HLA扩展单倍型及其生物学意义

人类补体C2、Bf、C4A、C4B基因位于人类第6号染色体短臂上,居HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因之间,所组成的单倍型称补体型。补体型与其连锁不平衡的HLA-B、DR座位等位基因所组成的单倍型称HLA扩展单倍型。这一概念与其它几个概念如HLA-补体单倍型、超型、HLA祖传单倍型等既有区别又有联系。近年发现HLA扩展单倍型的研究在寻找某些疾病易感基因、器官移植配型以及人类源流研究方面都能提供极有价值的信息。本文就这方面的研究情况作一综述。     

胰岛素依赖型糖尿病的易感基因

胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)又称Ⅰ型糖尿病,虽早已确定为器官特异自身免疫性疾病,但对其发病机制仍不十分了解。现代分子生物学理论和技术的发展为阐明IDDM发病分子机理开辟了广阔的前景,并取得突破性进展。近几年,有关MHC与IDDM易感性相关的资料爆炸性地增加。揭示了人的HLA-DR、DQ单体型及单个等位基因与IDDM易感性的关系以及在自身免疫     

HLA-Ⅲ类基因组成的两个单体型:C4单体型与补体型

HLA-Ⅰ与Ⅱ类基因及其产物国内外都进行过大量的研究,而夹在其间的HLA-Ⅲ类基因国际上提出较晚,国内刚在起步。本文结合我室对HLA-Ⅲ类分子多态性的研究,就HLA-Ⅲ类基因组成的两个单体型——C4单体型与补体型的国内外研究概况进行了介绍与评述。由于基因单体型提供的遗传信息较组成单体型的单个基因座位更丰富、更准确,因此有关这方面的研究格外受人注目。     

中国湖北地区23个汉族家系88条染色体MHC扩展单倍型的检测

人MHC-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类抗原的诸基因座位是紧密连锁的,一起构成MHC-扩展单倍型。我们对我国湖北地区23个家系,共88条染色体的这种单倍型进行了检测,发现仅有HLA-[A11-Cw3-B27-CS31-DR11]两条完全相同,有10条部分相同。此外对HLA-A、C、B、DR与补体型相关情况进行了分析。     

HLA-Ⅲ类成份及其构成的补体单体型与寻常型银屑病的相关性研究

目的研究ＨＬＡ－Ⅲ类成份及其构成的补体单体型与寻常型银屑病的相关性。方法对５０例无血缘关系的寻常型银屑病（Ｐｓ）患者家庭及２４例家庭健康成员的ＥＤＴＡ血浆进行属于ＨＬＡ－Ⅲ的Ｂｆ、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ的遗传多态性及其构成的补体型检测。结果通过家庭分析及对比发现：Ｐｓ的Ｂｆ基因频率与正常人无差异；Ｃ４ＡＱ０、Ｃ４ＢＱ０的基因频率病人远高于正常人；而Ｃ４Ｂ２则较常人为小。在补体型方面，患者与正常人均以Ｓ３２、Ｓ３１频率最高；Ｓ４０、Ｓ３０频率病人虽比正常人高，但经统计学处理后无意义。说明了补体型的检测比单座位的检测更能探求ＨＬＡ－Ⅲ与疾病遗传的易感性关系。结论Ｐｓ患者的Ｓ４０之间存在着正向连锁不平衡，Ｓ４１之间存在着负向连锁不平衡。     

纯系型T-淋巴细胞受体CD_3-ε链的双等位基因RFLP与某些自身免疫性疾病无关联

人T-淋巴细胞受体(TCR)是由免疫球蛋白样异二聚体组成的分子复合物,称为Tiα/β,具有特异性抗原识别能力,其单体型多肽亚单位分为γ、δ,ε和ζ型,并推测它涉及穿膜信号。Preyious证实在α-和β-恒定区Ti基因附近存在限制性片段长度多态性(RFLP),同时认为特异性等位基因RFLP与某些自身免疫性疾病相关联。作者观察到CD_3-ε基因也显示双等位基因RFLP,因此分析了与青年型类风湿关节炎(JRA)和胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)易感性的相关     

RET基因调控区遗传变异与先天性巨结肠患病风险研究

目的先天性巨结肠（HSCR）是一种复杂的先天性疾病,RET是其主要的易感性基因。本研究对RET非编码区单核甘酸多态性（SNP）-5G〉A（rs10900296）,-1A〉C（rs10900297）和intron1 C〉T（rs2435357）进行分型分析,评估RET基因调控区SNPs及单倍型与先天性巨结肠之间的相关性。方法选取115名病例组病人和139名对照组正常人群,应用聚合酶链反应（PCR）技术和直接测序的方法进行基因分型。回归模型中使用OR值和95%置信区间（CI）作为基因型危险性的评价指标。结果 -5G〉A,-1A〉C,intron1C〉T各基因型频率在病例和对照人群的分布具有显著差异。-5 AA（OR=6.26,95%CI=3.62-10.83）,-1 CC（OR=7.54,95%CI=2.06-27.66）和intron1 TT（OR=19.22,95% CI=7.54-48.99）基因型均能显著增加HSCR发病的风险。单倍型A-C-T（OR=6.28,95% CI=3.77-10.46）和双体型A-C-T/A-C-T（OR=13.62,95% CI=3.48-53.30）分析同样表明与HSCR发病风险存在较强的相关性,并呈现出一定的累积效应。结论 RET基因调控区的基因多态性可能与HSCR的发病易感性有关,支持RET通路的常见变异在HSCR的发展过程中起着重要的作用的假设。     

β2肾上腺素能受体基因单体型与新疆哈萨克族超重肥胖

目的 研究β2肾上腺素能受体基因单体型与新疆哈萨克族超重肥胖的关系。方法 对411例样本（超重肥胖组251例，正常体重组160例），用PCR－RFLP分别检测β2 AR基因编码区46，79，491，523四个位点多态性，采用最大期望值为基础的最大似然法估算各种单体型与超重肥胖的关系。结果 该群体β2 AR基因46A→G，523 C→A 和79 G→C三个位点间两两存在弱的连锁不平衡。存在8种单体型，最常见单倍型为H1（A－C－C－C），占33.7％,其次为H2（C－G－C－A），占23.7％，两者间的区别在于46A→G和 523 C→A的差异。。H1、H2、H3和H8单体型在超重肥胖组分布较多。结论β2 AR基因中H1、H2、H3和H8单体型可能与新疆哈萨克族超重肥胖相关。     

与C3激活有关的疾病中的C3等位基因

人补体系统的电泳多态现象以C4最为明显,C4编码两个特定的位点,每个位点有许多可能的等位基因,C4异型与疾病宿主的关系已有报道。这些关系既指C4异型间的功能区别,也指C4编码基因与疾病易感性的关系。C3不如C4多变,正常人群中99%以上由2个等位基因表达(C3~*F或C3~*S)。某些疾病表现有通过经典途径或旁路激活C3。本文报道了系统性红斑狼疮(SLE)患者、膜增生型肾小球肾炎Ⅰ型和Ⅲ型(MPGN)患者     

PATZ1基因单核苷酸多态性与无精症的关系

目的 研究PATZ1基因的4个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)rs2240424、rs2057951、rs2240427和rs714909的多态性与无精症的关系.方法 用PCR-限制性片段长度多态性分析方法,在180例无精症患者和190名正常男性中对上述4个SNP位点的基因频率和基因型频率分布进行调查.结果 rs2057951位点的等位基因C(35.0%vs.27.6%,P=0.031)和带有等位基因C个体(CT+CC)(57.8%vs.46.3%,P=0.027)的频率在无精症患者显著高于正常男性.4种SNP的单倍型在两组人群中的分布差异有统计学意义(P=0.01),单倍型ACAC(11.1%vs.6.6%,P=0.029)和ACGC(11.2%vs.5.2%,P=0.003)在无精症患者中显著高于正常男性.结论 PTAZ1的rs2057951位点的等位基因C和单倍型ACAC和ACGC增加无精症的易感性,提示PTAZ1基因可能与无精症发病相关.     

广东与洛阳地区汉族人群MHC-C2分布频率调查

<正>人补体第二成分编码基因定位于第六号染色体短臂的MHC区内BF与DR位点之间,长度约为20kb,由18个外显子组成,与其它5个基因(C4A、C4B、BF、TNF、HSP70)紧密连锁构成MHCⅢ类抗原基因,并与MHCⅠ、Ⅱ类基因连锁构成MHC扩展单倍型.C2遗传多态性的特征为:(l)C2多态性主要表达在其单链多肽C2a片段;(2)不同人种、民族、地区的人群C2同种异型及少见变异型的频率分布不完全一样,是群体遗传学的重要参数;(3)某些C2同种异型抗原或与之相连锁的MHC Ⅲ类抗原单倍型和MHC扩展单倍型与某些疾病有相关性;(4)C2零基因是人补体成分遗传性缺陷最多见者,可导致补体传统激活途径异常.这些特征涉及     

白细胞介素-10 基因启动子多态性与慢性阻塞性肺疾病易感性的关系

目的　探讨中国汉族人白细胞介素 - 10基因启动子单核苷酸多态性及其与慢性阻塞性肺疾病易感性之间的关系。　方法　应用聚合酶链反应 -限制性片段长度多态性分析方法 ,检测 94名健康吸烟者和 88例吸烟慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者白细胞介素 - 10(interleukin- 10 ,IL- 10 )基因启动子 - 10 82 G/ A、- 819C/ T、- 5 92 C/ A单核苷酸多态性位点基因型。　结果共发现 11种启动子基因型 ,以 AA·TT·AA、AA·TC· AC、AA· TC· AA基因型多见 ;通过对 11种启动子基因型进行分析 ,新发现 ATC、ACA两种单倍型 ;健康吸烟者和吸烟 COPD患者 IL- 10基因启动子- 10 82 G/ A、- 5 92 C/ A位点基因型分布频率差异无显著性 ,- 819C/ T多态性位点与中国汉族人 COPD易感性有关 ;中国汉族人 IL- 10基因启动子等位基因频率与日本人相似 ,与白种人之间差异存在显著性。　结论　中国汉族人 COPD易感性与 IL- 10基因启动子 - 819C/ T位点多态性有关 ;中国汉族人 IL- 10基因启动子至少存在 ATA、ACC、GCC、ATC、ACA5种单倍型。     

脂联素基因SNP-11377和SNP-4522单倍型与代谢综合征相关

目的 探讨昆明地区汉族脂联素基因多态性与代谢综合征的相关性。 方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法检测脂联素基因SNP-11391、SNP-11377、SNP-4522、SNP+45和SNP+331的基因型,分析以上5个多态性位点与代谢综合征的相关性。 结果 ⑴脂联素基因SNP-11391和SNP+331不是昆明地区汉族的多态性位点;⑵在代谢综合征组中,SNP-11377G－SNP-4522T单倍型频率低于对照组（P﹤0.05）,而SNP-11377C－SNP-4522T和SNP-11377G－SNP-4522C单倍型频率高于对照组（P﹤0.05和P﹤0.01）。 结论 在昆明地区汉族群体中,SNP-11377G－SNP-4522T单倍型可能降低患代谢综合征风险,而SNP-11377C－SNP-4522T和SNP-11377G－SNP-4522C单倍型可能增高患代谢综合征风险。     

Ⅰ型糖尿病的HLA易感基因

Ⅰ型糖尿病是一种与HLA-Ⅱ类抗原密切相关的疾病,各民族特异的单倍型分布导致了种族间不同的与IDDM的相关格局。这种相关性是由于HJA-Ⅱ类抗原作为一个重要角色参与并影响了IDDM的发生,尤其是Ⅱ生类抗原中的DQ更为重要,其α链及β链均参与此作用。     

自身免疫糖尿病的分子遗传学

自身免疫糖尿病是一种T细胞介导的疾病,以β细胞免疫损伤及胰岛素缺乏为特征,与多种基因相关,除了位于人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因区的IDDM1和位于人胰岛素的基因区IDDM2被公认为是1A型糖尿病的主效基因外,不断有新的潜在致病基因被发现,如PTPN22、CTLA4、IL2RA、IFIH1等.现针对这些相关性研究结果及其中可能涉及的免疫学机制作一综述.     

西北地区汉族人群FCAMR基因单核苷酸多态性及单体型分析

为研究西北地区汉族人群IgAIg MFc高亲和力受体(Fc receptor IgAIg Mhigh affinity,FCAMR/Fcα/μR)基因单核苷酸多态性(SNP)及单体型的频率。我们采用聚合酶链反应后直接测序方法,对西北地区79(男45,女34)名没有亲缘关系的汉族健康个体FCAMR基因,T549C(rs1856746),A457G(rs3813952),G421A(rs1340232)和A298G(rs3813950)4个SNP位点进行基因分型。用SHEsis软件分析FCAMR基因的单体型频率。本研究发现西北地区汉族人群中T549C(rs1856746)位点,等位基因频率C是38.6%,T是61.4%;A457G(rs3813952)位点,等位基因频率G是5.7%,A是94.3%;G421A(rs1340232)位点,等位基因频率A是17.1%,G是82.9%,A298G(rs3813950)位点,等位基因频率G是4.4%,A是95.6%。西北地区汉族人群中FCAMR基因T549C(rs1856746)、A457G(rs3813952)、G421A(rs1340232)和A298G(rs3813950)4个位点构成的3种主要单体型率(频率>10%)T/A/G/A是60.5%,C/A/A/A是17.1%和C/A/G/A是16.7%。本研究分析了西北地区汉族人群FCAMR基因T549C(rs1856746)、A457G(rs3813952)、G421A(rs1340232)和A298G(rs3813950)4个SNP位点的基因型频率、等位基因频率和单体型频率,为研究该地区FCAMR基因单核苷酸多态性与免疫反应以及相关疾病如IgA肾病易感性之间的相关性提供研究基础。     

慢性乙型肝炎转化生长因子β1基因单核苷酸多态性及单倍型分析

目的探讨转化生长因子β1（TGF-β1）基因单核苷酸多态性（SNP）及其单倍型与慢性乙型肝炎易感性之间的关系。方法以155例慢性乙型肝炎患者和170例健康对照者为研究对象，应用聚合酶链反应．限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）和DNA测序的方法对TGF-β1基因-509C／T、869T／C（Leu10Pro）单核苷酸多态性进行基因分型，同时采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清TGF-β1水平。用SHEsis软件分析TGF-β1基因的连锁不平衡及单倍型频率。结果TGF-β1基因869T／C（Leu10Pro）多态性在慢性乙型肝炎组和正常人群中的分布差异无统计学意义（P〉0．05），而TGF-β1基因-509C／T多态性在两组人群中的分布差异有统计学意义（P〈0．05），等位基因频率的相对风险分析发现，T等位基因携带者患慢性乙型肝炎的风险是C等位基因的1．507倍（OR=1．507，95％CI：1．106～2．054）；携带T等位基因的慢性乙型肝炎患者血清TGF-β1水平显著高于不携带者（P〈0．05）。联合基因型分析发现，TGF-β1基因-509C／T、869T／C单核苷酸多态性存在着强烈的连锁不平衡（ID’I=0．891），与-509C／869T单倍型携带者比较，-509T／869C单倍型携带者显著增加了慢性乙型肝炎的发病风险（OR=1．663，95％CI：1．193-2．320）。结论TGF-β1基因-509C／T多态性和-509T／869C单倍型与慢性乙型肝炎的发病具有相关性，其中T等位基因可能是慢性乙型肝炎的遗传易感基因，携带T等位基因的个体可能通过促进TGF-β1的高度表达进而增加了慢性乙型肝炎的发病风险。     

FFAR4基因多态性与藏族先天性心脏病关系的研究

目的:探讨游离脂肪酸受体4(FFAR4)基因多态性与藏族先天性心脏病(CHD)的关系。方法:选取103例藏族CHD患者和267例藏族健康对照者为研究对象,抽取外周血后提取基因组DNA,采用MassARRAY技术对FFAR4基因非编码区的5个候选标签单核苷酸多态性(tag SNP)位点(rs12219199、rs12220062、rs77999136、rs12243124和rs10882282)进行基因分型检测,在两组间进行基因型频率、等位基因频率和单体型分析。结果:筛选的5个候选tag SNP位点在样本中均符合Hardy-Weinberg平衡。(1)FFAR4基因rs10882282的等位基因C在两组间有显著差异(P0.05),rs12219199、rs12220062、rs77999136和rs12243124的基因型和等位基因频率在两组间无显著差异;(2)5个候选tag SNP位点间存在连锁不平衡,构成7类常见单体型;(3)携带rs10882282等位基因C的单体型CGCTC在两组间有显著差异(P0.05),与藏族CHD风险显著相关(OR=2.849,95%CI:1.400～5.798);(4)野生等位基因组成的单体型CGCTG在两组间有显著差异(P0.05),与降低藏族CHD风险显著相关(OR=0.702,95%CI:0.506～0.974)。结论:FFAR4基因非编码区rs10882282位点等位基因C是藏族CHD易感位点。单体型CGCTC可能为藏族CHD的危险因素;单体型CGCTG可能为藏族CHD的保护因素;携带等位基因C是可能的危险因素。FFAR4基因可能是CHD的易感基因。     

血管紧张素原基因单倍型与原发性高血压的关联研究

目的 研究中国人血管紧张素原（angiotensinogen,AGT)基因多态性及单倍型与原发性高血压的关系。方法 在335例高血压患者与196名血压正常人中采用PCR－限制性酶切片段长度多态性法检测血管紧张素原基因的多态性，同时用最大期望值方法进行两位点连锁不平衡和三位点的单倍型分析。结果 在M235T和A－20C，M235T和A－6G，A－20C和A－6G位点观察到了连锁不平衡（P＜10^-4)。病例－对照检验显示T235等位基因频率在高血压组中高于对照组，但所有单倍型频率分布在高血压组和正常对照组间差异无显著性。结论 受检人群中AGT基因各单倍型与高血压未见关联，但AGT基因T235位点可能是一种重要的高血压风险因子。     

中国人XRCC2基因多态性与食管癌、贲门癌遗传易感性的关联研究

目的探讨X-射线交错互补修复基因2(X-ray repair cross-complementing gene2,XRCC2)41657C/T、4234G/C单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与河北省磁县和涉县人群食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和贲门腺癌(gastric cardiac adenocarcinoma,GCA)发病易感性的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法检测了330例ESCC、254例GCA患者和629名健康对照个体XRCC241657C/T、4234G/CSNP的基因型。结果XRCC241657C/TSNP中,ESCC组的CC、CT、TT3种基因型频率(67.8%、26.4%和5.8%)与对照组(68.8%、28.8%和2.4%)相比差异有统计学意义(χ2=7.43,P=0.02),与CC基因型相比,携带TT基因型能显著增加ESCC的发病风险(OR=2.12,95%CI:1.03～4.35);GCA组的CC、CT、TT3种基因型频率(59.8%、35.8%和4.3%)和等位基因分布与对照组相比差异均有统计学意义(χ2=7.46,7.23;P=0.02,0.01),与CC基因型相比,携带CT基因型的个体GCA的发病风险显著增加(OR=1.38,95%CI:1.01～1.89)。XRCC24234G/CSNP中,ESCC、GCA患者的基因型频率及等位基因分布与对照组相比差异无统计学意义(P值均>0.05)。与GG基因型相比,CG基因型及CC基因型均未增加ESCC和GCA的发病风险。两多态性位点联合分析显示,GCA组与对照组的单倍型分布差异有统计学意义(χ2=13.28,P<0.01)。与41657C/4234G单倍型相比,41657C/4234C和41657T/4234G单倍型均能显著增加GCA的发病风险(OR值分别为1.44和1.55,95%CI分别为1.06～1.95和1.18～2.02)。结论XRCC241657C/T多态可能成为预测高发区人群食管癌和贲门癌发病风险的独立因素;XRCC24234G/C多态可能与食管癌、贲门癌的发病风险无关;但41657C/4234C和41657T/4234G单倍型可能增加GCA的发病风险。