1,2,4-三唑-3-甲酰胺的合成

1,2,4-三唑-3-甲酰胺(简称三唑甲酰胺)是合成抗病毒药三氮唑核苷(ribavirin)的重要中间体。文献报道,三唑甲酰胺有多种合成方法。Witkowski等直接从三唑甲酸甲酯氨解制得,但原料三唑甲酸甲酯的制备较繁杂,产率较低。后专利资料则分别从草氨酰肼与甲酰胺或甲脒醋酸盐在高温下缩合而得。我们在文献方法的基础上,对三唑甲酰胺的合成方法作了适当改进。     

1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯的合成

1,2,4-三唑与甲醛在Ba(OH)2·8H2O作用下进行亲核加成得到3-羟甲基-1H-1,2,4-三唑,再经氧化和酯化制得1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯,总收率32%,纯度98%.     

1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯合成中脱氨的改进

1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯(1)是抗病毒药三氮唑核苷(ribavirin)合成的重要中间体,是从氨基胍,经草酰化、环合、酯化、重氮化脱氨制得:     

1H-1,2,4-三唑的制备

1H- 1 ,2 ,4-三唑 (1 )是氟康唑等药物的中间体 ,其工业合成方法为 :(1 )甲酰胺法[1,2 ] :以甲酰胺和水合肼为原料合成 ,收率为 95.8% ,该法原料易得 ,操作方便 ;(2 )甲酰肼法[3] :以甲酸甲酯为原料 ,分别经氨化制得甲酰胺 ,经肼解制得甲酰肼 ,再由甲酰胺与甲酰肼缩合制得 1 ;(3)甲酸法 [4 ] :甲酸经氨中和后与肼反应 ,除去水和氨制取。(2 )法和 (3)法操作步骤较多 ,收率也较 (1 )法低。本文以甲酰胺法制备 1 ,进行了改变水合肼的滴加时间和原料配比的试验。试验结果表明 ,当水合肼的滴加时间为 4h,水合肼与甲酰胺的摩尔比为 1∶ 2 .2时 ,…     

恩诺沙星C-3上1,2,4-三唑硫基乙酰腙类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的基于氟喹诺酮的作用机制和结构特征设计抗肿瘤氟喹诺酮化合物。方法 1,2,4-三唑杂环作为恩诺沙星C-3上羧基的电子等排体,硫基乙酰腙作为功能修饰侧链,设计合成了新的1,2,4-三唑硫基乙酰腙类氟喹诺酮C-3衍生物(7a-7l),其结构经元素分析和光谱数据确证,用M TT[3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2-H-tetrazolium bromide]方法评价了体外对SMMC-7721、L1210和HL60共3种癌细胞的抗增殖活性。结果合成了12个新目标物,对3种癌细胞抗肿瘤活性强于母体恩诺沙星。构效关系表明,2-羟基苯环基或吸电子基取代苯基类化合物的活性强于其他取代基的化合物,其中对SMMC-7721细胞的活性与对照阿霉素相当。结论硫基乙酰腙功能基修饰的1,2,4-三唑杂环替代氟喹诺酮C-3上羧基有利于提高抗肿瘤活性。     

N-取代苯基-5-取代苯基-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮衍生物的合成及抗菌活性研究

目的 以苯甲酸为原料,经4步反应合成一系列N-取代苯基-5-取代苯基-3H-1,2,4-三氮唑-3-硫酮化合物并研究其抗菌活性。方法 基于课题组前期对新型潜在三唑类抗菌化合物6h的作用机制研究,筛选多个侧链基团,使用乙醇和碳酸钠作溶剂改善最后一步反应条件,通过硅胶柱色谱分离纯化目标化合物,合成一系列1,2,4-三唑类化合物并采用质谱(MS)和1H NMR、13C NMR进行结构表征。通过琼脂扩散法初步筛选所有化合物对肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌3种常见菌株的抗菌活性,并通过微量稀释法进一步测定它们的最小抑菌浓度(MIC值)。结果 合成17个含有卤代苯基和其他侧链基团的目标化合物,其MS以及核磁共振谱图数据表明所有化合物结构正确。抗菌活性初步筛选可知化合物6a、6b、6d、6f、6g、6h、6k、6m和6p等9个化合物具有不错的抑菌能力,其MIC测试结果表明,大部分化合物对所测菌株的MIC值在25~100μg/mL范围内。尤其是化合物6h和6k对肺炎克雷伯菌的MIC值达到25μg/mL,抑菌活性与对照药物氨苄西林相当。结论 在前期作用机制研究基础上,通过对构效关系的阐述,发现一些侧链片段如间位卤代苯基或对位卤代苯基、三氟甲基苯基等具有吸电子基团的苯基、吡啶基等对1,2,4-三唑类衍生物的抗菌活性有明显增强作用,证实侧链基团与受体蛋白形成特异性协调作用和氢键作用从而发挥衍生物的抗菌活性。     

3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物的合成及其抗真菌活性研究

目的合成3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物并对其进行抗真菌活性研究。方法以3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(Ⅰ)为起始原料,与卤苄在无水乙醇中回流制得中间体3-三氟甲基-4-氨基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑(Ⅱ),Ⅱ与2,4-二氯苯甲醛反应得目标物3-三氟甲基-5-(取代)苄硫基-1,2,4-三唑希夫碱Sch iff,s(Ⅲ)。对中间体Ⅰ、Ⅱ和目标物Ⅲ进行了体外抑菌活性测试。结果合成了9个新的目标物Ⅲ,用1H-NMR和元素分析确定了中间体Ⅱ和目标物Ⅲ的结构。初步体外抑菌实验表明:3-三氟甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物对常见深部致病真菌有一定的体外抑制活性,但均弱于对照品氟康唑、特比萘芬和伊曲康唑。结论合成的目标物Ⅲ衍生物对常见深部致病真菌有一定的活性,对浅部真菌的活性有待进一步研究。     

4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-酮类化合物的设计 合成及生物活性

目的设计合成新型的非肽类血管紧张素Ⅱ(AⅡ)AT1受体拮抗剂,评价其抑制AⅡ诱发的兔主动脉收缩反应的生物活性。方法在对已上市及正在临床研究阶段的AT1受体拮抗剂进行了结构参数和定量构效关系研究的基础上,以4,5-二氢-1,2,4-三唑-5-酮为核心,运用生物电子等排及结构拼合原理等药物设计方法,设计并合成了16个联苯羧基、联苯四氮唑、联苯磺酰胺基取代的三唑啉酮类衍生物,测定了它们对AⅡ引起的兔胸主动脉收缩幅度影响的IC50值。结果所有目标化合物均未见文献报道,本实验对其结构经过IR,1HNMR、MS和元素分析作出确证。通过测试目标化合物抑制AⅡ诱导的兔动脉环收缩的能力,评价了其AⅡ受体抗拮活性。结果表明,所合成的化合物均有不同程度的AT1受体拮抗活性,化合物10c,10d,12b和14d抑制兔主动脉环收缩能力IC50值大于阳性对照药伊贝沙坦(irbesartan),具有进一步的研究意义。结论所设计三唑啉酮类化合物大多具有较好的AT1受体拮抗活性,联苯侧链上酸性取代基的活性强弱为-CN4H>-COOH>-SO2NH2>-SO2NHR,这一结果为进一步研究提供了参考信息。     

1H—1，2，3—三唑合成路线图解

1H - 1 ,2 ,3-三唑 ( 1 )是β-内酰胺酶抑制剂三唑巴坦 ( tazobactam) [1]的重要中间体 ,也用于其它药物合成 ,国内尚无此商品生产。其合成路线包括以下方法 :1 .以盐酸羟胺、水合肼和 2 ,2 -二氯乙醛或乙二醛为原料的方法 :2 ,2 -二氯乙醛与盐酸羟胺通过加成反应制得 2 ,2 -二氯乙醛肟[2 ] ( 80 .5 % ) ,再与水合肼反应生成乙二醛单肟腙 ( 2 ) ( 70 .1 % ) ,加入三乙胺后用二氯亚砜处理得 1。用盐酸羟胺和水合肼滴加40 %乙二醛溶液 ,1 0～ 1 5°C一步反应得到 2 ,收率60 % [3 ] ( - 8°C～ 0°C,收率 72 % )。肟酰腙 [4 ] 和醋酐、醋酸钠…     

5-乙基-2,4-二氢-4-(2-苯氧乙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮的合成

丙酰肼与三光气缩合环化得到5-乙基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮,继与2-苯氧乙胺反应后在碱性条件下环合得到抗抑郁药奈法唑酮中间体5-乙基-2,4-二氢-4-(2-苯氧乙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮,总收率66.3%.     

1,2,3-三唑的合成

1,2 ,3-三唑 ( 1 )可广泛用于杀菌剂、杀虫剂的制备 ,亦可用于合成他唑巴坦 ( tazobactam)等 β-内酰胺类抗生素 [1] ,在高分子化工中也有重要用途。其合成报道较多 [2～ 6] ,主要路线如下图 :路线 原料乙炔易爆 ,催化剂 Pd/C价昂 ,反应需在高压下进行 ,总收率 42 % ;路线 制备原料 7时需用毒性较大的二氯乙醛 ,环合时生成的副产物不易分离 ,收率 40 % ;路线 收率低 ,仅 32 %。本文对路线 进行了工艺改进。对甲苯磺酰肼 ( 3)的制备 ,对甲苯磺酰氯 ( 2 )和水合肼的投料比一般为 1∶1 .2 ,本文改为 1∶ 2 ,并考察了溶剂用量、反应温度及…     

4-氨基-1,2,4-三唑-5-酮硫代脲酸甲酯的合成及表征

硫脲类化合物由于结构中存在不同取代的肽键(CONH),具有广谱的抗菌性,带有不同取代基团的酰基硫脲可具有抗结核菌、抗病毒、抗疟疾和抗肿瘤等多种生物活性[1-3].三氮唑类等杂环化合物具有很高的生物活性,近年来,一直是科学家研究的热门课题,根据新药研究中的生物等排体和拼合原理,我们设想,把三氮唑环引入到酰基硫脲的结构中,合成了一类新型的酰基硫脲,期望得到生物活性更好的化合物[4-5].     

1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉衍生物的合成及其抗惊厥活性

目的 设计合成一系列1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉衍生物,并评价其抗惊厥活性和神经毒性.方法 以4-羟基喹啉-2(1H)酮为起始原料,经烷基化、氯代、肼代、环合等反应合成1,2,4-三唑并[4,3-a]喹啉衍生物.通过最大电惊厥实验(MES)和旋转棒法(Rotarod),分别测定目标化合物的抗惊厥活性和神经毒性....     

3-硝基-1,2,4-三唑类乏氧细胞放射增敏剂的构效关系

为了寻找毒性低、增敏作用强的乏氧细胞放射增敏剂,设计并合成了一系列5-溴-,5-甲基-,和5-未取代的3-硝基-1,2,4-三唑-1-乙酰胺类化合物,用HeLaS3细胞进行了体外试验。结果表明5-溴取代衍生物的增敏作用强于相应的5-甲基-或5-未取代的硝基三唑衍生物,但是它们的毒性亦增大。修饰1位乙酰胺侧链也可以改变化合物的增敏作用和亲脂性。在所测定的化合物中TA-101[2-(3-硝基-1-三唑基)乙酰胺]由于有高的增敏作用和低亲脂性,可能是一个有希望的放射增敏剂。     

3-芳基/芳氧甲基-6-芳基-1,2,4-三唑并［3,4-b］-1,3,4-噻二唑衍生物的合成及生物活性

噻二唑类杂环化合物有广泛的生物活性,如消炎、驱虫、除草、调节植物生长、防止水稻白叶枯病、柑桔溃疡病、蕃茄青枯病等［１～３］。而１,２,４三唑类杂环化合物也有相当广泛的生物活性,如抗菌、抗痉挛、消炎、抗血小板凝聚及调节植物生长等［４～６］。如果合成既...     

3-芳基/芳氧甲基-6-芳基-1,2,4-三唑并［3,4-b］-1,3,4-噻二唑衍生物的合成及生物活性

AIM: To synthesize a number of novel heterocyclic compounds and screen for their biological activities. Sixteen title compounds were prepared. METHODS: These novel compounds were prepared by the reaction of 3-aryl/aryloxymethyl-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles with aryl carboxylic acids in the presence of phosphorus oxychloride. The structures of these compounds were confirmed by elemental analysis, IR, ¹HNMR and MS. The reaction conditions for the synthesis had been investigated. All the compounds were screened for antimicrobial activity against bacteria S.aureus, E.coli and B.subilis. The concentration of the test compounds was 0.002%. The antibacterial activities of the test compounds were compared with those of penicillin and gentamicin. RESULTS: The results display that some of them possess strong biological activities.CONCLUSION: Syntheses of these novel heterocyclic compounds and study on their biological activities are very important and valuable in medicine.     

3-取代三唑醇类化合物的合成及抗真菌活性

目的设计合成1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-烷氧基苯基哌嗪-2-丙醇和1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代硫醚-2-丙醇化合物,并进行体外抗真菌活性测试.方法以间二氟苯为起始原料,经多步反应,得到中间体环氧化物甲烷磺酸盐,再与各种烷氧基苯基哌嗪和取代硫醇开环得到目标化合物,按国际标准抗真菌敏感性实验方法测定其体外抗真菌活性.结果共合成12个(其中11个为新化合物)目标化合物,经元素分析,1H-NMR和IR确证结构,其中4个化合物的抗真菌活性强于对照品氟康唑和酮康唑.结论含烷氧苯基哌嗪侧链的三唑醇类化合物具有较强的抗真菌活性.