钙调磷酸酶抑制剂胰岛毒性作用的机制及临床意义

本文就钙调磷酸酶抑制剂引起胰岛毒性作用的机制予以综述,并着重探讨了钙调磷酸酶 抑制剂在肾移植、胰岛移植中的应用及前景。     

钙调磷酸酶抑制剂肾毒性致移植肾损伤1例并文献复习

钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)、霉酚酸类药物和类固醇的联合用药是肾移植术后免疫抑制标准方案[1].是因为基于CNI的免疫抑制方案对预防排斥反应、提高短期移植肾存活率及移植物功能有确定疗效[2].然而,CNI的使用会增加肾毒性,这是导致慢性移植物肾病(chronic allogra...     

肾移植后泌尿系统肿瘤患者应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂九例

目的 探讨肾移植术后发生泌尿系统肿瘤的患者采用西罗莫司（SRL）替代钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的有效性及安全性。方法 将9例肾移植术后发生泌尿系统肿瘤患者的CNI转换为SRL。所有患者停用CNI 12h后使用SRL，首次负荷剂量为3～4mg，维持剂量为0．5～1．5mg／d，以后根据SRL的血药浓度调整使用剂量。将SRL的血药浓度维持于：术后1年内6～10μg／L，1～2年4～8μg／L，2年以后3～6μg／L。药物转换过程中，监测患者的肿瘤复发情况，观察移植肾功能及排斥反应，统计药物的不良反应及药物转换前、后治疗费用的变化。结果 9例患者经药物转换后有8例病情稳定，肿瘤复发率明显降低。仅有1例患者肿瘤复发，于药物转换后12个月死亡。所有患者肾功能保持稳定并有所改善，均无明显不良反应发生，治疗费用也较药物转换前有不同程度的下降。结论 肾移植后发生泌尿系统肿瘤的患者使用SRL是安全和有效的，同时也可减少治疗费用。     

移植肾功能减退受者使用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂的转换治疗

目的研究肾移植术后移植肾功能减退的受者将钙调磷酸酶抑制剂（CNI）转换为西罗莫司（SRL）治疗后的有效性及安全性。方法对45例肾移植术后以CNI为主要免疫抑制剂的移植肾功能减退受者（在过去6个月内血肌酐浓度上升超过20％或达到176-308μmol／L）采用以SRL替换CNI的转换治疗。转换治疗时距离患者肾移植术后6～44个月，平均13．24-月。转换治疗方案采取CNI快速减量并停用，与其联合应用的其他免疫抑制剂在转换期间剂量维持不变，SRL首剂单次口服负荷剂量为4～6mg／d，维持剂量1～2mg／d。随访6个月，观察其临床效果和不良反应。结果SRL的血药浓度维持在4～8μg／L。血清肌酐在转换治疗前为（242．15±73．04）μmol／L，转换治疗后3个月和6个月时分别下降至（188．32±58．96）μmol／L和（173．36±58．08）μmol／L（P〈0．05）。转换治疗后3个月时血尿素氮、血红蛋白和血清钙浓度明显下降，转换治疗后6个月时血清钾和钙浓度明显下降（P〈0．05）。在转换治疗期间所有患者均未发生排斥反应，人、肾存活率100％；有3例患者并发感染，经抗生素治疗后好转。结论肾移植术后发生移植肾功能减退或慢性移植肾肾病的受者，用SRL替换CNI是一种安全有效的治疗方案。     

不同浓度他克莫司在体外对胰岛的毒性作用及致糖尿病作用的临床研究

目的探讨他克莫司（FK506）对胰岛的毒性作用以及其对肾移植患者的致糖尿病作用。方法依据临床肾移植患者术后不同阶段的血FK506浓度，设计体外实验分组，将分离、纯化的人胰岛分别与5μg／L（低浓度组）、15μg／L（中浓度组）和25μg／L（高浓度组）的FK506共培养3d，测定其在2．8mmol／L葡萄糖（低糖）和16．7mmol／L葡萄糖（高糖）刺激下的胰岛素释放量。回顾分析461例肾移植患者的临床资料，患者术后采用FK506（或环孢素A）、硫唑嘌呤（或霉酚酸酯）及激素预防排斥反应，按照空腹血糖（FPG）水平将患者的糖代谢状态分为正常空腹血糖？（FPG〈5．55mmol／L）、空腹血糖调节受损（FPG在5．55～6．88mmol／L）和移植术后糖尿病（PTDM，FPG≥6．89mmol／L）。结果体外实验中，低浓度组的胰岛在葡萄糖的刺激下胰岛素释放量未受影响，高浓度组的胰岛素释放量明显下降（P〈0．05）。肾移植后采用FK506者123例，采用环孢素A（CsA）者338例，二者术后12个月的PTDM累积发病率分别为13．8％和7．7％（P〉0．05），461例术后12个月的PTDM累积发病率为9．3％。肾移植术后并发PTDM的危险因素有年龄、糖尿病家族史、移植前空腹血糖调节受损和抗急性排斥反应治疗。结论FK506对人胰岛的毒性作用呈剂量相关性，且为可逆；肾移植患者避免长期维持较高血FK506浓度、激素用量最小化，对于减少PTDM有重要意义。     

钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性

目前,钙调磷酸酶抑制剂(CNI)已成为器官移植后的基础免疫抑制剂,90%以上的肾移植受者在出院时采用以CNI为基础的免疫抑制方案预防排斥反应.然而,CNI的肾毒性成为当前免疫抑制方案的"阿喀琉斯之踝",如何在维持良好免疫抑制效果的同时减轻或避免CNI肾毒性是移植医生关注的一大焦点.     

肝移植后因药物不良反应暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂的单中心经验

目的 研究肝移植术后暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂(CNI)对控制感染和改善受损肾功能的作用.方法 回顾性分析单中心施行的947例原位肝移植的资料,分为2个阶段,第1阶段(2002年1月至2007年12月)有234例肝移植术后发生感染的患者,第2阶段(2008年1月至2010年12月)有101例.2个阶段共有329例受者因CNI肾毒性而造成肾功能损害,其中将CNI转换为SRL者40例(转换组),其余289例采取CNI减量+吗替麦考酚酯(MMF)加量方案(减量组).结果 肝移植术后存活超过1、3和5年者CNI的应用率分别为95.8%、95.3%和97.5%.第2阶段共有17例受者短期停用免疫抑制剂,停药的主要原因是细菌(部分合并真菌)感染(88.2%);2个阶段共有48例患者将CNI转换为SRL,换药主要原因是肾功能损害(83.3%).第2阶段感染患者中短期暂停CNI者15例,占14.9%(15/101),CNI暂停后感染控制的有效率为73.3%(11/15),排斥反应发生率为6.7%(1/15).第2阶段感染患者的累积存活率明显高于第1阶段(P＜0.05).转换组CNI转换前肾小球滤过率为(0.82±0.24)ml/s,CNI转换后6周时为(1.28±0.31)ml/s,6个月时为(1.36±0.32)ml/s,转换后6周和6个月时高于转换前(P＜0.05).CNI调整后6个月时,转换组患者存活率为85.0%,减量组为83.7%(P＞0.05).结论 肝移植术后患者发生感染及肾功能损害时可采取CNI减量甚至短时间停用CNI,或转换使用SRL,此方案是安全、有效的.

Abstract：

Objective To report the results of a single-center, retrospective study on the effect of calcineurin inhibitors (CNI) withdraw for controlling infections and conversion to sirolimus (SRL)for ameliorating renal dysfunction. Methods A total of 947 liver transplant cases from 2002 to 2010were divided into two eras (Jan. 2002 to Dec. 2007 and Jan. 2008 to Dec. 2010). There were 234cases of infections after liver transplantation (LT) in the first era and 101 cases in the second era. And of 329 cases of CNI-related renal dysfunction after LT in two eras, 40 cases (converting group) had converted CNI to SRL, while 289 cases (reducing group) adopted protocol of CNI reducing and mycophenolate mofetil (MMF) raising. Results CNI-based IS took up 95.8 %, 95. 3 %, 97. 5 % of the IS protocols with recipient survival time longer than 1, 3, and 5 years. The primary cause for CNI withdraw was infection (88. 2 %, 15/17) in the second era, and renal dysfunction for conversion to SRL in the two eras (83. 3 %, 40/48). In the second era, 14. 9% (15/101) of the cases of infections after LT experienced CNI withdraw. Of the 15 patients, 11 had effectively controlled the infection (77. 3 %) while rejection rate was 6. 7 % (1/15). The cumulative survival rate of the second era was significantly higher than the first era (P＜0. 05). The glomerular filtration rate (GFR) of converting group at 6th week and 6th month was statistically elevated as compared with that before conversion,respectively (1.28 ± 0. 31, 1.36 ± 0. 32 mL/s vs. 0. 82 ± 0. 24 mL/s, P＜0. 05). Six months after CNI adjustments, survival rate of converting group and reducing group was 85. 0% and 83. 7 %,respectively (P＞0. 05). Conclusion Reducing or even short-term withdraw of CNI may allow the better control of infections after LT, and the conversion from CNI to SRL can ameliorate the CNIrelated nephrotoxicity. These individually tailored IS protocols will benefit the long term survival for LT.     

肝移植后因药物不良反应暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂的单中心经验

Objective To report the results of a single-center, retrospective study on the effect of calcineurin inhibitors (CNI) withdraw for controlling infections and conversion to sirolimus (SRL)for ameliorating renal dysfunction. Methods A total of 947 liver transplant cases from 2002 to 2010were divided into two eras (Jan. 2002 to Dec. 2007 and Jan. 2008 to Dec. 2010). There were 234cases of infections after liver transplantation (LT) in the first era and 101 cases in the second era. And of 329 cases of CNI-related renal dysfunction after LT in two eras, 40 cases (converting group) had converted CNI to SRL, while 289 cases (reducing group) adopted protocol of CNI reducing and mycophenolate mofetil (MMF) raising. Results CNI-based IS took up 95.8 %, 95. 3 %, 97. 5 % of the IS protocols with recipient survival time longer than 1, 3, and 5 years. The primary cause for CNI withdraw was infection (88. 2 %, 15/17) in the second era, and renal dysfunction for conversion to SRL in the two eras (83. 3 %, 40/48). In the second era, 14. 9% (15/101) of the cases of infections after LT experienced CNI withdraw. Of the 15 patients, 11 had effectively controlled the infection (77. 3 %) while rejection rate was 6. 7 % (1/15). The cumulative survival rate of the second era was significantly higher than the first era (P＜0. 05). The glomerular filtration rate (GFR) of converting group at 6th week and 6th month was statistically elevated as compared with that before conversion,respectively (1.28 ± 0. 31, 1.36 ± 0. 32 mL/s vs. 0. 82 ± 0. 24 mL/s, P＜0. 05). Six months after CNI adjustments, survival rate of converting group and reducing group was 85. 0% and 83. 7 %,respectively (P＞0. 05). Conclusion Reducing or even short-term withdraw of CNI may allow the better control of infections after LT, and the conversion from CNI to SRL can ameliorate the CNIrelated nephrotoxicity. These individually tailored IS protocols will benefit the long term survival for LT.     

肝移植后因药物不良反应暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂的单中心经验

Objective To report the results of a single-center, retrospective study on the effect of calcineurin inhibitors (CNI) withdraw for controlling infections and conversion to sirolimus (SRL)for ameliorating renal dysfunction. Methods A total of 947 liver transplant cases from 2002 to 2010were divided into two eras (Jan. 2002 to Dec. 2007 and Jan. 2008 to Dec. 2010). There were 234cases of infections after liver transplantation (LT) in the first era and 101 cases in the second era. And of 329 cases of CNI-related renal dysfunction after LT in two eras, 40 cases (converting group) had converted CNI to SRL, while 289 cases (reducing group) adopted protocol of CNI reducing and mycophenolate mofetil (MMF) raising. Results CNI-based IS took up 95.8 %, 95. 3 %, 97. 5 % of the IS protocols with recipient survival time longer than 1, 3, and 5 years. The primary cause for CNI withdraw was infection (88. 2 %, 15/17) in the second era, and renal dysfunction for conversion to SRL in the two eras (83. 3 %, 40/48). In the second era, 14. 9% (15/101) of the cases of infections after LT experienced CNI withdraw. Of the 15 patients, 11 had effectively controlled the infection (77. 3 %) while rejection rate was 6. 7 % (1/15). The cumulative survival rate of the second era was significantly higher than the first era (P＜0. 05). The glomerular filtration rate (GFR) of converting group at 6th week and 6th month was statistically elevated as compared with that before conversion,respectively (1.28 ± 0. 31, 1.36 ± 0. 32 mL/s vs. 0. 82 ± 0. 24 mL/s, P＜0. 05). Six months after CNI adjustments, survival rate of converting group and reducing group was 85. 0% and 83. 7 %,respectively (P＞0. 05). Conclusion Reducing or even short-term withdraw of CNI may allow the better control of infections after LT, and the conversion from CNI to SRL can ameliorate the CNIrelated nephrotoxicity. These individually tailored IS protocols will benefit the long term survival for LT.     

肝移植后因药物不良反应暂停及转换钙调磷酸酶抑制剂的单中心经验

Objective To report the results of a single-center, retrospective study on the effect of calcineurin inhibitors (CNI) withdraw for controlling infections and conversion to sirolimus (SRL)for ameliorating renal dysfunction. Methods A total of 947 liver transplant cases from 2002 to 2010were divided into two eras (Jan. 2002 to Dec. 2007 and Jan. 2008 to Dec. 2010). There were 234cases of infections after liver transplantation (LT) in the first era and 101 cases in the second era. And of 329 cases of CNI-related renal dysfunction after LT in two eras, 40 cases (converting group) had converted CNI to SRL, while 289 cases (reducing group) adopted protocol of CNI reducing and mycophenolate mofetil (MMF) raising. Results CNI-based IS took up 95.8 %, 95. 3 %, 97. 5 % of the IS protocols with recipient survival time longer than 1, 3, and 5 years. The primary cause for CNI withdraw was infection (88. 2 %, 15/17) in the second era, and renal dysfunction for conversion to SRL in the two eras (83. 3 %, 40/48). In the second era, 14. 9% (15/101) of the cases of infections after LT experienced CNI withdraw. Of the 15 patients, 11 had effectively controlled the infection (77. 3 %) while rejection rate was 6. 7 % (1/15). The cumulative survival rate of the second era was significantly higher than the first era (P＜0. 05). The glomerular filtration rate (GFR) of converting group at 6th week and 6th month was statistically elevated as compared with that before conversion,respectively (1.28 ± 0. 31, 1.36 ± 0. 32 mL/s vs. 0. 82 ± 0. 24 mL/s, P＜0. 05). Six months after CNI adjustments, survival rate of converting group and reducing group was 85. 0% and 83. 7 %,respectively (P＞0. 05). Conclusion Reducing or even short-term withdraw of CNI may allow the better control of infections after LT, and the conversion from CNI to SRL can ameliorate the CNIrelated nephrotoxicity. These individually tailored IS protocols will benefit the long term survival for LT.     

西罗莫司和FTY720对成人胰岛细胞毒性作用的体外研究

目的 探讨西罗莫司（SRL）和FTY720在体外培养试验中对成人胰岛细胞的毒性作用。方法 取成人尸体胰腺，用Liberase胶原酶消化，采用Ficoll密度梯度法纯化胰岛细胞。再将其分别与不同浓度的FTY 720（3、6、15μg／L）和SRL（3、6、15μg／L）共同培养，并设不用任何药物的对照组。各组用低糖和高糖刺激胰岛素分泌，以酶联免疫（ELISA）法检测各培养液中胰岛素的含量，并进行比较分析。结果 各组在高糖刺激下的胰岛素分泌量均大于低糖刺激下的胰岛素分泌量（P〈0．05）。在低糖和高糖刺激时，FTY720和SRL之间及同一免疫抑制剂不同浓度之间的胰岛素分泌量相比较，差异均无统计学意义（P〉0．05）；各组与对照组比较，差异亦无统计学意义（P〉0．05）。结论 FTY720和SRL对成人胰岛细胞无明显的毒性作用。FTY720和SRL可作为临床胰岛细胞移植后的主要免疫抑制剂。     

钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司治疗慢性移植物肾病的疗效研究

探讨钙调磷酸酶抑制剂(CNI)转换为西罗莫司治疗慢性移植物肾病(chronic allograft nephropathy,CAN)的疗效及不良反应.方法 回顾性研究对象为2005年1月至2010年12月在西安交通大学医学院第一附属医院肾移植科随访的95例肾移植后并发CAN患者,术后均接受CNI为主的免疫抑制剂方案.所有患者均签署知情同意书,符合医学伦理学规定.患者确诊CAN后将CNI转换为西罗莫司.记录西罗莫司的维持剂量及血药浓度水平,了解转换治疗后血清肌酐(Scr)的变化,根据转换前Scr水平高低分为两组,Scr≥266 μmol/L为Scr高水平组(22例),Scr<266 μmol/L为Scr低水平组(73例);比较两组转换治疗后Scr变化幅度的差异;了解转换治疗的不良反应.结果 95例患者的随访时间6~48个月,西罗莫司的维持剂量为0.5~4 mg/d(中位数为1.5 mg/d),血药浓度为1.3~12 ng/ml(中位数为5.4 ng/ml).Scr低水平组转换治疗效果明显高于Scr高水平组(P<0.05).95例患者均未发生急性排斥反应.新发或蛋白尿加重32例(34%),新发或高脂血症加重25例(26%),1例患者发生肺部感染,经对症治疗后均治愈或缓解.结论 CNI类药物转换为西罗莫司治疗CAN是安全有效的,转换前Scr水平较低者的治疗效果优于转换前Scr水平较高者,转换后的主要并发症是蛋白尿和高脂血症.     

白介素4及CD40抗体作用下肾小管上皮细胞钙调神经磷酸酶活性及其与RANTES分泌的关系

目的观察小鼠肾小管上皮细胞(TEC)在白介素4(IL-4)及CD40激活状态下钙调神经磷酸酶(CaN)活性,并进一步探讨其与趋化因子RANTES分泌的关系。方法取Ⅱ级6～7周的雌性DBA小鼠,分离肾小管上皮细胞进行培养、刺激。采用RT-PCR检测RANTESmRNA表达;ELISA检测培养上清中RANTES含量;流式细胞仪检测CD40表达。结果(1)常规培养TEC可表达一定量的CD40;用IL-4刺激TEC24h,细胞表面CD40平均荧光强度(MFI)显著高于对照组(7.92±0.56vs4.33±0.30,P<0.001)。(2)常规培养TEC中有一定量的CaN活化(8.98±0.56)nmol/mg.pro;用IL-4、CD40抗体(mAb)及IL-4 CD40mAb刺激细胞,3组CaN活性均显著高于对照组(P<0.05)。(3)常规培养TEC仅分泌极少量的RANTES;在IL-4刺激或CD40mAb激活后TECRANTES蛋白分泌增高,分别为(43.61±13.73)pg/ml和(73.77±4.28)pg/ml,显著高于对照组(14.78±2.20)pg/ml(P<0.001)。(4)常规培养TEC微量表达RANTESmRNA;用IL-4、CD40mAb及IL-4 CD40mAb刺激细胞24h,各刺激组RANTESmRNA表达显著高于对照组(P<0.05)。(5)在IL-4、CD40mAb及IL-4 CD40mAb刺激下,FK506对TEC分泌RANTES蛋白及mRNA有显著抑制作用(P均<0.05)。结论Th2细胞因子IL-4及CD40-CD40配体(CD40L)共刺激信号可通过活化TECCaN,调控RANTES基因表达及分泌、     

西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂方案治疗肾移植后“爬行肌酐”患者的疗效观察（附28例报告）

目的探讨采用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂（CNI）方案治疗肾移植后＂爬行肌酐＂患者的临床疗效。方法具有＂爬行肌酐＂表现的28例患者中,术后采用以环孢素（CsA）为主的三联免疫抑制方案20例,采用以他克莫司（FK506）为主的三联免疫抑制方案8例。患者确诊后即停用CsA或FK506,24h后给予西罗莫司,初始剂量6mg,维持剂量为2mg/d,以后根据西罗莫司的血药浓度来调整剂量,使其血药谷浓度维持在5～9μg/L,药物替代前后麦考酚吗乙酯（MMF）及肾上腺皮质激素（激素）的用量不变。随访6个月,定期观察移植物肾功能,记录排斥反应的发生情况,并监测血常规、血糖、血脂、肝功能等指标。结果移植物肾功能明显改善16例,患者的血清肌酐（Scr）由替代前（205±20）μmo1/L降为替代后的（153±18）μmo1/L,内生肌酐清除率（Ccr）由（51±3）ml/min升高为（56±3）ml/min（均为P〈0.05）;移植物肾功能维持稳定8例,移植物肾功能继续恶化2例。治疗中,1例发生急性排斥反应,移植肾失功并恢复血液透析,1例西罗莫司替代后出现明显骨髓抑制而放弃替代治疗,恢复替代前的免疫抑制方案。结论西罗莫司替代CNI治疗肾移植后＂爬行肌酐＂患者是一种比较安全并有效的方法,可明显改善移植物肾功能,但会使患者血脂升高。     

霉酚酸、雷帕霉素及FTY720在体外对成人胰岛功能的影响

目的探讨霉酚酸、雷帕霉素及FTY720对体外培养的成人胰岛功能的影响。方法将分离、纯化后获得的成人胰岛细胞分别与不同浓度的霉酚酸、雷帕霉素和FTY720混合培养24h,然后测定经各药物作用后的胰岛细胞在低糖(2.8mmol/L)和高糖(16.7mmol/L)刺激下胰岛素的释放量,并计算刺激指数。结果对照组(未添加药物)的胰岛细胞在低糖和高糖刺激下胰岛素的释放量分别为(7.37±1.74)ng/ml和(15.15±5.39)ng/ml,刺激指数为2.06±0.46。与对照组相比,添加霉酚酸的胰岛细胞在低糖和高糖刺激下胰岛素的释放量均明显下降(P<0.01),刺激指数亦明显下降(P<0.05);添加雷帕霉素组,低糖和高糖刺激时胰岛素的释放量均有下降(P<0.05),但刺激指数仅在雷帕霉素浓度为1.0ng/ml时明显下降(P<0.05);添加FTY720组,低糖刺激时胰岛素的释放量明显低于对照组(P<0.05),高糖刺激时,胰岛素释放量仅在FTY720高浓度组有明显下降(P<0.05),刺激指数也有明显下降。结论相对来说,在体外雷帕霉素和FTY720对成人胰岛细胞的毒性作用较小;胰岛移植后,选择免疫抑制方案应遵循低剂量原则。     

钙调神经磷酸酶在弗氏佐剂致大鼠炎性痛中的作用

目的探讨钙调神经磷酸酶(calcineurin,CaN)在弗氏佐剂致大鼠炎性痛痛觉过敏中的作用。方法选择雄性SD大鼠75只,体重200~300g,将其随机均分为对照组(C组)、完全弗氏佐剂(CFA)组(F组)和CaN+CFA组(NF组)。C组大鼠右侧后爪趾底注射生理盐水100μl,F组和NF组大鼠右侧后爪趾底注射CFA 100μl制备炎性痛模型,NF组大鼠于右侧后爪趾底注射CFA前1d鞘内注射CaN 10 U。三组大鼠于右侧后爪趾底注射前30 min(T0)、注射后0.5h(T_1)、1h(T_2)、2h(T_3)及4h(T_4)测定大鼠热刺激缩足潜伏期(PWTL);同时各取5只大鼠脊髓组织,Western blot法测定各组大鼠脊髓中CaN、核因子κB(NF-κB)p65蛋白含量;RT-PCR法测定大鼠脊髓中CaN及NF-κB基因的表达。ELISA法测定大鼠脊髓组织中IL-1β、TNF-α和IL-10浓度。结果T_2~T_4时F组,T_3、T_4时NF组PWTL明显短于T0时和C组(P0.05);T_2~T_4时NF组PWTL明显长于F组(P0.05)。T_1~T_4时F组,T_2~T_4时NF组脊髓组织CaN蛋白含量明显低于,NF-κB p65蛋白明显高于T0时和C组(P0.05);T_2~T_4时F组、NF组脊髓组织CaN基因表达、IL-10浓度明显低于,NF-κB基因表达及IL-1β、TNF-α浓度明显高于T0时和C组(P0.05);T_1~T_4时NF组脊髓组织CaN蛋白含量和基因表达明显高于,NF-κB p65蛋白含量和基因表达及IL-1β、TNF-α明显低于,IL-10浓度明显高于F组(P0.05)。结论 CaN通过抑制NF-κB,调节抗炎细胞因子和促炎细胞因子的平衡,抑制大鼠炎性痛的发生发展。     

检测钙调磷酸酶抑制剂肾毒性损伤的生物标志物的研究进展

钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)通过与淋巴细胞内亲环素结合后再与钙神经磷酸酶结合来发挥免疫抑制作用,因其能显著降低器官移植后的急性排斥反应和感染发生率,提高移植物的存活率,故为临床上最广泛应用的免疫抑制剂.但CNI同时能引起肾血管收缩物质(血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、血栓素A2、血小板活化因子、内皮素)和血管扩张剂(前列腺素、一氧化氮)之间的平衡失调,激活肾素-血管紧张素系统增加TGF-β的表达等对肾脏造成毒性作用.在各种免疫抑制剂中,CNI的肾毒性作用比较显著,其代表有环孢素(CsA)和他克莫司(FK506).CNI肾损伤主要以血管病变为主,Naesens等[1]认为CNI肾损伤可以分为两类:①急性CNI肾损伤,为可逆性、血流动力学介导的肾功能障碍,肾脏结构在组织学上没有发生改变.可表现为肾小管空泡形成和血栓性微血管病.②慢性CNI肾损伤,为不可逆性损伤,肾脏组织学结构发生改变.可表现为肾小球损伤(肾小囊增厚和纤维化,局灶性节段性肾小球硬化症),脉管损伤(小动脉玻璃样变性),小管-间质损伤(肾小管萎缩,间质纤维化).由于肾移植患者长期使用免疫抑制剂,免疫抑制剂造成的肾毒性应引起临床的足够重视.目前血肌酐、尿素氮、尿蛋白等检测指标不能很好地预测免疫抑制剂造成的肾毒性损伤,因此,我们对用于检测肾毒性损伤的生物标志物的研究进展进行综述.     

从P-糖蛋白的角度探讨钙调磷酸酶抑制剂的肾毒性

P-糖蛋白(P-gp)是一种能量依赖性的转运蛋白,能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞.1976年首次在肿瘤细胞中发现P-gp,它在肿瘤细胞上的过度表达可将抗肿瘤药物逆浓度从细胞内泵出到细胞外,是导致肿瘤化疗失败的主要原因.     

活动性狼疮肾炎患者外周血单个核细胞钙调神经磷酸酶活性的检测及白细胞介素-4表达变化

目的：检测活动性狼疮肾炎（LN）患者外周血单个核细胞（PBMC）白细胞介素-4（IL-4）表达及其与钙调神经磷酸酶（Calcineurin，CaN）活性的关系。方法：体外培养活动性LN患者PBMC，应用发色底物法检测胞浆CaN活性，逆转录PCR检测IL-4mRNA表达。结果：（1）在单纯培养情况下，正常对照组和LN组PBMC均出现一定量CaN活化，活动性LN组显著高于正常对照组[（46．08±5．58）mmol／mg．pr vs（8．81±3．61）mmol／mg．pr，P〈0．01]；在PMA＋Ionomyci刺激下，各组CaN活性均升高，活动性LN组CaN活性明显高于正常对照组[（69．34±12．59）mmol／mg．pr vs（37．12±11．57）mmol／mg．pr，P〈0．01]；（2）LN患者PBMC在单纯培养和PMA＋Ionomycin刺激时IL-4蛋白和mRNA表达均显著高于相应的对照组（P〈0．05）；（3）在单纯培养和PMA＋Ionomycin刺激时，FK506对LNPBMC表达IL-4蛋白和mRNA均有显著抑制作用（P〈0．01）。结论：LN患者PBMC存在CaN过度活化；LN患者PBMC高效表达IL-4与其CaN过度活化密切相关，通过阻断CaN活性可调控IL-4表达。     

钙神经蛋白抑制剂慢性肾毒性模型的建立方法及进展

目前, 钙神经蛋白抑制剂(CNI)肾毒性的机制尚未完全明确, 因此需要建立一个良好的动物模型以供研究, 以更好地研究CNI慢性肾毒性的机制和改善CNI肾毒性的途径。本文将大鼠CNI慢性肾毒性模型的发展过程及目前所采用的几种建立模型的方法(正常饮食CNI肾毒性模型、钠耗竭CNI肾毒性模型、单侧肾切除术CNI肾毒性模型)进行综述。