COL11A1基因变异所致罕见纤维软骨增生症患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例纤维软骨增生1型(FBCG1)患儿的临床表型及遗传学特征。方法选取2021年1月21日因重症肺炎、疑似先天性遗传代谢病就诊于甘肃省妇幼保健院的1例FBCG1患儿作为研究对象。收集患儿的临床资料, 提取患儿及其父母的外周血样DNA, 进行全外显子组测序(WES), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿为1月龄女性, 存在面部畸形、骨骼发育异常及四肢内翻等表型。WES检测显示其携带COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异, 相关疾病为纤维软骨增生症。上述变异分别遗传自表型正常的父亲和母亲。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, c.3358G>A变异符合判读PM1+PM2_Supporting+PM3+PP3, c.2295+1G>A变异符合判读PVS1+PM2_Supporting, 二者均被判定为可能致病性变异。结论 COL11A1基因c.3358G>A/c.2295+1G>A复合杂合变异可能是患儿的遗传学病因。上述发现对患儿的确诊、...     

FHL2基因变异致扩张型心肌病1例并文献回顾

目的探讨1例扩张型心肌病(DCM)患儿的临床表型及遗传学特征。方法收集2020年4月28日就诊于郑州儿童医院的1例患儿的临床资料, 并对其进行家系全外显子组测序(trio-WES), 对候选变异进行Sanger测序验证。以FHL2作为关键词, 检索1997年1月1日至2021年10月31日PubMed数据库收录的文献, 同时在ClinVar数据库中检索FHL2变异作为补充支持, 分析基因变异与临床特征的对应关系。结果患儿为女性, 就诊时为5月龄, 临床特征为左心室增大、收缩功能减低。基因测序发现其FHL2基因存在杂合错义变异c.391C>T(p.Arg131Cys), 其父母未携带相同的变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异相关指南, c.391C>T(p.Arg131Cys)被升级为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting+PP3+PP5)。通过文献检索, 共发现10例FHL2基因变异的患者, 其中6例表现为DCM, 2例表现为肥厚型心肌病(HCM), 2例表现为不明原因猝死(SUD)。变异位于FHL2蛋白LIM 3结构...     

GLI2基因变异所致Culler-Jones综合征患儿1例的临床及遗传学分析

目的分析1例生长缓慢、多指畸形患儿的基因变异, 明确其致病原因。方法选取2021年5月因发现生长速度减慢2年余至宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿为研究对象。采集患儿及其父母的外周血样, 提取DNA, 对患儿进行全外显子组测序, 用Sanger测序对GLI2基因的候选变异进行家系验证。结果患儿GLI2基因存在c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异, 导致编码蛋白的多肽链合成提前终止, 其父母均未检测到相同的变异。结论患儿被确诊为Culler-Jones综合征。GLI2基因的c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异可能是其遗传学病因。     

MEF2C基因变异所致NEDHSIL患儿2例的临床及遗传学分析

目的探讨2例NEDHSIL患儿的临床特征及其遗传学病因, 为其遗传咨询提供依据。方法选取2021年10月15日于宁波市妇女儿童医院就诊的2例患儿为研究对象。采用全外显子组测序(WES)技术对患儿进行检测, 针对可疑变异进行Sanger测序验证与致病性分析。结果患儿1携带MEF2C基因c.138delC(p.Ile47Serfs*42)杂合新发变异, 患儿2携带MEF2C基因c.833del(p.L278*)杂合新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, MEF2C基因c.138delC和c.833del变异均评为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 MEF2C基因c.138delC和c.833del变异可能分别为2例NEDHSIL患儿的致病原因, 丰富了MEF2C基因的变异谱, 为家系的遗传咨询提供了依据。     

遗传性痉挛性截瘫56型患儿1例的 CYP2U1基因变异分析

目的分析1例表现为遗传性痉挛性截瘫(HSP)患儿的临床表型与遗传学特征。方法选取在2020年8月10日因发现双下肢尖足2年于郑州大学第三附属医院就诊的1例HSP女性患儿作为研究对象, 收集其相关临床资料。采集患儿及其父母的外周血样, 提取基因组DNA, 进行家系全外显子组测序(trio-WES), 对候选变异进行Sanger测序家系验证。利用生物信息学软件分析变异位点氨基酸序列的进化保守性。结果患儿为2岁10月龄女性, 临床表现为下肢肌张力增高、尖足、认知语言落后。Trio-WES检测提示患儿CYP2U1基因(NM₁83075.3)第2外显子存在父源的c.865C>T (p.Gln289*)和母源的c.1126G>A (p.Glu376Lys)复合杂合变异, 其中c.1126G>A (p.Glu376Lys)位点的氨基酸序列在多个物种中高度保守。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, c.865C>T变异评级为可能致病变异(PVS1+PM2_Supporting), c.1126G>A变异评级为临床意义不明...     

FBN1基因变异患者4例的临床表现及遗传学分析

目的探讨4例疑似马凡综合征(MFS)患者的遗传学病因。方法选取2019年9月12日至2021年3月27日就诊于四川大学华西第二医院的4例疑似MFS的男性患者及其家系成员作为研究对象。采集患者及其亲属的外周静脉血样, 提取基因组DNA, 对其进行家系全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异相关指南判定变异的致病性。结果全外显子组测序结果提示4例患者FBN1基因分别存在第5外显子c.430₄33del(p.His144fs)缺失变异、第6外显子c.493C>T(p.Arg165*)无义变异、第44外显子c.5304₅306del(p.Asp1768del)缺失变异以及第42外显子c.5165C>G(p.Ser1722Cys)错义变异。根据ACMG变异相关指南, c.430₄33del和c.493C>T变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4;PVS1+PS1+PS2+PM2_S     

亚硫酸盐氧化酶缺乏症患儿1例的临床特点及 SUOX基因变异分析

目的探讨1例早发型亚硫酸盐氧化酶缺乏症(ISOD)患儿的临床表现及遗传学特征。方法分析于2020年5月10日收治于青岛大学附属威海医院的1例ISOD患儿为研究对象, 分析其临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 用Sanger测序对候选变异进行验证。结果患儿为女性, 出生后因羊水Ⅱ度污染、呼吸费力11 min转入重症监护室, 表现为纳差伴频繁抽搐。基因检测提示患儿携带SUOX基因c.1200C>G和c.188G>A复合杂合变异, 分别遗传自其母亲与父亲, 其中c.1200C>G为已知致病变异, c.188G>A既往未见报道, 根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判断为意义未明变异。结论 SUOX基因c.1200C>G和c.188G>A复合杂合变异可能是导致患儿发病的原因。c.188G>A的检出丰富了SUOX基因的变异谱, 为患儿的临床诊断和遗传咨询提供了依据。     

常染色体显性Pallister-Hall综合征患儿1例的 GLI3基因变异分析

目的探讨1例Pallister-Hall综合征(PHS)患儿的临床特点及遗传学病因。方法选取2020年6月2日于南方医科大学珠江医院就诊的1例PHS患儿为研究对象。对患儿进行全外显子组检测, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果基因检测提示患儿携带GLI3基因(NM₀00168)c.3320₃330delGGTACGAGCAG(p.G1107Afs×18)杂合变异, 其父母均未携带相同变异。结论 GLI3基因c.3320₃330delGGTACGAGCAG(p.G1107Afs×18)移码变异可能是患儿的遗传学病因。对于以下丘脑错构瘤、中心性多指(趾)畸形为主要特征的患儿, 应考虑PHS并进行GLI3基因的变异检测。     

Ⅱ型Cornelia de Lange综合征胎儿1例的临床表型及致病变异分析

目的探讨1例疑似Ⅱ型Cornelia de Lange综合征(CdLS2)的引产胎儿的孕期影像学表现及致病基因变异。方法以2019年9月3日于中国医科大学附属盛京医院妇产科确诊的1例CdLS2胎儿为研究对象。收集胎儿的临床资料和家族史。胎儿引产后应用全外显子组测序筛选致病变异, 用Sanger测序对其进行家系验证。结果孕33周影像学检查提示胎儿透明隔略增宽, 胼胝体显示不清, 额叶体积略小, 皮质变薄, 侧脑室融合畸形, 羊水过多, 胃泡偏小, 消化道闭锁。全外显子组测序发现胎儿携带X染色体SMC1A基因的c.2076delA(p.Lys692Asnfs*27)杂合移码变异, 其父母均未检出相同的变异。结合美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南变异判断为致病性。结论 CdLS2胎儿的遗传学病因考虑为SMC1A基因c.2076delA变异。上述结果为其父母的遗传咨询及再生育风险评估提供了依据。     

TMEM67基因变异所致Meckel综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例Meckel综合征(MKS)胎儿进行产前诊断, 明确其致病原因。方法选取2018年2月就诊于苏州市立医院的1例孕妇作为研究对象, 收集其临床信息。采集引产胎儿肌肉组织标本以及孕妇夫妇的外周血样, 进行染色体微阵列分析(CMA)和全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果孕18周超声提示胎儿存在小头畸形、小脑香蕉征、多囊肾和羊水过少。引产后观察到胎儿脑膨出、多指和肾脏囊形结构。胎儿CMA检测未见异常。基因测序提示引产胎儿TMEM67基因存在母源c.296delA(p.Lys99SerfsTer6)和父源c.1243G>A(p.Val415Met)变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, c.296del被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4), c.1243G>A被评级为可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PP3_Moderate+PP4)。结论 TMEM67基因c.296delA和c.1243G>A变异可能是该MKS胎儿的...     

FLNA基因变异所致Melnick-Needles综合征胎儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例Melnick-Needles综合征(MNS)胎儿的临床及遗传学特征。方法选取2020年11月至宁波市妇女儿童医院确诊的1例MNS胎儿为研究对象。采集胎儿的临床资料, 应用家系全外显子组测序(trio-WES)对胎儿及其父母进行致病性变异筛选, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果产前超声提示胎儿偏小、双侧股骨弯曲、脐膨出、单脐动脉, 合并羊水过少。Trio-WES发现其携带FLNA基因c.3562G>A(p.A1188T)半合子错义变异, Sanger测序验证为母源性, 胎儿父亲该位点为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为可能致病性变异(PS4+PM2_Supporting+PP3+PP4)。结论 FLNA基因c.3562G>A(p.A1188T)半合子变异可能为该MNS胎儿的遗传学病因。基因诊断有助于MNS的精准诊断, 可为家系遗传咨询和再生育提供依据。     

COL1A1/COL1A2基因突变分析与成骨不全的产前基因诊断

目的对有成骨不全(Osteogenesis Imperfecta,OI)孕史的患者,进行系统B超及COL1A1/COL1A2基因检测,希望建立OI患儿产前诊断方案,为OI患儿进行产前诊断提供技术保障。方法对于有OI孕史的孕妇,进行系统B超监测;根据胎儿股骨、长骨的超声影像学表现,初诊为成骨不全。抽取羊水,采用直接测序法对羊水DNA的COL1A1和COL1A2基因全编码外显子及启动子区域进行突变位点检测。检出的新突变,对孕妇夫妇及家系其他成员直接测序证实。产前诊断标本均需做母血污染鉴定。结果胎儿超声影像学表现为股骨短小,胫腓骨弯曲成角,颅骨变薄且发现多处骨折,考虑OI。STR法鉴定,羊水无母血污染。DNA序列分析结果显示COL1A1基因鉴定出19个SNP位点,没有鉴定出突变位点;COL1A2基因鉴定出13个SNP位点及第36外显子的第2180位置碱基发生错义突变位点(c.2180G>A,p.Gly727Asp)。孕妇在COL1A2基因的第36外显子亦存在错义突变位点(c.2180G>A,p.Gly727Asp),但其临床特征不一致。其他成员均未检测到Gly727Asp突变。结论有OI孕史的孕妇,采取B超和COL1A1/COL1A2基因诊断技术,可以快速、有效对高危胎儿做出确诊,为预防患病胎儿出生提供技术保障。     

基因生殖腺嵌合变异的分析

目的 对1例亲代表型正常但反复妊娠骨骼发育异常胎儿(可疑成骨不全)的家系进行遗传学分析,探讨胎儿的发病原因。方法 对胎儿标本及亲代DNA进行全外显子组测序(whole exome sequencing, WES),针对WES检测到的阳性位点进行Sanger测序验证。采集提取丈夫精液与单精子DNA,对致病位点进行PCR扩增并Sanger测序。结果 WES检测到胎儿COL1A2基因c.1378G>A(p.G460S)杂合变异,为致病变异,夫妻双方外周血DNA均未检测到该变异。精液DNA检测到该位点野生型与变异型序列,在15个精子中有4个检测到该位点变异。结论 为1例骨骼发育异常的胎儿明确了成骨不全的遗传学诊断。亲代的生殖腺嵌合是该家系反复妊娠骨骼发育异常胎儿的原因。在临床遗传咨询过程中,对于表型和和基因型均正常但反复生育或妊娠相同异常表型后代的案例,需要考虑到生殖腺嵌合的可能原因。     

LDLR基因变异所致家族性高胆固醇血症患者1例的遗传学分析

目的探讨1例家族性高胆固醇血症(FH)患者LDLR基因的变异特点, 为其临床诊断与遗传咨询提供依据。方法选取2020年6月于安徽医科大学第一附属医院生殖中心就诊的1例FH患者为研究对象。收集患者的临床资料, 应用全外显子组测序(WES)对患者进行基因检测, 应用Sanger测序对候选变异进行家系验证, 查阅UCSC数据库进行变异位点保守性分析。结果患者的临床表现为血清总胆固醇水平升高, 其中低密度脂蛋白胆固醇显著升高。WES结果显示患者LDLR基因存在c.2344A>T(p.Lys782*)杂合变异, 既往未见报道。Sanger测序验证该变异为父源性, 患者父亲LDLR基因存在c.2344A>T(p.Lys782*)杂合变异, 患者母亲该位点为野生型。查询UCSC数据库提示该变异位点高度保守。结论 LDLR基因c.2344A>T杂合变异可能为该FH患者的遗传学病因。本研究为该家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

SACS基因变异所致Charlevoix-Saguenay型痉挛性共济失调患儿1例的遗传学分析

目的探讨1例常染色体隐性遗传Charlevoix-Saguenay型痉挛性共济失调(ARSACS)患儿的临床及SACS基因变异特征。方法分析2021年4月30日收治于四川大学华西第二医院的1例ARSACS患儿的临床资料, 对患儿及其父母进行全外显子组测序(WES)以及Sanger测序家系验证。依照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 利用生物信息学软件对候选变异进行致病性评级。结果患儿为3岁3月龄女性, 因行走不稳1+年就诊, 主要表现为进行性加重的步态不稳, 右侧肢体肌张力增高, 下肢周围神经病变和视网膜神经纤维层增厚。WES检测提示其携带母源性SACS基因第1 ～ 10外显子杂合缺失, 同时第10外显子区存在c.3328dupA新发杂合变异。根据ACMG相关指南, exon(1-10)del被评级为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting), c.3328dupA被评级为致病性变异(PVS1_Strong+PS2 +PM2_Supporting), 二者均未被正常人群数据库收录。结论患者SA...     

SCN8A基因变异致癫痫5例患儿的临床特征及遗传学分析

目的探讨5例SCN8A基因变异所致癫痫患儿的临床及遗传学特点。方法收集2015年8月至2022年8月在临沂市人民医院拟诊为遗传性癫痫患儿的临床资料, 对其进行家系全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果共筛选出5例(4男1女)携带SCN8A变异的患儿。患儿1具有良性家族性婴儿癫痫, 携带遗传自父亲(具有相似表型)的c.4840A>G变异, 为已报道致病性变异。患儿2～4为中间型癫痫。患儿2携带c.3967G>A新发变异, 根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南评级为致病性变异(PS1+PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3), 患儿3携带c.415A>T变异, 患儿4携带c.4697C>T新发变异, 均评级为可能致病性变异(PS2+PM1+PM2_Supporting+PP3)。患儿5具有早期婴儿癫痫性脑病, 之后转变为类Lennox-Gastaut综合征, 携带c.5615G>A新发变异, 为已报道致病性变异。5例患儿的首次发病年龄为2 ～ 14个月, 均存在局灶性...     

癫痫伴全面性发育迟缓患儿1例的临床特征及 PAK1基因变异分析

目的探讨1例癫痫伴全面性发育迟缓患儿的临床特征与遗传学病因。方法选取2021年4月1日于四川大学华西第二医院小儿神经科就诊的1例癫痫伴全面性发育迟缓患儿为研究对象。收集患儿临床资料, 抽取患儿及其父母外周静脉血样, 应用全外显子组测序(WES)对患儿进行基因检测, 采用Sanger测序进行家系验证, 并对候选变异进行生物信息学分析。设定检索年限为2000年1月1日至2021年5月31日, 在万方数据知识服务平台、中国知网、PubMed、ClinVar、Embase等数据库中, 检索PAK1基因变异相关性癫痫病例报道, 对该病患儿临床表型及PAK1基因变异情况进行总结。结果患儿为男性, 2岁2个月, 临床表现为癫痫、全面运动发育迟缓与大头畸形。WES检测结果提示, 患儿携带PAK1基因c.1427T>C变异。经Sanger测序验证, 患儿父母PAK1基因均为野生型, 提示患儿为新发变异。生物信息学分析:PAK1基因c.1427T>C变异在dbSNP、OMIM、HGMD及ClinVar等数据库中, 仅见1篇文献报道。在ExAC、1000 Genomes及gnomAD等数据库中,...     

难治性癫痫患儿的基因变异特征分析

目的分析不同年龄段难治性癫痫(RE)患儿的基因变异特征, 为精准诊疗提供一定的数据支撑。方法选取2018年1月1日至2019年11月21日于浙江大学医学院附属金华医院就诊的117例RE患儿为研究对象, 根据发病年龄分为<1岁、1～<3岁、3～<12岁和≥12岁4组。回顾性分析患儿的临床资料、全外显子组测序数据、携带基因变异患儿的父母测序结果等资料。结果本研究纳入RE患者共117例, 其中男性67例, 女性50例。发病年龄范围为4日龄～14岁。117例RE患儿中, 33例携带致病性或可能致病性变异, 检出率为28.21%(33/117)。<1岁组、1～<3岁组和≥3岁组的检出率分别为53.85%(21/39)、12.00%(3/25)和16.98%(9/53), 差异有统计学意义(χ2=19.202, P<0.001)。有、无共患病患儿的检出率分别为33.33%(12/36)和25.93%(21/81), 差异无统计学意义(χ2=0.359, P=0.549)。33例携带基因变异患儿中, 27例为单核苷酸多态性变异(SNV)或插入缺失(InDel)变异...     

CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型患儿1例的分析

目的探讨1例CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型(MRD40)患儿的临床表型和遗传学特征。方法选取2019年10月至2020年9月于郑州大学第一附属医院就诊的1例MRD40型患儿为研究对象。采集患儿的临床资料, 用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)和全外显子组测序(WES)对其进行遗传学分析, 并回顾文献报道的CHAMP1基因变异所致MRD40病例的临床表型和遗传学特征。结果患儿, 女, 11月龄, 表现为全面发育迟缓合并特殊面容。CNV-seq检测未见异常, WES结果提示其携带CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)新发杂合变异。连同12篇文献报道的33例患儿, 除发育迟缓、智力障碍外, 大多存在肌张力减退(94.1%)、说话和/或行走时间延迟(85.2%, 82.4%)及眼部异常(79.4%)。共检出CHAMP1基因变异26个, 大多为功能缺失变异, 位于第3外显子且为新发。结论 CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)杂合变异可能是本例患儿的致病原因。对于全面发育迟缓/智力障碍、肌张力减退伴特殊面容的患儿, 应...     

SMC3基因变异致德朗热综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例具有手部畸形的引产胎儿进行高通量测序, 以明确其遗传学病因。方法选取2018年10月20日在湖北省妇幼保健院经超声确诊的1例手部发育异常的胎儿作为研究对象。收集孕妇的基本资料及影像学检查结果, 采集引产胎儿的脐带组织以及孕妇夫妇的外周静脉血样, 提取基因组DNA, 进行拷贝数变异测序(CNV-seq)与家系全外显子组测序(trio-WES), 对检出的候选变异进行家系验证。结果孕30+2周超声提示胎儿右手小, 大拇指可显示, 其余四指短缺, 左手未见异常。CNV-seq未检出大于100 kb的拷贝数变异;trio-WES检测结果显示胎儿携带SMC3基因c.3298G>A(p.Val1100Met)杂合变异。该变异位点在正常人群数据库中未见收录, 多个生物信息软件均预测为有害变异。多序列比对发现该位点在不同物种中高度保守。Sanger测序结果显示孕妇夫妇均未携带该变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判定该变异为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting+PP3)。结论 SMC3基因c.3298G&...