿瘤体积[（20.13±13.25）cm 3 vs （33.45±13.68） cm 3 ]明显缩小（P<0.05）。治疗3个月后,联合组生存率为97.6%,化疗组生存率为94.3%,两组对比无统计学差异（P>0.05）;治疗6个月后,联合组生存率为69.5%,化疗组生存率为24.3%,两组对比有统计学差异（P<0.05）。联合组患者均未出现胃肠道穿孔、胰瘘和出血等HIFU治疗并发症。结论 高强度聚焦超声联合吉西他滨治疗中晚期胰腺癌可明显缩小肿瘤体积,减轻患者的疼痛症状,且并发症少,有效改善生活质量,延长患者的生存期。     

胰腺癌细胞Panc-1中AKT2基因表达对吉西他滨敏感性的影响

目的 探讨胰腺癌细胞Panc-1中AKT2基因表达对吉西他滨敏感性的影响.方法 体外将AKT2特异性shRNA表达载体pAKT2-shRNA转染胰癌细胞株Panc-1.应用RT-PCR、Western blot检测转染shRNA后Panc-1细胞AKT2基因和蛋白的表达变化,应用MTT法检测干扰AKT2后Panc-1细胞对吉西他滨敏感性的变化.结果 转染pAKT2-shRNA后Panc-1细胞AKT2基因和蛋白的表达水平明显下降;吉西他滨对Panc-1细胞的半数抑制量从(1.96±0.22) mg/L降到(0.24±0.03)mg/L,Panc-1细胞对吉西他滨的敏感性明显增加.结论 用pAKT2-shRNA抑制AKT2基因表达,能增加人胰癌细胞株Panc-1对吉西他滨的敏感性.     

吉西他滨单药化疗在胰腺癌术后的应用

目的：探讨胰腺癌术后吉西他滨单药化疗的疗效。方法：对胰腺癌手术后患者64例,应用吉西他滨单药化疗作为治疗组,术后未进行化疗的28例作为对照组。结果：治疗组的1～2.5年生存率明显高于对照组。结论：胰腺癌术后应用吉西他滨单药辅助化疗,疗效明显,而且安全、低毒。     

吉西他滨联合替吉奥方案治疗胰腺癌优于吉西他滨单药的荟萃分析

目的 :荟萃分析评价吉西他滨联合替吉奥(S-1)与吉西他滨单药比较治疗晚期胰腺癌的有效性和安全性。方法:符合条件的文献对象均来自Pubmed、Web of Knowledge和Cochrane Library。分析总生存期(overall survival,OS)、疾病无进展生存期(progression-free survival,PFS)、客观缓解率(objective response rate,ORR)和3、4级毒副反应。4项随机对照试验的871例病人纳入荟萃分析,吉西他滨与S-1联用组432例,吉西他滨单药组439人。结果:吉西他滨与S-1联用组在提高病人OS和PSF效果显著(HR=0.83、0.65,95%CI:0.72~0.96、0.56~0.75)。在ORR方面,吉西他滨与S-1联用组也有较大优势(OR=3.00,95%CI:2.04~4.41)。虽然毒副反应(包括白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、皮疹、腹泻、黏膜炎/口腔炎和恶心呕吐)发生率较高,但两组非血液学毒副反应发生率相同。结论:吉西他滨与S-1联用与吉西他滨单药相比,显著提高无法切除晚期胰腺癌病人的OS、PFS、ORR率,3、4级毒副反应大多数无显著增加。     

紫杉醇加吉西他滨治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌

目的观察紫杉醇联合吉西他滨方案治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌的疗效与安全性。方法2000年5月至2004年8月以本法治疗蒽环类耐药性晚期乳腺癌26例．每例均化疗2～3周期结果26例中充全缓解3例（11．5％）．部分缓解11例（42．3％），无变化8例（30．8%）．疾病进展4例（15．4％），总有效率53．8%．中位生存时间18个月．中位肿瘤进展时间7个月。不良反应主要表现为骨髓抑制、肝功能损害、脱发、黏膜炎、周围神经毒性。结论紫杉醇和吉西他滨联合方案治疗蒽环类州药性晚期乳腺癌疗效较好．毒性反应较轻，是蒽环类耐药性乳腺癌的有效解救治疗方案。     

BNIP3在胰腺癌中的表达及其与术后吉西他滨化疗敏感性的关系

目的 探究胰腺癌Bcl-2/腺病毒E1B-19k相关蛋白3(Bcl-2/E1B-19k-interacting protein 3,BNIP3)的蛋白表达水平及其与术后吉西他滨化疗敏感性的关系。方法 回顾性分析2016年7月至2021年8月内蒙古医科大学附属医院58例胰腺癌根治术,并在术后规律应用吉西他滨辅助化疗或以吉西他滨为主的联合化疗患者的临床资料,选取胰腺癌术后组织切片,对其进行BNIP3免疫组织化学检测,通过实验染色强度及范围进行评分,并分析其与胰腺癌患者预后的关系。结果 与BNIP3低表达组比较,BNIP3高表达组的总生存时间(OS)[13(95%CI 11.378～14.622)个月 vs 18(95%CI 16.592～19.408)个月]和无病生存时间(DFS)[7(95%CI 4.082～9.938)个月 vs 14(95%CI 12.936～15.064)个月]均降低(P<0.05)。BNIP3的蛋白表达水平及淋巴转移情况是OS的独立预后因素,而BNIP3的蛋白表达水平及分化程度是DFS的独立预后因素。结论 胰腺癌组织中BNIP3的蛋白表达水平可能与应用吉西他...     

吉西他滨代谢酶与胰腺癌化疗耐药关系的研究进展

目的 介绍吉西他滨代谢酶对胰腺癌化疗耐药影响的研究进展.方法 复习和总结了近年来的相关文献,对吉西他滨代谢酶与胰腺癌化疗耐药关系的研究进展加以综述. 结果hENT1、dCK、RRM1、CDA等代谢酶与胰腺癌对吉西他滨化疗的耐药具有密切关系;代谢酶的单核苷酸多态性与胰腺癌对吉西他滨耐药的关系仍有待研究.结论 胰腺癌对吉西他滨化疗耐药是多因素、多因子共同作用的结果,对于代谢酶影响胰腺癌化疗耐药的机理有待进一步研究.     

吉西他滨单药与以其为基础的联合化疗治疗进展期胰腺癌疗效的meta分析

目的 研究吉西他滨(GEM)单药与以吉西他滨为基础的两种药物联合用药(GEMCOM)对于进展期胰腺癌的治疗效果.方法 以PhaseⅢ、gemcitabine、pancreatic cancer为检索词,在Pubmed中检索2002至2010年GEM和GEMCOM治疗进展期胰腺癌三期临床试验文献,以文献为基础采用固定效应模型或随机效应模型对客观缓解率、1年生存率进行meta分析.结果 Meta分析的结果显示,14个临床随机对照试验(RCT)入选客观缓解率分析,结果为GEMCOM组客观缓解率优于GEM单用组(z=4.400,P=0.000);10个RCT入选两组1年生存率分析,GEMCOM组1年生存率高于GEM单用组(z=2.190,P=0.028).14个RCT获益率分析发现,GEMCOM组获益率高于GEM单用组(z=4.400,P=0.000).通过Egger直线回归法检测,入选客观缓解率分析的14个RCT中,尚不能说明存在发表偏倚(t=0.070,P=0.946);入选1年生存率分析的10个RCT中,尚不能说明存在发表偏倚(t=-0.740,P=0.483).结论 吉西他滨联合用药的客观缓解率、1年生存率、获益率高于吉西他滨单独用药组.吉西他滨联合用药有优于吉西他滨单用的可能.

Abstract：

Objective To compare the efficacy of gemcitabine (GEM)alone and gemcitabine based combination chemotherapy (GEMCOM) on advanced pancreatic cancer. Methods Keywords Phase Ⅲ,gemcitabine and pancreatic cancer were used to search and collect Phase Ⅲ-randomized references about gemcitabine and gemcitabine-based combination chemotherapy applied on advanced pancreatic cancer. A references-based meta-analysis was made to compare the efficacy between GEM and GEMCOM.Beefore that,test for heterogeneity was committed. Fixed effect model was used if the I2 ≤50% ,and random effect model was used if not. The evaluating indicators were overall response rate and 1-year survival rate. Results There were 14 randomized controlled trial(RCT) and 10 RCT enrolled in overall response rate analysis and 1-year survival rate analysis, respectively. Results of meta-analysis showed that, arm GEMCOM's overall response rate and 1-year survival rate were higher than arm GEM's(z =2. 190,P =0. 028 vs. z =4. 400,P =0. 000).The differences were significant. The biases of the results were tested by Egger-test. The tests showed that no bias exists in both of two meta-analysis (t = 0. 070, P = 0. 946 and t = - 0. 740, P = 0. 483) respectively.Conclusion There is a possibility that the gemcitabine-combination is more effective than the gemcitabine on overall response rate and 1-year survival rate.     

细胞毒药物(Gemcitabine)治疗人胰腺癌裸鼠胰腺原位移植癌的实验研究

目的 探讨细胞毒药物（Gemcitabine)对胰腺癌裸鼠原位移植模型（SOI）生长，转移的抑制作用。方法　SOI模型分为Ⅰ组（Gemcitabine 100mg/kg),Ⅱ组（Gemcitabine50mg/kg)和对照组。Gemcitabine于术后第2，3，6，9天给药，ip，术后第10周处死裸鼠；并对肿瘤组织的增殖指数（PI），凋亡指数（AI）以及PI/AI进行分析。结果 （1）Ⅰ组能显著抑制胰腺癌生长，Ⅱ组则无显著的肿瘤抑制作用，但两者对胰腺癌转移和预后均无显著疗效；（2）Ⅰ组可显著降低肿瘤增殖指数（PI），增大凋亡指数（AI），PI/AI显著降低。结论 Gemcitabine单用能有效抑制胰腺癌生长，但对肿瘤转移无显著抑制作用。     

胰癌根治术后区域辅助化疗预防转移复发的研究

目的 分析胰腺癌根治性切除术后DSA下应用健择区域辅助化疗预防转移复发的效果.方法 哈医大附属第二医院1999年1月至2003年1月同一手术组行胰头癌和胰体尾癌根治性切除术97例,其中46例于手术后1个月DSA下经胃十二指肠动脉(GDA)、肠系膜上动脉(SMA)和(或)脾动脉(SA)灌注化学治疗药物健择作为试验组,此后根据情况每隔2个月重复一次,另外51例未做术后化疗者作为对照组.结果 对术后辅助化疗者随访至2006年1月,1、3、5年生存率试验组为85.2%、52.9%和11.8%,对照组为65.4%、33.6%、5.3%;试验组1、3、5年累积复发转移率为28.9%、60.5%和88.3%,低于对照组的36.0%、78.3%和94.6%(P＜0.05);中位转移复发时间试验组为30.4个月,对照组为19.8个月.结论 胰腺癌根治术后区域辅助化疗能有效降低胰腺癌的复发与转移率,提高胰腺癌病人生存时间.     

乳香胶联合吉西他滨对人胰腺癌BxPc-3细胞的作用及机制初探

目的 研究乳香胶联合吉西他滨对体内、外培养的人胰腺癌BxPc-3细胞的作用及相关机制.方法 四唑氮蓝还原法检测BxPc-3细胞增殖,流式细胞仪检测细胞凋亡(PI单染色法).Western blot检测不同浓度的乳香胶联合吉西他滨(两药联合组)用药后BxPc-3细胞内测核转录因子-κB(NF-κB) p65亚基以及NF-κB抑制蛋白IkB、凋亡调节蛋白Bcl 2和Bax的表达水平的变化.建立人胰腺癌裸鼠皮下移植瘤模型,监测移植瘤体积变化.结果 两药联合组选择乳香胶(40 mg/L)和吉西他滨(10 mg/L)处理72 h后,抑制人胰腺癌细胞株BxPc-3细胞的作用显著优于单独使用(P＜0.01);凋亡比例(45.13±4.01)明显高于乳香胶组或吉西他滨组(P＜0.01)和对照组(5.07±1.37,P＜0.01);乳香胶或两药联合可抑制NF-κB的活性;对人胰腺癌BxPc-3细胞作用48 h后,Bcl-2的蛋白表达明显低于吉西他滨组和对照组(P＜0.01).而IkB和Bax蛋白的表达显著高于吉西他滨组和对照组(P＜0.01).与对照组比较,乳香胶或两药联合组可显著抑制裸鼠胰腺癌皮下移植瘤生长(P＜0.05).结论 乳香胶可通过抑制NF-κB的活性,增加IkB和Bax蛋白表达、抑制Bcl-2的蛋白表达,发挥抗肿瘤作用,并增强吉西他滨的药效.     

HIFU联用双氟他滨治疗晚期胰腺癌的初步临床研究

目的 初步探讨高强度体外聚焦超声(High intensity focused ultrasound,HIFU)热疗联用双氟他滨治疗晚期胰腺癌的疗效及安全性。方法 29例患者符合入组条件。治疗组15例接受HIFU及双氟他滨治疗,对照组14例仅予双氟他滨化疗。两组病例一般临床资料分布均衡。结果 治疗组有效率33.3％,对照组14.3％(P=0.390);临床受益反应率(ClinicalBenefit Respeonse,CBR)80.0％,高于对照组28.6％(P=0.016);中位生存期两组分别为26周和25周(P=0.4962),两组毒副作用轻微,3/4度血小板减少发生率相似(23.7％vs20.8％,P=0.666)。结论 HIFU联用双氟他滨治疗晚期胰腺癌能取得较好的疗效,治疗安全性高,值得临床进一步观察研究。     

肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体联合化疗药物杀伤胰腺癌细胞的研究

目的研究肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体以及联合应用亚毒性剂量的化疗药物对胰腺癌的治疗作用。方法半定量 RT-PCR 检测 TRAILR mRNA 在胰腺癌细胞株 Canpan-2中的表达。DNA 琼脂糖凝胶电泳检测细胞凋亡情况。应用不同浓度的 TRAIL 及联合亚毒性剂量的氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabin)处理胰腺癌细胞,通过 MTT 法检测细胞毒性作用,流式细胞仪分析细胞凋亡率。结果死亡受体 DR4、DR5及诱骗受体 DcR1、DcR2在胰腺癌细胞株 Canpan-2中均有表达。DNA 琼脂糖凝胶电泳可见到典型的凋亡梯形带。TRAIL100 ng/ml 作用胰腺癌细胞24h 后,细胞杀伤率为(29.5±1.2)%,且其作用存在浓度依赖性;联合应用亚毒性剂量的氟尿嘧啶、吉西化滨能够大大提高TRAIL 的细胞毒活性,杀伤率分别为 TRAIL+氟尿嘧啶(43.7±1.4)%,TRAIL+吉西化滨(49.8±1.2)%,联合用药前后差异有显著性(P<0.01)。结论 TRAIL 受体在胰腺癌细胞普遍表达,并存在受体类型的表达差异;TRAIL 与化疗药物氟尿嘧啶、吉西他滨有协同杀伤胰腺癌细胞的作用。     

高强度聚焦超声联合健择治疗晚期胰腺癌的临床研究

目的探讨高强度聚焦超声（HIFU）联合健择治疗晚期胰腺癌的有效性。方法将46例不能切除的晚期胰腺癌无黄疸病人随机分为：HIFU联合健择组24例，单用健择组22例。全部病例随访2～18个月。Kaplan-Meier法进行生存分析，计算6个月、12个月生存率和中位生存期；采用LogRank法进行组间比较。两组治疗后的疼痛缓解率采用X^2检验。结果HIFU联合健择组的24例病人中位生存时间为10．56个月，6个月和12个月的生存率分别是75．0％和30．9％；而单用健择组的22例病人中位生存时间为6．71个月，6个月和12个月的生存率分别是36．4％和13．0％。两组比较，HIFU联合健择组优于单用健择组，差异有显著性（P〈O．01）。HIFU联合健择组24例病人的疼痛缓解率（疼痛强度降低或消失，止痛剂减少或停止应用）87．5％；而单用健择组22例病人的缓解率为36．4％。两组比较，HIFU联合健择组明显优于单用健择组（P〈O．01）。结论HIFU联合健择组治疗晚期胰腺癌的疗效明显优于单用健择组，因此本方法有望成为治疗晚期胰腺癌的一种有效手段。     

二氢青蒿素联合吉西他宾治疗胰腺癌的实验研究

目的 探讨二氢青蒿素联合吉西他宾治疗胰腺癌的作用及其机制.方法 培养胰腺癌细胞株BxPC-3和Panc-1,通过MTT法检测二氢青蒿素联合吉西他宾对胰腺癌细胞生长的抑制作用;通过Annexin V-FITC/PI染色流式细胞术和激光共聚焦显微镜检测细胞凋亡情况;通过EMSA检测NF-κB与DNA结合活性的改变;通过Western blot法检测细胞中NF-κB/P65和NF-κB下游增殖、凋亡相关蛋白的表达情况.裸鼠皮下注射BxPC-3细胞建立胰腺癌裸鼠移植瘤,监测给药后肿瘤体积的变化,TUNEL染色检测肿瘤细胞凋亡情况.结果 二氢青蒿素联合吉西他宾对BxPC-3和Panc-1两株细胞的增殖抑制率可达(81.1±3.9)%和(76.5±3.3)%;凋亡率可达(53.6±3.8)%和(48.3±4.3)%,与吉西他宾组[(24.8±2.9)%和(21.8±3.5)%]相比,差异有统计学意义(P<0.01).在裸鼠体内,各治疗组均可抑制胰腺癌裸鼠移植瘤的生长;联合组肿瘤的体积和增殖凋亡指数分别为(262±37)mm~3和(50±4)%,与吉西他宾组[(384±56)mm~3和(25±3)%]相比,差异有统计学意义(P<0.05).EMSA和Western blot结果显示,二氢青蒿素能抑制胰腺癌细胞NF-κB与DNA结合活性,联合组较吉西他宾组NF-κB活性有显著的降低;二氢青蒿素下调BxPC-3和Pane-1细胞核P65的表达,联合组较对照组显著下调NF-κB靶基因蛋白Cyclin D1、Bcl-xL、Bel-2的表达,上调Bax的表达,降低Bel-2/Bax的比例,进一步增加Caspase-3的活化.结论 二氢青蒿素抑制吉西他宾所诱导激活的NF-κB的活性,下调NF-κB下游靶基因蛋白的表达可能是其增敏吉西他宾抗胰腺癌作用的分子机制.     

Smac/DIABLO诱导胰腺癌细胞凋亡并增加对TRAIL及吉西他滨化疗的敏感性

目的 探讨外源性Smac/DIABLO对人胰腺癌SW1990细胞生物学特性和对TRAIL及吉西他滨化疗敏感性的影响. 方法 利用脂质体2000介导Smac/DIABLO基因转染胰腺癌SW1990细胞获得细胞SW1990/Smac,转染空载体为对照组(SW1990/neo);在不同浓度和时间下以肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)和吉西他滨处理2组细胞株并分为TRAIL组、吉西他滨组和联合组.MTT法检测细胞株的生长抑制率,流式细胞仪检测细胞凋亡率及凋亡细胞形态,Western blot检测凋亡相关蛋白Smac/DIABLO、抑制凋亡蛋白XIAP、细胞色素C及细胞凋亡因子caspase-3的表达.结果 转染Smac/DIABLO的细胞生长明显落后于转染空载体的细胞.TRAIL浓度为200、500、1000、2500 ng/ml时,作用24 h对SW1990/neo和SW1990/Smac细胞的抑制率分别为11.11％、46.03％、67.08％、76.19％及22.11％、42.67％、56.63％、67.6％ (P ＜0.05).吉西他滨浓度分别为10、20、40、60μmol/L作用24 h对SW1990/neo和SW1990/Smac的抑制率分别为15.2％、34.6％、55.16％、76.4％和22.65％、36.85％、55.11％、79.99％ (P＜0.05).以TRAIL(500 ng/ml)、吉西他滨(20 μmol/L)及TRAIL(500 ng/ml)+吉西他滨(20 μmol/L)作用24 h后,SW1990/neo和SW1990/Smac细胞的凋亡率分别为5.64％、15.30％、27.27％和20.37％、23.27％、67.30％ (P ＜0.05).SW1990/Smac细胞在TRAIL及吉西他滨作用后,细胞内促凋亡蛋白Smac/DIABLO、细胞色素C及caspase-3活化片段表达均显著升高,而抑制凋亡蛋白XIAP表达显著降低(P＜0.05).结论 Smac/DIABLO可诱导SW1990细胞的凋亡、抑制细胞增殖,并增强胰腺癌细胞对TRAIL及吉西他滨的化疗敏感性,其机制可能与Smac/DIABLO、细胞色素C、XIAP及caspase-3的活性有关.