一例 DIAPH1基因复合杂合变异所致小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学分析

目的探讨一例小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学病因。方法收集患儿的临床资料, 应用高通量测序技术对患儿及其父母进行全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)与Sanger测序验证。结果 WES显示患儿DIAPH1基因存在c.1051C>T及c.609delA复合杂合变异。结论 DIAPH1基因c.1051C>T(p.R351X)与c.609delA(p.E203Efs*19)复合杂合变异可能是该患儿小头畸形-皮质盲综合征的遗传学病因。     

临床表现不典型极早发型炎症性肠病28型患儿1例的临床与遗传学分析

目的探讨1例临床表现不典型极早发型炎症性肠病(VEO-IBD)28型患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2021年11月5日于山东大学附属儿童医院新生儿科就诊的1例临床表现不典型VEO-IBD28型患儿为研究对象。收集患儿临床资料, 采集患儿及其父母外周静脉血样, 应用高通量测序对患儿进行基因检测, 采用Sanger测序进行候选变异家系验证, 并进行生物信息学分析。结果患儿为50 d龄男性, 具有支气管炎、溃疡性口炎、湿疹、大便略稀等临床表现。高通量测序结果提示患儿IL-10RA基因存在c.299T>G(p.V100G)与c.301C>T(p.R101W)复合杂合变异, Sanger测序结果显示患儿父亲IL-10RA基因存在c.299T>G(p.V100G)杂合变异, 患儿母亲IL-10RA基因存在c.301C>T(p.R101W)杂合变异。IL-10RA基因c.299T>G与c.301C>T变异在HGMD数据库中均已见报道;经gnomAD、1000 Genomes、ExAC及ESP6500等数据库检索, c.299T>G变异未见收录, c.3...     

一个 MPV17基因变异引起线粒体DNA耗竭综合征家系的遗传学分析及产前诊断

目的探讨一例临床诊断为婴儿肝炎综合征的患儿的遗传学病因并对该家系进行产前诊断。方法对该家系先证者通过高通量测序进行代谢性肝病相关致病基因变异筛选, 并用Sanger测序验证其变异来源, 通过生物信息学方法对新报道变异致病性进行分析。结果高通量测序结果显示先证者为MPV17基因(NM₀02437)c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异引起的线粒体DNA耗竭综合征患者, Sanger测序验证变异分别遗传自其父亲和母亲。其中c.182T>C(p.F61S)变异尚未报道, 经分析为可能致病性变异。结论 MPV17基因c.182T>C(p.F61S)与c.293C>T(p.P98L)复合杂合变异为该患儿的遗传学病因;本研究发现了MPV17基因的一个新变异, 拓宽了MPV17基因致病变异谱。     

一例由 ABCC2基因新变异所致的Dubin-Johnson综合征患者的遗传学分析

目的探讨一例黄疸患者的的遗传学病因并进行鉴别诊断。方法收集患者及其父母的临床资料。通过高通量测序对患者代谢性肝病相关基因进行变异位点筛查, Sanger测序进行验证, 生物信息学分析对致病性进行预测。结果高通量测序结果显示ABCC2基因(NM₀00392)存在一个错义变异c.3011C>T(p.T1004I)和一个无义变异c.3541C>T(p.R1181X), Sanger测序验证后分别遗传自父母。两个变异尚未见报道, 经生物信息学分析皆为致病性变异。结论患者为ABCC2基因c.3011C>T(p.T1004I)和c.3541C>T(p.R1181X)复合杂合变异引起的Dubin-Johnson综合征患者, 其父母为携带者;本研究发现了ABCC2基因两个新变异, 拓宽了ABCC2基因致病变异谱;基因检测利于Dubin-Johnson综合征的准确鉴别诊断。     

一例甲羟戊酸激酶缺乏导致的高IgD综合征患儿的 MVK基因变异分析

目的:探讨甲羟戊酸激酶缺乏症的临床表型及遗传学特点,明确其可能的致病原因。方法:应用高通量测序进行trio全外显子组测序。应用Sanger测序对检出的变异进行验证。结果:测序结果显示患儿 MVK基因存在c.248C>T(p.Phe83Cys)和c.971C>T(p.Ala324Val)复合杂合变异,父亲携带...     

一例 PHKA2基因半合子变异所致糖原累积症Ⅸa患儿的遗传学分析

目的探讨一例糖原累积症患儿的遗传学病因并进行鉴别诊断。方法收集患儿及其父母的临床资料。通过高通量测序对患者糖原累积症相关基因进行变异位点筛查并Sanger测序验证, 生物信息学方法对其致病性进行预测。结果高通量测序结果显示PHKA2基因(NM₀00292)存在c.749C>T(p.S250L)半合子变异, Sanger测序验证其遗传自母亲。该变异尚未报道, 经生物信息学分析为致病性变异。结论患儿为PHKA2基因c.749C>T(p.S250L)半合子变异引起的糖原累积症Ⅸa型患者, 其母亲为携带者;本研究发现PHKA2基因的一个新变异, 拓宽了其致病变异谱;高通量测序利于糖原累积症Ⅸa的早期准确鉴别诊断。     

一个婴儿神经轴索营养不良家系的基因变异分析

目的对1个临床拟诊婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy,INAD)家系的患儿及父母进行基因变异分析,明确其致病原因为遗传咨询及产前诊断提供依据。方法应用高通量测序方法对患儿相关致病基因进行初步筛查,再通过直接测序对患儿及父母可疑致病基因进行验证,寻找可能的致病突变位点,采用SIFT及PolyPhen-2生物信息学软件对变异位点进行致病性预测。结果高通量测序筛查显示患儿PLA2G6基因第5和第16外显子存在可疑致病突变;Sanger测序结果显示患儿PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)复合杂合变异,父亲携带c.668C>A杂合变异,母亲携带c.2266C>T杂合变异。c.668C>A变异导致PLA2G6基因编码的第223位脯氨酸被谷氨酰胺替代,为已报道的致病变异;c.2266C>T变异导致编译第756位谷氨酰胺的密码子变为终止密码,使肽链合成提前终止,该变异尚未见文献报道,蛋白功能预测为有害变异;患儿的复合杂合变异分别来自父母。结论PLA2G6基因第5外显子c.668C>A(p.Pro223Gln)和第16外显子c.2266C>T(p.Gln756Ter)变异可能是患儿的致病原因,新变异的发现丰富了PLA2G6基因变异谱。     

GLI2基因变异所致Culler-Jones综合征患儿1例的临床及遗传学分析

目的分析1例生长缓慢、多指畸形患儿的基因变异, 明确其致病原因。方法选取2021年5月因"发现生长速度减慢2年余"至宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿为研究对象。采集患儿及其父母的外周血样, 提取DNA, 对患儿进行全外显子组测序, 用Sanger测序对GLI2基因的候选变异进行家系验证。结果患儿GLI2基因存在c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异, 导致编码蛋白的多肽链合成提前终止, 其父母均未检测到相同的变异。结论患儿被确诊为Culler-Jones综合征。GLI2基因的c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异可能是其遗传学病因。     

Raynaud-Claes综合征患儿1例的 CLCN4基因变异分析

目的分析1例CLCN4基因变异所致Raynaud-Claes综合征(RCS)患儿的临床表型和基因变异情况, 为该病的诊断提供参考。方法选取2022年8月因"语言与运动较同龄儿落后"于郑州大学附属儿童医院康复医学科门诊的1例RCS男性患儿为研究对象。采集患儿临床资料, 应用目标捕获高通量测序和Sanger测序技术对患儿及其父母进行基因变异检测, 并对候选变异进行致病性分析。结果患儿为4岁4个月男性, 表现为全面发育迟缓、言语障碍、特殊面容及行为异常。基因检测结果提示患儿CLCN4基因存在c.1174C>T(p.Gln392Ter)半合子变异, 其父母均未携带该变异, 提示为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 该变异被评定为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 CLCN4基因c.1174C>T(p.Gln392Ter)新发变异可能是本研究患儿的遗传致病原因, 该变异的发现进一步扩大了RCS的致病基因变异谱, 为该家系遗传咨询及产前诊断提供依据。     

一例 UBR1基因新变异所致Johanson-Blizzard综合征患儿的分析

目的对一例表现为发育迟缓、营养不良及特殊面容的患儿进行临床检查和遗传学分析。方法收集患儿的临床资料, 对患儿及其父母进行家系全外显子组测序, 对候选变异用Sanger测序进行验证。结果患儿具有特殊面容, 包括鼻翼发育不全、头皮缺损和牙齿畸形, 并有胰腺外分泌不足导致的反复腹泻。基因测序显示患儿携带UBR1基因c.3167C>G(p.S1056X)和c.1911+14C>G复合杂合变异, 分别遗传自其父亲和母亲。生物信息学分析显示c.3167C>G为无义变异, 既往未见报道;c.1911+14C>G为已知剪接变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 两个变异分别判断为致病和疑似致病变异。结论患儿被确诊为UBR1基因复合杂合变异导致的Johanson-Blizzard综合征。新发现的变异扩展了UBR1基因的变异谱, 并为该家系的遗传咨询及再生育指导提供了依据。     

Cowden综合征1型1例患儿的临床表型与遗传学分析

目的探讨1例Cowden综合征1型(CS1)患儿的遗传学原因, 明确其致病原因。方法选取2022年8月26日在宁波市妇女儿童医院就诊的1例CS1患儿作为研究对象, 收集患儿的临床资料。采集外周血样提取DNA, 进行全外显子组测序(WES), 并通过Sanger测序技术对候选变异进行验证。结果患儿为13岁男性, 表现为智力严重低下, 精神异常亢奋、自闭症行为, 牙齿稀疏且突出, 巨头畸形和阴茎头色素性斑点斑。患儿母亲主要表现为多发处乳头状丘疹, 错构瘤形息肉, 甲状腺腺瘤和巨头畸形。WES检测结果提示患儿携带PTEN基因c.781C>T( p.Q261*)杂合变异, 遗传自母亲。依据美国医学遗传学和基因组学学会指南, c.781C>T变异评判为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting)。结论 PTEN基因c.781C>T变异考虑为该CS1患儿及其母亲的致病原因, 上述发现有助于对该家系进行遗传咨询。     

MORC2基因新发变异导致DIGFAN综合征1例的遗传学分析

目的探讨1例发育迟缓、生长落后、面部畸形和轴突神经病变(DIGFAN)患儿的临床表现和遗传学病因。方法选取2021年3月22日因"身材矮小、智力发育落后"就诊于广西医科大学第二附属医院儿童内分泌遗传代谢门诊的1例患儿作为研究对象, 收集其临床资料。采集患儿及其父母的外周血样, 进行全外显子组测序, 确定候选变异, 并对其家系进行Sanger测序验证。利用生物信息软件对变异位点进行致病性评估及蛋白模拟分析。结果患儿为10岁9月龄男性, 存在身材矮小、智力发育落后、语言和运动发育迟缓、面部畸形等临床特征。基因测序提示患儿MORC2基因存在c.800T>C(p.Leu267Pro)杂合变异, Sanger测序验证为新发变异。该变异所在的氨基酸Leu267在不同物种间高度保守。Leu267位于MORC2蛋白的ATP酶结合区的核糖体蛋白S5结构域, Leu267Pro可能通过影响ATP酶的空间构象和活性, 从而影响MORC2蛋白的功能。根据美国医学遗传学与基因组学学会基因变异评级相关指南, c.800T>C评级为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting...     

Kabuki综合征患儿2例的基因变异及临床表型分析

目的探讨2例KMT2D基因变异所致Kabuki综合征(KS)的患儿, 并总结其临床特征与基因变异的特点。方法以分别于2021年8月19日和11月10日就诊于宁波市妇女儿童医院的2例KS患儿作为研究对象, 收集其临床资料, 对其进行全外显子组测序(WES), 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 2例患儿均表现为运动、语言发育迟缓、特殊面容、智力障碍等。WES检测发现其分别携带KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)及c.5104C>T(p.Arg1702*)杂合变异, 根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南均评估为致病性变异(PVS1+PM6+PM2_Supporting+PP4)。结论 KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)和c.5104C>T(p.Arg1702*)新发变异可能是2例KS患儿的遗传学病因。上述发现不仅为临床确诊和遗传咨询提供了依据, 并且丰富了KMT2D基因的变异谱。     

一例琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症患儿的基因变异分析CSCD

目的探讨1例琥珀酸半醛脱氢酶缺陷症患儿的遗传学病因。方法采集患儿及其父母的外周血样,提取基因组DNA,用Sanger测序和全外显子组测序对患儿及其父母进行检测,分析变异位点的致病性。结果Sanger测序结果提示患儿携带ALDH5A1基因c.1529C>T(p.S510F)纯合变异,其母亲为杂合型,父亲未检测到此变异。全外显子组测序发现患儿及其父亲均携带ALDH5A1基因片段缺失(chr6:24403265-24566986)。结论ALDH5A1基因c.1529C>T变异及缺失是患儿的致病原因。全外显子组测序能同时检测碱基变异和基因片段缺失,为患儿的诊断和遗传咨询提供依据。     

天冬氨酰基葡萄糖胺尿症患儿1例的基因变异分析

目的分析1例天冬氨酰基葡萄糖胺尿症(AGU)患儿的临床表型及遗传学病因。方法选取2021年1月25日于贵阳市妇幼保健院儿童内分泌科就诊的1例AGU患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 对患儿进行全外显子组测序(WES)和基因组拷贝数变异测序(CNV-seq), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿携带AGA基因c.319C>T(p.Arg107*)纯合无义变异, 其父母均为同一变异的杂合子。患儿CNV-seq分析未见异常。上述变异在人群数据库及HGMD数据库中均未见收录, 根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判断为致病性(PVS1+PM2+PP3)。结论 AGA基因c.319C>T纯合变异可能是本例AGU患儿的遗传学病因, 上述发现为患儿父母的再次生育和产前诊断提供了依据。     

一例Bainbridge-Ropers综合征患儿的基因变异分析

目的分析1例Bainbridge-Ropers综合征患儿及其父母ASXL3基因的变异类型,明确其可能的遗传学病因,为其临床诊断和遗传咨询提供依据。方法采集患儿和父母的外周血样,应用全外显子测序的方法对患儿基因进行检测,并采用Sanger测序的方法对变异位点进行验证。结果全外显子测序结果显示,患儿的ASXL3基因c.3106C>T杂合变异(p.Arg1036*),父母外周血ASXL3基因该位点未检测到c.3106C>T变异。该变异为无义变异,会产生截短蛋白。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准与指南,c.3106C>T变异为致病性变异(PVS1+PS2+PP4)。结论ASXL3基因c.3106C>T杂合变异可能为患儿的致病原因,通过ASXL3基因变异分析,可以为其临床诊断和遗传咨询提供依据。     

胰岛素基因新变异所致永久性新生儿糖尿病患儿1例的临床及遗传学分析

目的分析1例永久性新生儿糖尿病(PNDM)患儿的临床及遗传学特征。方法选取2019年8月于西安市儿童医院就诊的1例PNDM患儿为研究对象。收集患儿的临床资料及实验室检查结果, 应用靶向捕获高通量测序进行变异位点分析, 针对筛选出的候选靶基因用Sanger测序进行家系验证。结果患儿系4个月26天女婴, 以酮症酸中毒起病, 空腹血糖24.4 mmol/L, 尿糖阳性, 血清C肽降低, 糖化血红蛋白9.58%, 糖尿病自身抗体阴性。基因检测发现患儿胰岛素INS基因存在c.314T>G(p.L105R)杂合变异。Sanger测序证实患儿父母均未携带上述变异, 为新发变异。该变异尚未见文献及数据库报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会指南, 评级为疑似致病变异。结论 INS基因c.314T>G(p.L105R)变异可能是该患儿的遗传学病因。对于临床疑似PNDM的患儿建议早期行基因检测。     

一例卡尔曼综合征并45, X/46, XY嵌合体患者的遗传学分析

目的对一例性腺功能低下伴嗅觉减退并45, X/46, XY嵌合体的卡尔曼综合征(Kallmann syndrome, KS)患者进行基因变异分析, 明确其致病原因。方法收集患者及父母外周静脉血样行基因测序分析, 并通过Sanger测序进行家系分析及位点验证。结果患者存在PROKR2基因c.533G>C(p.W178S)、c.308C>T(p.A103V)复合变异。Sanger测序结果显示父亲携带c.533G>C(p.W178S)杂合变异, 母亲携带c.308C>T(p.A103V)杂合变异。c.533G>C(p.W178S)为可疑致病变异, c.308C>T(p.A103v)为临床意义不明确的变异。结论本例45, X/46, XY嵌合体患者异常性染色体数目减少并未造成生物功能方面的改变。在临床工作中应提高对KS的认识和鉴别诊治。对于临床考虑诊断为KS的患者, 早期完善基因检测有助于明确诊治、判断预后、遗传咨询及后期随访管理。     

1例GNPTAB基因变异致黏脂贮积症Ⅲ α/β型患儿的临床和遗传学分析

目的 对1例表现为骨骼畸形，关节异常，特殊面容，运动障碍，智力障碍的患儿进行遗传学分析，明确其病因。方法 提取患儿及其父母、妹妹外周血DNA，应用全外显子组测序技术结合临床表型系统分析相关基因的致病变异，通过Sanger测序对先证者及父母、妹妹进行验证。结果 全外显子组测序结果显示患儿的GNPTAB基因第13外显子存在c.2715+1G>A和第9外显子存在c.1090C>T(p.Arg364*)复合杂合变异，分别遗传自父亲和母亲，且变异为已报道的致病性变异，患儿妹妹存在c.1090C>T(p.Arg364*)变异，遗传自母亲。结论 GNPTAB基因c.2715+1G>A和c.1090C>T复合杂合变异可能为患儿的致病原因。我们的结果为家系的遗传咨询提供了依据。     

一个先天性小眼畸形家系的全外显子组测序分析及产前诊断

目的分析1个先天性小眼畸形家系的临床表型及遗传学病因。方法应用高通量测序技术对先证者及其父母进行全外显子组测序,筛选候选致病位点,对其家系进行Sanger测序验证,并通过羊水穿刺和Sanger测序为先证者母亲提供产前诊断。结果全外显子组测序和Sanger测序发现家系中的3例患者均携带OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异,先证者母亲亦携带该变异,但无小眼畸形。先证者的父亲、舅母和胎儿未携带上述变异。结论OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异很可能是该家系的发病原因。上述诊断将有助于该家系的遗传咨询和产前诊断。