VPS13B基因复合杂合变异致Cohen综合征一个家系的遗传学分析

目的分析1个Cohen综合征家系的临床表型与遗传学特征, 并为产前诊断提供实验依据。方法选取2021年6月2日因"智力障碍及发育迟缓"就诊于郑州人民医院的Cohen综合征女性先证者、先证者妹妹及其家系成员(3代共11人)作为研究对象, 收集先证者及先证者妹妹的临床资料。提取该家系成员外周血样品及胎儿胎盘绒毛样品基因组DNA, 利用染色体微阵列技术(CMA)检测先证者染色体异常情况。利用全外显子组测序(WES)及Sanger测序, 寻找先证者候选变异位点, 并进行家系验证。提取家系成员外周血RNA, 进行体内剪接变异体检测, 应用RT-PCR分析VPS13B基因的mRNA表达水平, 并对胎龄12周的胎儿的进行产前诊断。结果先证者为10岁女性, 临床表现为发育迟缓、躯体肥胖、高度近视、特殊面容。先证者妹妹为3岁女性, 具有与先证者相同表型。CMA结果提示先证者染色体未见异常。WES结果发现先证者及其妹妹VPS13B基因存在2个杂合变异, 分别为c.10076₁0077delCA(p.T3359fs*29)缺失移码变异及c.6940+1G>T剪接位点变异, 均已有...     

IRF6基因变异所致van der Woude综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个van der Woude综合征(VWS)家系的遗传学特征, 并为其提供生育指导。方法选取2020年5月因"2次唇腭裂儿妊娠史"在南京鼓楼医院就诊的1例先证者及其家系成员为研究对象。应用家系全外显子组测序(trio-WES)对先证者及其父母进行致病变异筛选, 针对候选致病变异进行Sanger测序家系验证(4代共8人)和生物信息学分析。对该家系中的胎儿进行染色体微阵列分析(CMA)以排除拷贝数变异。结果 Trio-WES发现先证者及其父亲携带IRF6: c.742G>T(p.G248C)杂合变异, 其母亲该位点为野生型。该变异为错义变异, 位于重要的蛋白质功能结构区, 在正常参考人群基因数据库中未见报道, 多种软件预测该变异影响蛋白质结构/功能的可能性较大, 与该家系中患者特异性表型高度相关, 且Sanger测序结果显示家系中8名成员(包括3名患者)的基因型与表型共分离。依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP1+PP3+PP4)。据此结果对先证者进行植入前遗传学诊断, ...     

TNNI3与 TAZ基因变异所致罕见心脏病一个家系的研究

目的鉴定1例罕见心脏病家系(Barth综合征以及肥原性心肌病)的遗传学病因, 为该家系提供遗传咨询及生育指导。方法选取2021年7月9日于南方医科大学附属深圳市妇幼保健院就诊的1个罕见心脏病家系作为研究对象。收集家系成员的临床资料, 对患儿及其父母进行家系全外显子组测序(Trio-WES), 对家系其他成员进行Sanger测序验证, 对变异进行生物学信息分析。参照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判断变异的致病性。结果 Trio-WES检测显示先证者携带TAZ基因c.542G>A(p.G181A)半合子变异, 该变异遗传自其母亲;此外, 其母亲还携带TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)变异。经Sanger测序验证, 先证者姨母与外祖母同样携带该变异。参照ACMG相关指南, TAZ基因c.542G>A(p.G181A)评定为可能致病性变异(PS2_Strong+PM2_Supporting+PP3), TNNI3基因c.557G>A(p.R186Q)评定为致病性变异(PP1_St...     

痉挛性截瘫30型一个家系的 KIF1A基因变异分析

目的探讨1例遗传性痉挛性截瘫30型(HSP30)家系的遗传学病因。方法以2021年8月就诊于山西医科大学第二医院的1例先证者以及家系成员为研究对象, 对其进行全外显子组测序, 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果先证者携带KIF1A基因第3外显子c.110T>C(p.I37T)杂合变异, 造成第37位的异亮氨酸替换为苏氨酸, 可能影响其蛋白质产物的功能。先证者的父母、哥哥和姐姐均未携带相同的变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判断该变异为可能致病性变异(PM2_Supporting+PP3+PS2)。结论 KIF1A基因c.110T>C变异可能是该先证者的遗传学病因。     

一个先天性小眼畸形家系的全外显子组测序分析及产前诊断

目的分析1个先天性小眼畸形家系的临床表型及遗传学病因。方法应用高通量测序技术对先证者及其父母进行全外显子组测序,筛选候选致病位点,对其家系进行Sanger测序验证,并通过羊水穿刺和Sanger测序为先证者母亲提供产前诊断。结果全外显子组测序和Sanger测序发现家系中的3例患者均携带OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异,先证者母亲亦携带该变异,但无小眼畸形。先证者的父亲、舅母和胎儿未携带上述变异。结论OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异很可能是该家系的发病原因。上述诊断将有助于该家系的遗传咨询和产前诊断。     

黏多糖贮积症ⅢA型一个家系的遗传学分析

目的探讨1例以肥厚型心肌病为首发表现的黏多糖贮积症ⅢA型(MSP ⅢA)患者的临床及遗传学特征。方法选取2022年1月就诊于济宁医学院附属医院的1例MPS ⅢA先证者及其家系成员(3代共7人)作为研究对象。收集先证者的临床资料, 采集先证者及其家系成员的外周血样, 进行全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。同时根据变异位点的相关疾病进行硫酸乙酰肝素硫酸酯酶的活性检测。结果先证者为49岁女性, 心脏MRI提示左室壁明显增厚, 最厚处近20 mm, 钆延迟增强扫描心尖部心肌局部延迟强化。全外显子组测序发现患者SGSH基因存在c.545G>A(p.Arg182His)/c.703G>A(p.Asp235Asn)复合杂合变异。Sanger测序提示其母亲携带c.545G>A(p.Arg182His)杂合变异, 父亲、姐姐、妹妹和儿子均携带c.703G>A(p.Asp235Asn)杂合变异。依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, c.545G>A及c.703G>A均评级为致病性变异(PM2_Supporti...     

DLG4基因变异导致中度智力低下孕妇1例的遗传学分析

目的探讨1例中度智力低下(ID)孕妇的遗传学病因, 并为其提供产前诊断。方法以2021年4月28日在郑州大学第一附属医院就诊的1例孕18周的ID孕妇作为研究对象, 收集孕妇及其胎儿的临床资料, 并采集其外周血样以及羊水样本用于检测。通过低深度全基因组测序(CNV-seq)分析孕妇基因组的拷贝数变异(CNVs), 再通过全外显子组测序(WES)及Sanger测序检测和验证候选基因变异。根据基因检测的结果, 对胎儿进行Sanger测序验证, 并通过CNV-seq及多重连接探针扩增技术(MLPA)检测胎儿的CNVs。结果孕妇为23岁, 中度智力低下、走路偏向一侧, 持物不稳, 孕18+3周胎儿发育未见异常。CNV-seq未发现其存在致病CNVs, WES发现其DLG4基因存在c.1675C>T(p.Arg559*)杂合变异, 经Sanger测序验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 上述变异被判定为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting)。Sanger测序发现胎儿亦携带DLG4基因c.1675C>T(p.Arg559*)杂合变异, 同...     

一个 MPV17基因变异引起线粒体DNA耗竭综合征家系的遗传学分析及产前诊断

目的探讨一例临床诊断为婴儿肝炎综合征的患儿的遗传学病因并对该家系进行产前诊断。方法对该家系先证者通过高通量测序进行代谢性肝病相关致病基因变异筛选, 并用Sanger测序验证其变异来源, 通过生物信息学方法对新报道变异致病性进行分析。结果高通量测序结果显示先证者为MPV17基因(NM₀02437)c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异引起的线粒体DNA耗竭综合征患者, Sanger测序验证变异分别遗传自其父亲和母亲。其中c.182T>C(p.F61S)变异尚未报道, 经分析为可能致病性变异。结论 MPV17基因c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异为该患儿的遗传学病因;本研究发现了MPV17基因的一个新变异, 拓宽了MPV17基因致病变异谱。     

CHD2基因合并HIVEP2基因新变异导致智力障碍伴癫痫性脑病家系遗传分析

目的 探讨一个由CHD2基因合并HIVEP2基因新变异导致的智力障碍伴癫痫性脑病家系的临床特征及遗传学特点。方法 对1例患有智力障碍伴癫痫性脑病的孕妇（先证者）进行全外显子组测序，对先证者及其他家系成员（共6人）进行分子遗传学检测，发现该家系的致病位点，对胎儿羊水进行低深度高通量测序检测及染色体核型分析，后经Sanger测序验证致病位点。结果 全外显子测序结果证明，先证者携带CHD2基因新变异（c.1715de1A）和HIVEP2基因新变异（c.1692C>G），先证者母亲及舅舅仅携带CHD2基因新变异，先证者父亲仅携带HIVEP2基因新变异，先证者丈夫及胎儿羊水中则未发现此两种变异，胎儿出生后随访至1岁，智力运动发育正常。结论 CHD2基因c.1715de1A变异可能是该家系的致病原因，HIVEP2基因c.1692C>G变异致病机制需更多研究，这丰富了CHD2基因和HIVEP2基因的基因型-表型数据库，及时的产前诊断和咨询有助于阻断致病基因在家系中的传递。     

口-面-指综合征一个家系的表型与遗传学分析

目的探讨1个口-面-指综合征Ⅰ型(OFD1)家系的临床表型及遗传学原因。方法选取2021年3月17日至河北省人民医院就诊的1个OFD1家系为研究对象。收集先证者临床资料对该家系的成员进行家系全外显子组测序(WES), 并通过Sanger测序进行验证。结果先证者表现为宽眼距、宽鼻根、鼻尖扁平, 分叶舌、舌赘生物, 左手小指呈弯曲状, 右手小指与无名指并指, 智力及语言发育落后。WES结果提示先证者及其女儿、妹妹和母亲均携带OFD1基因c.224A>G(p.Asn75Ser)杂合变异, 家系中的其他成员未携带同样的变异。结论 c.224A>G(p.Asn75Ser)杂合变异可能是导致该家系表型异常的原因, 上述发现丰富了OFD1基因的变异谱。     

母源性染色体内插入致18q21.2-q22.3重复和缺失后代家系的遗传学分析

目的为1例具有全面发育障碍患儿生育史的孕妇提供产前诊断、家系分析和遗传咨询。方法选取2021年8月在西南医科大学附属医院接受产前诊断的孕妇作为研究对象, 采集先证者、孕妇及其丈夫的外周血样以及胎儿的羊水样本, 对其进行G显带染色体核型分析以及基因组拷贝数变异测序(CNV-seq), 根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南判读变异的致病性, 通过家系分析对变异进行溯源, 并评估其再发风险。结果孕妇、胎儿、先证者的染色体核型依次为46, XX, ins(18)(p11.2q21q22)、46, X?, rec(18)dup(18)(q21q22)ins(18)(p11.2q21q22)mat和46, XY, rec(18)del(18)(q21q22)ins(18)(p11.2q21q22)mat, 孕妇丈夫染色体核型未见异常。CNV-seq检测提示胎儿18q21.2-q22.3区存在19.73 Mb重复, 先证者18q21.2-q22.3区存在19.77 Mb缺失。重复和缺失片段均与孕妇染色体的插入片段相同。根据ACMG指南, 均评估为致病性变异。结论孕妇携带的18q21....     

MYRF基因新发变异致心脏-泌尿生殖综合征胎儿1例的遗传学分析

目的探讨1例心脏-泌尿生殖综合征(CUGS)胎儿的临床特征及基因变异特点。方法选取2019年1月首都医科大学附属北京安贞医院胎儿心脏病母胎医学中心诊断的1例先天性心脏病胎儿为研究对象。收集胎儿的临床资料, 应用低深度全基因组测序(CNV-seq)和家系全外显子组测序(trio-WES)技术对胎儿及其父母进行遗传学分析, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果胎儿超声心动图提示主动脉弓发育不良。trio-WES检测发现胎儿携带MYRF基因c.1792-2A>C剪接变异, 其父母均为野生型;Sanger测序验证该变异为新发变异。根据美国医学遗传与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为可能致病性变异。CNV-seq检测未发现非整倍体或与胎儿表型相关的致病性拷贝数变异。结合胎儿的临床表型及遗传学检测结果, 考虑诊断为CUGS。结论 MYRF基因c.1792-2A>C新发剪接变异可能是导致胎儿心脏畸形的遗传学病因。本研究丰富了MYRF基因的致病变异谱。     

一个 PROC基因变异所致的遗传性蛋白C缺陷症家系的分析

目的对一个遗传性蛋白C(protein C, PC)缺陷症家系进行致病变异分析, 探讨其分子发病机制。方法对先证者及其家系成员采用发色底物法检测血浆蛋白C活性(protein C activity, PC:A), 酶联免疫吸附法检测蛋白C抗原(protein C antigen, PC:Ag)含量。对先证者进行全外显子组测序分析, 对候选变异进行Sanger测序验证;对家系中的其他成员进行相关位点的变异检测。结果先证者PC:A和PC:Ag分别降至15%和11%, 其父母和姐姐的PC:A和PC:Ag也降至正常参考值的50%左右。基因分析显示, 先证者PROC基因第7外显子存在c.572₅74delAGA(p.Glu191_Lys192delinsGlu)杂合缺失变异, 第8外显子存在c.752C>T(p.Ala251Val)杂合错义变异;其父亲存在p.Glu191_Lys192delinsGlu杂合变异, 其母亲和姐姐存在p.Ala251Val杂合变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南, c.572₅     

一例Potocki-Lupski综合征患儿的遗传学分析

目的应用全外显子组测序技术(whole exome sequencing, WES)探讨1例因染色体17p11.2重复所致的Potocki-Lupski综合征(Potocki-Lupski syndrome, PTLS)患儿的临床表型及遗传学特点。方法分析1例PTLS患儿的临床资料, 先证者为2个月男性患儿, 临床表现为纳奶差, 体重增长缓慢。应用WES对先证者的基因组DNA进行测序及数据分析, 并应用基因拷贝数变异检测(copy number variation sequencing, CNV-seq)进行验证, 同时对其父母进行CNV-seq以明确变异来源。结果 WES结果提示先证者17号染色体p11.2位置存在3.92 Mb杂合重复, 覆盖了PTLS全部区域, 经CNV-seq验证证实该杂合重复, 先证者父母CNV-seq结果正常, 表明先证者为PTLS新发变异致病。结论本研究运用WES检测了1例新发的17p11.2杂合重复所致PTLS患儿, 进一步了解PTLS的临床表型, 同时基于WES测序数据对CNV分析进一步提高了WES在罕见遗传性疾病的分子诊断能力, 为家系的遗传咨询和产...     

涉及 ACAN基因的15q25.3q26.1缺失致家族性矮小一个家系的遗传学分析

目的探讨1个矮小家系的遗传学病因, 为临床诊断及制定治疗策略提供参考。方法选取2020年7月在宁波市妇女儿童医院确诊为家族性矮小(FSS)的1例患儿及其父母、祖父母以及外祖父母为研究对象。收集先证者及其上述家系成员的临床资料, 采集外周血样, 提取基因组DNA, 对先证者进行全外显子组测序(WES), 对先证者及其父母、祖父母进行染色体微阵列分析(CMA), 采用重组人生长激素(rhGH)对先证者进行治疗并评估效果。结果先证者身高为87.7 cm(-3s), 其父亲身高为152 cm(-3.39s), 母亲及祖父母身高无明显异常。WES提示先证者染色体15q25.3-q26.1区存在4.35 Mb缺失, CMA提示先证者及其父亲15号染色体长臂均存在4.342 Mb的杂合缺失[arr[hg19]15q25.3-q26.1(86828614₉1170208)×1], 该缺失片段涉及与矮小表型密切相关的ACAN基因。母亲及祖父母CMA检测均未见异常。上述缺失在人群数据库及相关文献中均未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为致病性拷贝数...     

假性甲状旁腺功能减退症一个家系 GNAS基因的变异分析

目的探讨1个假性甲状旁腺功能减退症家系的遗传学病因。方法选取2020年12月26日于河南省人民医院就诊的1个假性甲状旁腺功能减退症家系为研究对象。采用家系全外显子组测序(trio-WES)对先证者及其父母进行分析, 筛选候选变异。随机选取50名健康个体进行限制性片段长度多态性检测, 以排除基因位点多态性。采用短串联重复序列(STR)连锁分析确定致病变异的亲代来源。结果 Trio-WES及Sanger测序结果显示先证者及母亲均携带GNAS基因c.121C>G(p.His41Asp)变异, 家系其余成员及健康对照人群均未发现相同变异, 检索数据库未见收录。依据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判断为可能致病变异。结论 GNAS基因c.121C>G(p.His41Asp)变异可能是该家系的遗传学病因。上述发现丰富了GNAS基因的变异谱。     

一个颅骨锁骨发育不全家系的临床表型及遗传学分析

目的探讨一个疑似颅骨锁骨发育不全(cleidocranial dysplasia, CCD)家系的临床特征和遗传学病因, 为遗传咨询和产前诊断提供依据。方法收集8名家系成员的临床信息以及其中6人的外周血样, 提取DNA。对先证者以及其他3位患病成员进行全外显子组测序, 针对候选变异, 在其他2位成员中进行Sanger测序验证。结果该家系4代共22人, 其中8人患病, 测序检测提示先证者携带RUNX2基因[NM₀01024630:c.1268₁277del(p.P425Afs*56)]致病变异, 遗传自母亲, 其他5名患病个体均携带该变异, 而健康成员则未见相同的变异, 基因型与表型存在共分离。结论 RUNX2基因c.1268₁277del(p.P425Afs*56)变异可能是该CCD家系的遗传学病因, 为临床诊治和产前诊断提供了依据。     

NDP基因c.361C>T错义变异致诺里病一家系

目的分析1个诺里病家系的致病基因变异,确定其遗传学病因。方法对先证者核心家系4名成员的DNA样本进行全外显子组检测,筛选变异位点,确定致病基因。通过Sanger测序对核心家系及7名其他家系成员进行验证。结果全外显子组检测及Sanger测序结果显示先证者及另外3例男性患者的NDP基因均存在c.361C>T(p.Arg121Trp)半合子错义变异,先证者母亲、外祖母和2个表妹均为c.361C>T杂合变异携带者,正常表型男性家系成员均未检测到该变异,符合X连锁隐性遗传病的特点。结论NDP基因c.361C>T错义变异是该诺里病家系的遗传学病因。     

一个遗传性对称性色素异常症家系的ADAR基因变异分析CSCD

目的探讨1个遗传性对称性色素异常症(dyschromatosis symmetrica hereditaria, DSH)家系患者的临床特点及基因变异, 明确其致病原因。方法采集先证者及其母亲的外周血样, 应用PCR扩增结合Sanger测序的方法分别对先证者和母亲的ADAR基因进行变异分析, 确定疑似致病变异。同时以100例与本家系无关的正常人作为对照。结果该病例符合DSH的典型表现, 表现为发生在手背, 脚和面部色素沉着、色素减退斑、色素异常斑。Sanger测序显示家系先证者及其母亲均携带ADAR基因第9外显子c.2762+1G>T杂合变异, 100名健康对照均未发现上述变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南, ADAR基因c.2762+1G>T剪接变异被判定为致病性(PVS1+PM2+PP4)。结论 ADAR基因c.2762+1G>T变异可能为该家系患者的致病原因, 上述结果丰富了ADAR基因的变异谱。     

脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型二家系的 IGHMBP2基因变异分析和产前诊断

目的探究2个脊髓性肌萎缩伴呼吸窘迫1型(SMARD1)家系的遗传学病因, 并预防出生缺陷。方法选取2021年8月至11月于南京大学医学院附属鼓楼医院妇产医学中心就诊的2个无亲缘关系的家系为研究对象。运用多重连接依赖探针扩增技术(MLPA)检测先证者及其家系成员SMN1基因第7外显子的拷贝数, 通过全外显子组测序(WES)对先证者进行基因检测, 并对家系成员行Sanger测序验证分析, 对变异位点进行生物信息学分析。依据上述检测与分析结果, 对家系中再次妊娠的胎儿行介入性产前诊断。结果基因检测发现2例先证者均携带IGHMBP2基因复合杂合变异, 分别遗传自父母。其中变异c.1144C>T、c.866delG和c.1666C>G既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南分别评为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP3+PP4)、可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PM4+PP3+PP4)和可能致病性变异(PM1+PM2_Supporting+PP2+PP3+PP4)...