罕见 PROC基因复合杂合变异所致蛋白C缺乏症胎儿1例的临床及遗传学分析

目的探讨1例脑积水和脑室出血胎儿的遗传学病因, 为其产前诊断提供依据。方法应用全外显子组测序(WES)技术筛选与胎儿表型相符的基因变异, 对候选变异进行Sanger测序验证。结果胎儿存在PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异, 分别遗传自其母亲和父亲。按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均被判定为可能致病变异(PVS1_Strong+PM2_Supporting+PP4;(PM2_Supporting+PM3+PP1+PP3+PP4)。结论本研究胎儿被诊断为由PROC基因c.818G>A(p.W273X)和c.833T>C(p.L278P)复合杂合变异所致的蛋白C缺乏症。上述发现丰富了PROC基因的变异谱, 为其家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型二家系的 IGHMBP2基因变异分析和产前诊断

目的探究2个脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型(SMARD1)家系的遗传学病因, 并预防出生缺陷。方法选取2021年8月至11月于南京大学医学院附属鼓楼医院妇产医学中心就诊的2个无亲缘关系的家系为研究对象。运用多重连接依赖探针扩增技术(MLPA)检测先证者及其家系成员SMN1基因第7外显子的拷贝数, 通过全外显子组测序(WES)对先证者进行基因检测, 并对家系成员行Sanger测序验证分析, 对变异位点进行生物信息学分析。依据上述检测与分析结果, 对家系中再次妊娠的胎儿行介入性产前诊断。结果基因检测发现2例先证者均携带IGHMBP2基因复合杂合变异, 分别遗传自父母。其中变异c.1144C>T、c.866delG和c.1666C>G既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南分别评为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP3+PP4)、可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PM4+PP3+PP4)和可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP2+PP3+PP4)...     

SBDS基因变异致Shwachman-Diamond综合征1例患儿的临床及遗传学分析

目的探讨1例SBDS基因变异致Shwachman-Diamond综合征(SDS)患儿的临床特点及基因变异情况。方法选择2022年2月因"间断腹泻、便血7月余"就诊于郑州大学附属儿童医院消化科1例SDS女性患儿作为研究对象, 收集其临床资料。收集患儿、患儿父母及其姐姐的外周血样, 进行全外显子组测序, 并进行Sanger测序验证。结果患儿为1岁1月龄女性, 主要表现为腹泻、便血、生长发育迟缓、营养不良, 血液转氨酶升高, 中性粒细胞和血红蛋白降低。左手腕部正位X射线摄片显示骨龄明显落后。肠镜检查发现结直肠黏膜糜烂, 肠腔内可见较多油性食物残渣附着。基因测序显示患儿SBDS基因存在父源c.258+2T>C和母源c.100A>G复合杂合变异。c.258+2T>C为已报道致病性变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异评级指南, c.100A>G变异评级为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting +PM3+PM5+ PP3)。结论 c.258+2T>C和c.100A>G复合杂合变异考虑是该SDS患儿致病原因。对于难治性腹泻、肝...     

TMEM67基因变异致麦克尔综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个疑似麦克尔综合征家系的遗传学病因。方法选取2017年8月31日因"连续3次不良妊娠史"就诊于郑州大学第一附属医院的1个家系作为研究对象, 收集家系相关临床资料。对该家系第3个引产胎儿组织通过高通量测序进行纤毛病相关致病基因变异筛选并用Sanger测序进行家系验证。结果该家系第1个胎儿妊娠过程中出现胚胎停育, 第2个胎儿临床疑诊为纤毛病, 后引产但未行进一步的病因检测, 第3个胎儿疑诊为纤毛病且经高通量测序及Sanger测序检测, 结果提示胎儿TMEM67基因存在父源的c.978+1G>A和母源的c.1288G>C(p.D430H)复合杂合变异。依据美国医学遗传学与基因组学学会相关变异指南与标准, c.978+1G>A评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP5), c.1288G>C(p.D430H)评级为可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PM5+PP3)。结论 TMEM67基因c.978+1G>A和c.1288G>C(p.D430H)复合杂合变异应为该家系3...     

EAST/SeSAME综合征患儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例表现为癫痫、感音神经性耳聋、共济失调、智力障碍的男性EAST/SeSAME患儿的遗传学病因。方法选取2021年1月至郑州大学第三附属医院就诊的1例EAST/SeSAME综合征患儿为研究对象。对患儿及其父母进行高通量测序检测, 对候选变异进行Sanger测序验证及生物信息学分析。结果测序结果显示患儿KCNJ10基因存在c.557T>C(p.Val186Ala)和c.386T>A(p.Ile129Asn)复合杂合变异, Sanger测序证实二者分别遗传自其母亲和父亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 二者均判定为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3+PP4; PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3+PP4)。结论患者为KCNJ10基因复合杂合变异所致的EAST/SeSAME综合征。上述发现丰富了KCNJ10基因的变异谱, 并为患儿家庭的遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

一个L1CAM基因新变异导致的HSAS综合征的家系分析

目的对1个HSAS综合征家系L1CAM基因进行变异分析,明确该家系脑积水胎儿的致病原因,为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。方法收集孕中期经超声发现胎儿脑积水引产儿的DNA,进行全外显子测序,并用Sanger测序对疑似致病变异进行家系验证。结果胎儿L1CAM基因(OMIM*308840)存在c.620A>G(p.Tyr207Cys)半合子变异,胎儿姐姐与母亲携带c.620A>G(p.Tyr207Cys)杂合变异,其父亲、外祖父母、舅舅该位点均为野生型。依据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南,该变异为可能致病变异(PM1+PM2+PP3+PP4)。结论L1CAM基因的c.620A>G半合子变异很可能是该家系胎儿的致病原因。     

SCN8A基因变异致癫痫5例患儿的临床特征及遗传学分析

目的探讨5例SCN8A基因变异所致癫痫患儿的临床及遗传学特点。方法收集2015年8月至2022年8月在临沂市人民医院拟诊为遗传性癫痫患儿的临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果共筛选出5例(4男1女)携带SCN8A变异的患儿。患儿1具有良性家族性婴儿癫痫, 携带遗传自父亲(具有相似表型)的c.4840A>G变异, 为已报道致病性变异。患儿2～4为中间型癫痫。患儿2携带c.3967G>A新发变异, 根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南评级为致病性变异(PS1+PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3), 患儿3携带c.415A>T变异, 患儿4携带c.4697C>T新发变异, 均评级为可能致病性变异(PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3)。患儿5具有早期婴儿癫痫性脑病, 之后转变为类Lennox-Gastaut综合征, 携带c.5615G>A新发变异, 为已报道致病性变异。5例患儿的首次发病年龄为2 ～ 14个月, 均存在局灶性...     

TUBB2A基因新发变异导致癫痫伴发育迟缓及脑发育畸形一个家系的遗传学分析

目的探究1个癫痫伴发育迟缓及脑发育畸形家系的临床表现及致病基因变异情况。方法选取2022年7月2日于临沂市人民医院儿内科就诊的1个癫痫伴发育迟缓及脑发育异常家系为研究对象。收集患儿及其家系成员的临床资料, 应用高通量测序技术对患儿及其姐姐与父母进行基因检测, 采用Sanger测序法进行验证。结果患儿为6岁男性, 自幼全面生长发育迟缓, 间断抽搐4年余, 癫痫发作存在热敏感特点, 头颅影像学提示脑发育畸形, 视频脑电图提示异常放电。高通量测序结果显示患儿及其姐姐均携带TUBB2A基因c.5G>T(p.Arg2Leu)杂合变异, 其父母为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关标准及指南, 该变异评定为致病性变异(PS2+PM2_Supporting+PM5+PP1+PP2+PP3)。结论 TUBB2A基因c.5G>T(p.Arg2Leu)杂合变异考虑是该家系的遗传学病因, 可能存在生殖腺细胞嵌合的情况。     

痉挛性截瘫30型一个家系的 KIF1A基因变异分析

目的探讨1例遗传性痉挛性截瘫30型(HSP30)家系的遗传学病因。方法以2021年8月就诊于山西医科大学第二医院的1例先证者以及家系成员为研究对象, 对其进行全外显子组测序, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果先证者携带KIF1A基因第3外显子c.110T>C(p.I37T)杂合变异, 造成第37位的异亮氨酸替换为苏氨酸, 可能影响其蛋白质产物的功能。先证者的父母、哥哥和姐姐均未携带相同的变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判断该变异为可能致病性变异(PM2_Supporting+PP3+PS2)。结论 KIF1A基因c.110T>C变异可能是该先证者的遗传学病因。     

Walker-Warburg综合征胎儿1例的产前诊断

目的探讨1例Walker-Warburg综合征(WWS)胎儿的遗传学特征。方法选取2021年6月9日至甘肃省妇幼保健院确诊的1例WWS胎儿为研究对象, 采集胎儿羊水及其父母和姐姐的外周血样, 提取基因组DNA, 进行trio-WES检测, 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果 Trio-WES检测显示胎儿POMT2基因存在第4外显子c.471delC(p.F158Lfs*42)移码变异和第20外显子的c.1975C>T(p.R659W)错义变异, 分别遗传自父亲和母亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南分别判定为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4)和可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PP3_Moderate+PP4)。结论产前诊断中应用trio-WES检测可快速可靠的确诊WWS患儿, 为临床决策发挥重要作用。同时, 发现POMT1基因1种新变异, 在国内外未见报道。扩充了POMT2基因致病变异谱, 为疾病的临床诊断和遗传咨询提供理论依据。     

两例家族性高胆固醇血症患者的临床表型及 LDLR基因变异分析

目的探讨两例家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)患者的临床表型与致病变异的关系。方法对先证者1和先证者2进行全外显子组测序并重点分析血脂异常相关的基因变异, 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果全外显子组测序提示先证者1携带LDLR基因c.1360G>A(p.D454N)和c.292G>A(p.G98S)杂合变异, 先证者2携带LDLR基因c.321T>G(p.C107W)杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 判断c.1360G>A(p.D454N)为疑似致病变异(PM1+PM2+PP2+PP3+PP4+PP5), c.292G>A(p.G98S)为意义未明变异(PM1+PP2+PP3), c.321T>G(p.C107W)为疑似致病变异(PM1+PM2+PP2+PP4+PP5)。先证者1采用PCSK9抑制剂治疗效果显著, 先证者2则无明显疗效。结论两名先证者分别携带LDLR基因复合杂合变异和杂合变异, 其基因型的差别可能与临床表型以及对PCSK9抑制剂治疗的反应的差别有关...     

TMEM67基因变异所致Meckel综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例Meckel综合征(MKS)胎儿进行产前诊断, 明确其致病原因。方法选取2018年2月就诊于苏州市立医院的1例孕妇作为研究对象, 收集其临床信息。采集引产胎儿肌肉组织标本以及孕妇夫妇的外周血样, 进行染色体微阵列分析(CMA)和全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果孕18周超声提示胎儿存在小头畸形、小脑香蕉征、多囊肾和羊水过少。引产后观察到胎儿脑膨出、多指和肾脏囊形结构。胎儿CMA检测未见异常。基因测序提示引产胎儿TMEM67基因存在母源c.296delA(p.Lys99SerfsTer6)和父源c.1243G>A(p.Val415Met)变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, c.296del被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4), c.1243G>A被评级为可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PP3_Moderate+PP4)。结论 TMEM67基因c.296delA和c.1243G>A变异可能是该MKS胎儿的...     

非单纯性睑-唇-齿综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个非单纯性睑-唇-齿综合征(BCDS)家系的遗传学病因。方法选取2020年9月28日于宁波市妇女儿童医院就诊的1个BCDS家系为研究对象。通过全外显子组测序对胎儿及其父母和哥哥进行基因与拷贝数变异(CNVs)分析, 用Sanger测序和实时荧光定量PCR(qPCR)分别对结果进行验证。结果胎儿及其哥哥、父亲、祖父均携带CTNND1基因c.83delG(p.A29Rfs*55)杂合变异, 既往未见报道。此外, 胎儿的哥哥还携带母源性GJB2基因c.235delC(p.L79Cfs*3)和父源性GJB3基因c.538C>T(p.R180X)双杂合变异;CNVs分析发现母亲17q12区存在1.46 Mb缺失, 涉及HNF1B、ZNHIT3等16个OMIM基因, 对胎儿的外祖父母进行qPCR验证, 证实为新发变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, c.83delG及c.235delC均评判为致病性变异(PVS1+PP1_Moderate+PM2_Supporting, PVS1+PM3_VeryStrong+...     

COL11A1基因变异所致罕见纤维软骨增生症患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例纤维软骨增生1型(FBCG1)患儿的临床表型及遗传学特征。方法选取2021年1月21日因"重症肺炎、疑似先天性遗传代谢病"就诊于甘肃省妇幼保健院的1例FBCG1患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料, 提取患儿及其父母的外周血样DNA, 进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿为1月龄女性, 存在面部畸形、骨骼发育异常及四肢内翻等表型。WES检测显示其携带COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异, 相关疾病为纤维软骨增生症。上述变异分别遗传自表型正常的父亲和母亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, c.3358G>A变异符合判读PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3, c.2295+1G>A变异符合判读PVS1+PM2_Supporting, 二者均被判定为可能致病性变异。结论 COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异可能是患儿的遗传学病因。上述发现对患儿的确诊、...     

Williams-Beuren综合征患儿2例的临床特征及遗传学分析

目的探讨2例Williams-Beuren综合征(WBS)患儿的临床及遗传学特征。方法将2例分别于2021年1月26日与2021年3月18日就诊于宁夏医科大学总医院儿科的患儿作为研究对象。分析患儿的临床资料, 并对其进行基因检测。结果 2例患儿均表现为生长发育迟缓、特殊面容及心血管异常。患儿1合并有亚临床甲减, 患儿2合并有癫痫发作。基因检测发现患儿1染色体7q11.23区存在1.54 Mb缺失, 患儿2染色体7q11.23区存在1.53 Mb缺失, 同时存在ATP1A1基因的c.158G>A变异和KMT2C基因的c.12181A>G变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, c.158G>A与c.12181A>G变异评级为意义未明变异(PM1+PM2_Supporting+PP2+PP3;PM2_Supporting)。结论 2例患儿具有WBS综合征的典型表现, 染色体7q11.23区微缺失是其主要的病因。对存在生长发育迟滞、特殊面容以及心血管畸形的患儿, 需考虑WBS, 并通过基因检测明确诊断。     

GALT基因复合杂合变异所致1例半乳糖血症患者的临床特点及遗传学分析

目的分析1例GALT基因变异所致的半乳糖血症患儿的临床及遗传学特点。方法以2019年11月20日就诊于郑州大学附属儿童医院的1例患儿作为研究对象。收集其临床资料, 并对其进行全外显子组测序分析, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果患儿表现为贫血、喂养困难、黄疸、肌张力低下、肝功能异常、凝血功能异常等。血氨基酸及酰基肉碱谱显示瓜氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、酪氨酸水平升高。尿有机酸分析显示苯乳酸、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、N-乙酰酪氨酸水平升高。基因检测显示患儿GALT基因存在c.627T>A(p.Y209*)和c.370G>C(p.G124R)复合杂合变异, 分别遗传自其表型正常的父母。前者为已报道的无义变异, 依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断为可能致病性变异;后者为未见报道的错义变异, 依据ACMG相关指南判断为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP3_Moderate+PP4)。结论 GALT基因c.627T>A(p.Y209*)和c.370G>C(...     

TNNI3与 TAZ基因变异所致罕见心脏病一个家系的研究

目的鉴定1例罕见心脏病家系(Barth综合征以及肥原性心肌病)的遗传学病因, 为该家系提供遗传咨询及生育指导。方法选取2021年7月9日于南方医科大学附属深圳市妇幼保健院就诊的1个罕见心脏病家系作为研究对象。收集家系成员的临床资料, 对患儿及其父母进行家系全外显子组测序(Trio-WES), 对家系其他成员进行Sanger测序验证, 对变异进行生物学信息分析。参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断变异的致病性。结果 Trio-WES检测显示先证者携带TAZ基因c.542G>A(p.G181A)半合子变异, 该变异遗传自其母亲;此外, 其母亲还携带TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)变异。经Sanger测序验证, 先证者姨母与外祖母同样携带该变异。参照ACMG相关指南, TAZ基因c.542G>A(p.G181A)评定为可能致病性变异(PS2_Strong+PM2_Supporting+PP3), TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)评定为致病性变异(PP1_St...     

IRF6基因变异所致van der Woude综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个van der Woude综合征(VWS)家系的遗传学特征, 并为其提供生育指导。方法选取2020年5月因"2次唇腭裂儿妊娠史"在南京鼓楼医院就诊的1例先证者及其家系成员为研究对象。应用家系全外显子组测序(trio-WES)对先证者及其父母进行致病变异筛选, 针对候选致病变异进行Sanger测序家系验证(4代共8人)和生物信息学分析。对该家系中的胎儿进行染色体微阵列分析(CMA)以排除拷贝数变异。结果 Trio-WES发现先证者及其父亲携带IRF6: c.742G>T(p.G248C)杂合变异, 其母亲该位点为野生型。该变异为错义变异, 位于重要的蛋白质功能结构区, 在正常参考人群基因数据库中未见报道, 多种软件预测该变异影响蛋白质结构/功能的可能性较大, 与该家系中患者特异性表型高度相关, 且Sanger测序结果显示家系中8名成员(包括3名患者)的基因型与表型共分离。依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP1+PP3+PP4)。据此结果对先证者进行植入前遗传学诊断, ...     

MORC2基因新发变异导致DIGFAN综合征1例的遗传学分析

目的探讨1例发育迟缓、生长落后、面部畸形和轴突神经病变(DIGFAN)患儿的临床表现和遗传学病因。方法选取2021年3月22日因"身材矮小、智力发育落后"就诊于广西医科大学第二附属医院儿童内分泌遗传代谢门诊的1例患儿作为研究对象, 收集其临床资料。采集患儿及其父母的外周血样, 进行全外显子组测序, 确定候选变异, 并对其家系进行Sanger测序验证。利用生物信息软件对变异位点进行致病性评估及蛋白模拟分析。结果患儿为10岁9月龄男性, 存在身材矮小、智力发育落后、语言和运动发育迟缓、面部畸形等临床特征。基因测序提示患儿MORC2基因存在c.800T>C(p.Leu267Pro)杂合变异, Sanger测序验证为新发变异。该变异所在的氨基酸Leu267在不同物种间高度保守。Leu267位于MORC2蛋白的ATP酶结合区的核糖体蛋白S5结构域, Leu267Pro可能通过影响ATP酶的空间构象和活性, 从而影响MORC2蛋白的功能。根据美国医学遗传学与基因组学学会基因变异评级相关指南, c.800T>C评级为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting...     

甘肃地区四氢生物蝶呤缺乏症18例患者的遗传学分析

目的探讨甘肃地区18例四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)患者的遗传学特征。方法选择2018年1月至2021年12月由甘肃省妇幼保健院医学遗传中心确诊的18例甘肃籍BH4D患者作为研究对象, 对其进行全外显子组测序分析, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 18例BH4D患者的36个等位基因均被成功检出, 检出率为100.0%。其中16例是由PTS基因变异所致, 2例是由QDPR基因变异所致。PTS基因共检测出10种不同的变异, 其中热点变异为c.259C>T(34.38%)及c.286G>A(15.63%)。c.259C>T为已报道致病性变异, c.286G>A、c.166G>A、c.200C>T、c.272A>G、c.402A>C、c.421G>T、c.84-291A>G、c.317C>T为已报道的可能致病性变异。c.289₂90insCTT既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南评级为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PM3+P...