天冬氨酰基葡萄糖胺尿症患儿1例的基因变异分析

目的分析1例天冬氨酰基葡萄糖胺尿症(AGU)患儿的临床表型及遗传学病因。方法选取2021年1月25日于贵阳市妇幼保健院儿童内分泌科就诊的1例AGU患儿为研究对象。收集患儿的临床资料, 对患儿进行全外显子组测序(WES)和基因组拷贝数变异测序(CNV-seq), 用Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果患儿携带AGA基因c.319C>T(p.Arg107*)纯合无义变异, 其父母均为同一变异的杂合子。患儿CNV-seq分析未见异常。上述变异在人群数据库及HGMD数据库中均未见收录, 根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南判断为致病性(PVS1+PM2+PP3)。结论 AGA基因c.319C>T纯合变异可能是本例AGU患儿的遗传学病因, 上述发现为患儿父母的再次生育和产前诊断提供了依据。     

Kabuki综合征患儿2例的基因变异及临床表型分析

目的探讨2例KMT2D基因变异所致Kabuki综合征(KS)的患儿, 并总结其临床特征与基因变异的特点。方法以分别于2021年8月19日和11月10日就诊于宁波市妇女儿童医院的2例KS患儿作为研究对象, 收集其临床资料, 对其进行全外显子组测序(WES), 并对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果 2例患儿均表现为运动、语言发育迟缓、特殊面容、智力障碍等。WES检测发现其分别携带KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)及c.5104C>T(p.Arg1702*)杂合变异, 根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南均评估为致病性变异(PVS1+PM6+PM2_Supporting+PP4)。结论 KMT2D基因的c.10205del(p.Leu3402Argfs*3)和c.5104C>T(p.Arg1702*)新发变异可能是2例KS患儿的遗传学病因。上述发现不仅为临床确诊和遗传咨询提供了依据, 并且丰富了KMT2D基因的变异谱。     

一例胎儿白内障的基因变异分析

目的分析一例产前超声提示先天性白内障胎儿的遗传学病因。方法抽取孕妇羊水、孕妇及其丈夫的外周血样, 对胎儿及其父母行家系全外显子组测序, 对候选致病变异用Sanger测序法进行验证。结果胎儿GJA8基因(NM₀05267)存在c.136G>C(p.Gly46Arg)错义杂合变异, 其父母该位点均为野生型。结论 GJA8基因(NM₀05267)c.136G>C(p.Gly46Arg)错义杂合变异可能是胎儿罹患先天性白内障的原因。     

McCune-Albright综合征患者3例的致病变异鉴定

目的对3例McCune-Albright综合征(MAS)患者进行候选基因GNAS的变异鉴定, 以明确其遗传学病因。方法选取2019年4月于山东省立医院就诊和2020年8月、2021年5月于北京协和医院就诊的共3例患者为研究对象。采用酚-氯仿法提取患者及其家系成员的外周血样基因组DNA, 通过全外显子组测序(WES)对候选致病变异进行筛查, 通过Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果测序显示家系1患者存在GNAS基因第8外显子的c.601C>T(p.Arg201Cys)杂合错义变异;家系2和家系3患者均存在GNAS基因第8外显子的c.602G>A(p.Arg201His)杂合错义变异。两种变异均为已知致病变异, 患者均为相应致病变异的嵌合体, 但比例有所不同。结论 WES是鉴定MAS等体细胞遗传病的有效方法。本研究联合应用WES和Sanger测序鉴定了MAS患者致病变异及其嵌合程度, 并证实其与患者的表型无明显相关性, 为遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

一例 DIAPH1基因复合杂合变异所致小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学分析

目的探讨一例小头畸形-皮质盲综合征患儿的遗传学病因。方法收集患儿的临床资料, 应用高通量测序技术对患儿及其父母进行全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)与Sanger测序验证。结果 WES显示患儿DIAPH1基因存在c.1051C>T及c.609delA复合杂合变异。结论 DIAPH1基因c.1051C>T(p.R351X)与c.609delA(p.E203Efs*19)复合杂合变异可能是该患儿小头畸形-皮质盲综合征的遗传学病因。     

CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型患儿1例的分析

目的探讨1例CHAMP1基因变异所致常染色体显性智力障碍40型(MRD40)患儿的临床表型和遗传学特征。方法选取2019年10月至2020年9月于郑州大学第一附属医院就诊的1例MRD40型患儿为研究对象。采集患儿的临床资料, 用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)和全外显子组测序(WES)对其进行遗传学分析, 并回顾文献报道的CHAMP1基因变异所致MRD40病例的临床表型和遗传学特征。结果患儿, 女, 11月龄, 表现为全面发育迟缓合并特殊面容。CNV-seq检测未见异常, WES结果提示其携带CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)新发杂合变异。连同12篇文献报道的33例患儿, 除发育迟缓、智力障碍外, 大多存在肌张力减退(94.1%)、说话和/或行走时间延迟(85.2%, 82.4%)及眼部异常(79.4%)。共检出CHAMP1基因变异26个, 大多为功能缺失变异, 位于第3外显子且为新发。结论 CHAMP1基因c.1908C>G(p.Y636*)杂合变异可能是本例患儿的致病原因。对于全面发育迟缓/智力障碍、肌张力减退伴特殊面容的患儿, 应...     

一例Potocki-Lupski综合征患儿的遗传学分析

目的应用全外显子组测序技术(whole exome sequencing, WES)探讨1例因染色体17p11.2重复所致的Potocki-Lupski综合征(Potocki-Lupski syndrome, PTLS)患儿的临床表型及遗传学特点。方法分析1例PTLS患儿的临床资料, 先证者为2个月男性患儿, 临床表现为纳奶差, 体重增长缓慢。应用WES对先证者的基因组DNA进行测序及数据分析, 并应用基因拷贝数变异检测(copy number variation sequencing, CNV-seq)进行验证, 同时对其父母进行CNV-seq以明确变异来源。结果 WES结果提示先证者17号染色体p11.2位置存在3.92 Mb杂合重复, 覆盖了PTLS全部区域, 经CNV-seq验证证实该杂合重复, 先证者父母CNV-seq结果正常, 表明先证者为PTLS新发变异致病。结论本研究运用WES检测了1例新发的17p11.2杂合重复所致PTLS患儿, 进一步了解PTLS的临床表型, 同时基于WES测序数据对CNV分析进一步提高了WES在罕见遗传性疾病的分子诊断能力, 为家系的遗传咨询和产...     

MYRF基因新发变异致心脏-泌尿生殖综合征胎儿1例的遗传学分析

目的探讨1例心脏-泌尿生殖综合征(CUGS)胎儿的临床特征及基因变异特点。方法选取2019年1月首都医科大学附属北京安贞医院胎儿心脏病母胎医学中心诊断的1例先天性心脏病胎儿为研究对象。收集胎儿的临床资料, 应用低深度全基因组测序(CNV-seq)和家系全外显子组测序(trio-WES)技术对胎儿及其父母进行遗传学分析, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果胎儿超声心动图提示主动脉弓发育不良。trio-WES检测发现胎儿携带MYRF基因c.1792-2A>C剪接变异, 其父母均为野生型;Sanger测序验证该变异为新发变异。根据美国医学遗传与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为可能致病性变异。CNV-seq检测未发现非整倍体或与胎儿表型相关的致病性拷贝数变异。结合胎儿的临床表型及遗传学检测结果, 考虑诊断为CUGS。结论 MYRF基因c.1792-2A>C新发剪接变异可能是导致胎儿心脏畸形的遗传学病因。本研究丰富了MYRF基因的致病变异谱。     

SMC3基因变异致德朗热综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例具有手部畸形的引产胎儿进行高通量测序, 以明确其遗传学病因。方法选取2018年10月20日在湖北省妇幼保健院经超声确诊的1例手部发育异常的胎儿作为研究对象。收集孕妇的基本资料及影像学检查结果, 采集引产胎儿的脐带组织以及孕妇夫妇的外周静脉血样, 提取基因组DNA, 进行拷贝数变异测序(CNV-seq)与家系全外显子组测序(trio-WES), 对检出的候选变异进行家系验证。结果孕30+2周超声提示胎儿右手小, 大拇指可显示, 其余四指短缺, 左手未见异常。CNV-seq未检出大于100 kb的拷贝数变异;trio-WES检测结果显示胎儿携带SMC3基因c.3298G>A(p.Val1100Met)杂合变异。该变异位点在正常人群数据库中未见收录, 多个生物信息软件均预测为有害变异。多序列比对发现该位点在不同物种中高度保守。Sanger测序结果显示孕妇夫妇均未携带该变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判定该变异为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting+PP3)。结论 SMC3基因c.3298G&...     

LDLR基因变异所致家族性高胆固醇血症患者1例的遗传学分析

目的探讨1例家族性高胆固醇血症(FH)患者LDLR基因的变异特点, 为其临床诊断与遗传咨询提供依据。方法选取2020年6月于安徽医科大学第一附属医院生殖中心就诊的1例FH患者为研究对象。收集患者的临床资料, 应用全外显子组测序(WES)对患者进行基因检测, 应用Sanger测序对候选变异进行家系验证, 查阅UCSC数据库进行变异位点保守性分析。结果患者的临床表现为血清总胆固醇水平升高, 其中低密度脂蛋白胆固醇显著升高。WES结果显示患者LDLR基因存在c.2344A>T(p.Lys782*)杂合变异, 既往未见报道。Sanger测序验证该变异为父源性, 患者父亲LDLR基因存在c.2344A>T(p.Lys782*)杂合变异, 患者母亲该位点为野生型。查询UCSC数据库提示该变异位点高度保守。结论 LDLR基因c.2344A>T杂合变异可能为该FH患者的遗传学病因。本研究为该家系的遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

KRT6A基因所致先天厚甲症1例的遗传学分析

目的探讨1例先天厚甲症患者的遗传学病因。方法选取2019年1月9日在郑州大学第一附属医院就诊的1例先天厚甲症患者作为研究对象。收集患者的临床资料, 对其进行全外显子组测序(WES), 对候选变异进行Sanger测序家系验证;对患者妻子于孕18周进行羊膜腔穿刺术, 抽取胎儿羊水样本进行基因检测。结果患者主要表现为先天性指甲增厚、足底角化及剧烈疼痛。WES提示患者携带KRT6A基因c.521T>C(p.Phe174Ser)错义杂合变异, Sanger测序证实其父母该位点均为野生型。KRT6A基因c.521T>C为HGMD数据库已收录的致病变异。产前诊断提示2个胎儿该位点均为野生型, 出生后表型未见异常。结论患者被确诊为先天厚甲症1型, KRT6A基因c.521T>C错义杂合变异是其遗传学病因。     

一例Lowe综合征患儿的临床特征和致病变异分析

目的旨在分析一例Lowe综合征患者的临床症状和致病变异, 为家系提供遗传咨询。方法收集患者临床资料, 抽取外周血样并提取基因组DNA;应用全外显子组测序对患者进行检测;通过生物信息学分析确定变异位点, 并在家系中用Sanger测序验证。结果 Sanger测序结果表明患者存在OCRL基因第18外显子c.2083C>T(p.Arg695*)无义变异, 该变异已被证实为致病性变异, 但尚未在国内患者中报道。结论 Lowe综合征的确诊主要通过临床表现和基因检测, 本研究为家系的遗传咨询和产前基因诊断奠定基础。     

一个先天性小眼畸形家系的全外显子组测序分析及产前诊断

目的分析1个先天性小眼畸形家系的临床表型及遗传学病因。方法应用高通量测序技术对先证者及其父母进行全外显子组测序,筛选候选致病位点,对其家系进行Sanger测序验证,并通过羊水穿刺和Sanger测序为先证者母亲提供产前诊断。结果全外显子组测序和Sanger测序发现家系中的3例患者均携带OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异,先证者母亲亦携带该变异,但无小眼畸形。先证者的父亲、舅母和胎儿未携带上述变异。结论OTX2基因c.289C>T(p.R97*)杂合变异很可能是该家系的发病原因。上述诊断将有助于该家系的遗传咨询和产前诊断。     

Cowden综合征1型1例患儿的临床表型与遗传学分析

目的探讨1例Cowden综合征1型(CS1)患儿的遗传学原因, 明确其致病原因。方法选取2022年8月26日在宁波市妇女儿童医院就诊的1例CS1患儿作为研究对象, 收集患儿的临床资料。采集外周血样提取DNA, 进行全外显子组测序(WES), 并通过Sanger测序技术对候选变异进行验证。结果患儿为13岁男性, 表现为智力严重低下, 精神异常亢奋、自闭症行为, 牙齿稀疏且突出, 巨头畸形和阴茎头色素性斑点斑。患儿母亲主要表现为多发处乳头状丘疹, 错构瘤形息肉, 甲状腺腺瘤和巨头畸形。WES检测结果提示患儿携带PTEN基因c.781C>T( p.Q261*)杂合变异, 遗传自母亲。依据美国医学遗传学和基因组学学会指南, c.781C>T变异评判为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting)。结论 PTEN基因c.781C>T变异考虑为该CS1患儿及其母亲的致病原因, 上述发现有助于对该家系进行遗传咨询。     

GLI2基因变异所致Culler-Jones综合征患儿1例的临床及遗传学分析

目的分析1例生长缓慢、多指畸形患儿的基因变异, 明确其致病原因。方法选取2021年5月因"发现生长速度减慢2年余"至宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿为研究对象。采集患儿及其父母的外周血样, 提取DNA, 对患儿进行全外显子组测序, 用Sanger测序对GLI2基因的候选变异进行家系验证。结果患儿GLI2基因存在c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异, 导致编码蛋白的多肽链合成提前终止, 其父母均未检测到相同的变异。结论患儿被确诊为Culler-Jones综合征。GLI2基因的c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异可能是其遗传学病因。     

一例Krabbe病患者家系的产前诊断和基因突变分析

目的探讨一例Krabbe病患者的遗传病因,并对家系成员进行基因突变分析及产前诊断。方法应用全外显子测序技术对Krabbe病患者进行致病突变筛查,结合临床表型,确定候选基因的致病位点,Sanger测序验证夫妻双方GALC基因,孕妇进行绒毛穿刺和羊水穿刺,对GALC基因测序并进行产前诊断。结果全外显子测序结果显示家系中Krabbe病患者存在GALC基因c.599C>A(p.Ser200*)和c.461C>A(p.Pro154His)位点复合杂合变异,其父亲为c.461C>A(p.Pro154His)位点杂合变异携带者,母亲为c.599C>A(p.Ser200*)杂合变异携带者。绒毛和羊水检测GALC基因为c.461C>A(p.Pro154His)位点杂合变异。结论 GALC基因c.599C>A(p.Ser200*)和c.461C>A(p.Pro154His)位点复合杂合变异是该家系中Krabbe病患者的发病原因,胎儿绒毛和羊水检测结果与先证者不同,为该家系遗传咨询和产前诊断提供有力证据,有效预防出生缺陷。     

NIPBL基因剪接变异致德朗热综合征1型胎儿的产前诊断及遗传学分析

目的分析一例德朗热综合征1型胎儿的遗传学病因。方法收集胎儿及其父母的临床资料, 采集羊水及父母的外周血样, 提取基因组DNA, 通过全基因组低深度重测序、全外显子组测序(whole exome sequencing, WES)及Sanger测序筛查NIPBL基因的变异位点, 参考美国医学遗传学与基因组学学会指南判断变异的致病性, 利用minigene技术分析变异对mRNA的影响。结果测序结果提示胎儿NIPBL基因的内含子上存在c.5808+5G>A杂合变异, 预测可能影响mRNA剪接, 胎儿父母未检测到相同的变异。上述变异在ExAC、1000G、dbSNP等数据库中均未见收录, 综合分析判断其为有害变异。minigene实验结果证实该变异会影响mRNA剪接, 导致第31外显子的跳跃。结论确诊了一例德朗热综合征1型胎儿。minigene实验可以在体外验证WES检测所发现的剪接变异, 可为判断这类变异的致病性提供更多的证据。     

一例胎儿白内障的基因变异分析CSCD

目的分析一例产前超声提示先天性白内障胎儿的遗传学病因。方法抽取孕妇羊水、孕妇及其丈夫的外周血样,对胎儿及其父母行家系全外显子组测序,对候选致病变异用Sanger测序法进行验证。结果胎儿GJA8基因(NM_005267)存在c.136G>C(p.Gly46Arg)错义杂合变异,其父母该位点均为野生型。结论GJA8基因(NM_005267)c.136G>C(p.Gly46Arg)错义杂合变异可能是胎儿罹患先天性白内障的原因。     

COL7A1基因复合杂合变异所致的隐性营养不良型大疱性表皮松解症家系的遗传学分析

目的对1个隐性营养不良型大疱性表皮松解症家系进行基因检测及产前诊断。方法利用PCR-Sanger测序技术检测患者COL7A1基因的全部外显子及其侧翼区的潜在变异,之后进行家系验证及产前基因诊断。结果Sanger测序显示患者COL7A1基因存在c.7289delC(p.Pro2430Glnfs*36)及c.7474C>T(p.Arg2492*)复合杂合变异,分别遗传自其母亲和父亲,在100名健康对照中未检测到上述变异。产前诊断胎儿COL7A1基因c.7289位置未见变异,c.7474位置存在C>T杂合变异,判断为携带者。结论明确了1例隐性营养不良型大疱性表皮松解症家系COL7A1基因的致病性变异,并成功进行了产前诊断。     

TNFAIP3基因突变导致的1例自身炎症性疾病患者的遗传学分析

目的 探讨分析1个临床表现为自身炎症性疾病患儿的遗传学病因。方法 利用家系全外显子组测序（Trio-WES）对患儿及其父母进行遗传学分析，并对潜在的变异位点进行Sanger测序验证。结果 Trio-WES检测提示患儿携带TNFAIP3基因NM＿006290:c.610A>T(p.Arg204*)杂合变异，其父母均未检测到该变异，理论上为新发变异。Sanger测序与WES结果一致。该变异在人群基因组突变频率数据库（gnomAD）中未见收录，且未见既往文献报道。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）遗传变异分类标准与指南，该变异定义为致病性变异（PVS1+PS2+PM2）。结论 本研究通过全外显子组测序确定了TNFAIP3基因无义突变为本例患儿的遗传学病因，丰富了TNFAIP3基因的突变谱和疾病谱，为该家系下一胎的产前诊断提供分子依据。