肿瘤的表观遗传治疗研究进展

表观遗传修饰主要有DNA甲基化和以组蛋白修饰为特征的染色质重塑.异常的表观遗传修饰会导致肿瘤发生,因此异常修饰位点可能成为肿瘤治疗的新靶点.本文将对表观遗传修饰与肿瘤发生的关系以及肿瘤的表观遗传治疗的研究进展作一综述.     

肿瘤疫苗研究进展

近年来,为了有效地诱导肿瘤免疫应答,达到预防、治疗肿瘤的目的,许多学者用不同方法在制备肿瘤疫苗方面做了大量的实验研究,并取得了一定进展.本文综述了下列三种肿瘤疫苗:一、直接用含有特定编码序列及必要表达调控元件的棵DNA作为疫苗的裸DNA肿瘤疫苗;二、以痘菌病毒或逆转录病毒等为载体介导表达肿瘤相关抗原或细胞因子的肿瘤疫苗;三、把经过基因修饰的肿瘤细胞本身用作肿瘤疫苗.     

DNA甲基化——肿瘤形成的新途径

基因组外遗传(epigenedc)机制与基因突变等基因遗传性变化对肿瘤的形成有同样的地位，DNA甲基化为重要的外遗传机制。DNA启动子高甲基化与抑癌基因转录失活有一定的关系，而DNA低甲基化与癌基因的过度表达有关，DNA甲基化也可导致点突变，这些与肿瘤的形成显著相关。DNA甲基化可作为肿瘤诊断的标记物、治疗监测手段，可作为肿瘤预后的判断。DNA甲基化为改变化疗药物耐受提供了新的探索方向。     

表观遗传修饰在肿瘤代谢重编程中的作用和机制★

代谢重编程和表观遗传修饰是肿瘤的重要特征。在肿瘤发生发展过程中，肿瘤细胞改变其新陈代谢途径，表现出可调控的代谢可塑性。肿瘤代谢的改变在很大程度上受到表观遗传修饰的调控，比如，表观遗传修饰酶的表达或活性改变可能对肿瘤代谢产生直接或间接的影响。因此，探讨表观遗传修饰在肿瘤代谢重编程过程中的调控作用，对于深入理解肿瘤的致病机制具有重要意义。本文主要探讨了表观遗传修饰调控肿瘤代谢重编程的最新研究发现，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA对肿瘤代谢重编程的调控，并展望了基于表观遗传修饰调控的肿瘤代谢重编程的治疗前景。     

抗肿瘤重组蛋白疫苗的研究进展

肿瘤疫苗包括肽或蛋白疫苗、肿瘤细胞疫苗、抗独特型疫苗、树突状细胞疫苗、DNA疫苗及病毒载体类疫苗等。重组蛋白疫苗是通过对目的抗原基因的重组、构建、表达得到抗原蛋白,最终制备成的疫苗。随着重组技术及表达纯化技术的日益成熟,重组蛋白疫苗为肿瘤免疫治疗研究提供了一种研发思路。此文针对肿瘤抗原的重组蛋白疫苗做一综述。     

靶向诱导DNA甲基化与肿瘤治疗研究进展

DNA甲基化是表观遗传调控的重要方式之一,它能在转录水平上抑制相关基因的表达,从而引起基因沉默。近年来的研究表明,DNA的甲基化不仅在生物体内自然发生,而且可通过特异的RNA、DNA等靶向诱导产生。肿瘤的细胞中存在癌基因的异常低甲基化,而且这种异常被认为是肿瘤的发病机制之一。因此,通过靶向诱导癌基因甲基化来抑制癌基因的表达、抑制肿瘤生长的方法,为肿瘤治疗提供了一种新的思路。本文就靶向诱导DNA甲基化与肿瘤治疗的临床前研究进展作一简述。     

肿瘤疫苗：预防与治疗的期许

疫苗不再仅有预防作用，现在研发中的许多疫苗是可以治疗肿瘤的。肿瘤疫茼通过解决免疫系统对肿瘤细胞的耐受，让免疫系统识别并攻击肿瘤细胞，从而产生治疗作用。     

胃泌素释放肽DNA疫苗抑制EMT6乳腺癌生长的实验研究

目的：观察胃泌素释放肽（GRP）DNA疫苗对EMT6小鼠乳腺癌生长的抑制作用。方法：将构建的GRP DNA疫苗pCR3.1-VS-HSP65-TP-GRP6-M2肌肉注射免疫BALB/c雌性小鼠,2周1次,共5次。采用ELISA法对小鼠的血清中抗GRP-IgG类抗体进行检测。最后一次免疫后第2周,接种EMT6小鼠乳腺癌细胞。于肿瘤细胞接种后d14,处死全部动物,称量肿瘤的质量和测量肿瘤的体积。并对瘤组织进行常规HE染色。结果：pCR3.1-VS-HSP65-TP-GRP6-M2免疫BALB/c小鼠,可诱导抗GRP-IgG类抗体的产生。并对随后的EMT6肿瘤细胞攻击有显著的抑制作用（P〈0.01）,抑瘤率为46.53%。病理学检查结果显示,GRP DNA疫苗成功地激发了宿主的抗肿瘤免疫反应;与pCR3.1-VS-HSP65-TP对照组相比,GRP DNA疫苗免疫组小鼠EMT6肿瘤组织浸润性下降。结论：GRP DNA疫苗显著抑制EMT6乳腺癌生长,为此类疫苗应用研究奠定了基础。     

靶向肿瘤相关成纤维细胞的肿瘤治疗研究进展

肿瘤是威胁人类生命健康的主要疾病之一。肿瘤细胞和肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)的相互作用在肿瘤发生、发展、转移和治疗过程中发挥关键作用。肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)是TME的重要组成部分,是一类具极强增殖、迁移、分泌与合成能力的激活态成纤维细胞。研究发现,CAFs可直接与肿瘤细胞相互作用,提高肿瘤细胞干性,促进肿瘤的侵袭和转移;还可分泌多种细胞因子、趋化因子和生长因子等介导与肿瘤细胞存活、免疫调节相关的信号通路,间接发挥促肿瘤作用。因此,靶向CAFs成为开发新的肿瘤治疗药物和策略的研究热点。该文概述了CAFs的来源、CAFs与TME中肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用、靶向CAFs的肿瘤治疗策略、CAFs作为肿瘤预后生物标志物的可能性及其存在的问题和挑战,为以CAFs为靶点的新型肿瘤治疗策略的应用提供依据。     

肿瘤的精准治疗与挑战

进入21世纪以来,生命科学的迅猛发展带动了对人们肿瘤疾病机制的认识,特别是癌基因依赖理念的提出,推动肿瘤药物治疗在过去二十多年取得了诸多重大突破。在以蛋白激酶为代表多个治疗领域,分子靶向药物在临床取得诸多突破,数十个药物获批上市,为广大肿瘤患者带来福音。近年来,随着基因组和蛋白质组等技术的飞速发展,对肿瘤异质性和分子分型的认识日趋深入,肿瘤药物治疗进入了分子分型指导的个性化治疗的新时代。然而,即使在敏感标志物的指导下,肿瘤药物治疗的响应率仍然有限、获得性耐药频发,包括当前炙手可热的免疫治疗,临床响应率也仅有20%。在精准医疗的大框架下,深入认识靶点的作用特点,挖掘药物响应与耐药的分子机制,揭示肿瘤细胞内信号通路、表观遗传修饰图谱、代谢网络之间的重编程机制,探索肿瘤细胞与微环境之间互动的分子基础,是进一步提高疗效、克服耐药的关键。针对上述认识,我们研究团队在针对蛋白激酶、表观遗传、肿瘤免疫和肿瘤代谢等领域开展抗肿瘤药物研发的同时,针对临床治疗困境,采用当前生命科学的前沿技术,利用贴近临床的肿瘤治疗模型,深度挖掘靶点自身特性,开展基于靶点功能机制的标志物研究,发现了一批指示疗效响应、监控耐药发生的生物标志物,并提出针对性的联合用药策略,特别在拓展表观遗传抗肿瘤药物用于实体瘤的治疗方面,取得了基础性突破,推动了肿瘤药物个性化治疗理念的进步。     

药理学名词解释

肿瘤疫苗　　肿瘤疫苗是应用特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原,激活、恢复或加强机体抗肿瘤的免疫反应,清除残存的和转移的肿瘤细胞。肿瘤疫苗包括很多肿瘤抗原制剂,从整体肿瘤、肿瘤细胞的裂解物,纯化或合成的肿瘤多肽、肿瘤抗原的cDNA密码,或抗个体型抗体。肿瘤疫苗目前尚未     

肿瘤新生抗原疫苗研究新进展

肿瘤新生抗原是指由肿瘤细胞基因突变产生的特异性抗原,可激活CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞产生免疫反应,抑制肿瘤生长。因肿瘤新生抗原未经历中枢性免疫耐受,故其免疫原性高。肿瘤新生抗原疫苗种类有DNA疫苗、RNA疫苗、树突状细胞疫苗及纳米疫苗等,是高度个体化疫苗,相对安全且副作用小。利用新一代测序技术和生物信息学技术鉴定和筛选新生抗原;利用佐剂或生物材料设计制备免疫原性更强的新生抗原疫苗。临床上肿瘤新生抗原疫苗可与免疫检查点抑制疗法、放疗、化疗等联合应用,为肿瘤患者提供个体化治疗方案。从肿瘤新生抗原的概念、肿瘤新生抗原疫苗的种类、设计制备方法以及临床应用等方面做一综述,以期为相关研究提供参考。     

靶向MTH1治疗肿瘤的研究进展

MTH1(mut T homolog1)是Mut T的同源酶,是一种核苷酸焦磷酸酶,主要参与DNA损伤修复过程,尤其在肿瘤细胞的DNA复制过程中发挥着重要角色。最新的研究表明,MTH1可以清除肿瘤细胞中受损DNA功能结构的氧化构件,使得肿瘤细胞继续分裂与增殖,从而维持肿瘤细胞的生存,而更为重要的是正常细胞不需要MTH1,因此,MTH1有可能只与异常的细胞生长密切相关,这使得MTH1作为治疗靶点成为人们关注的焦点。该文着重对MTH1与肿瘤关系最新的研究成果进行综述,探讨MTH1维持肿瘤生长的相关机制及其与肿瘤治疗的关系,为靶向MTH1治疗肿瘤提供新的思路,为肿瘤研究工作者提供重要参考。     

RNA病毒疫苗株遗传稳定性

病毒性疫苗种子批及成品的遗传稳定性与疫苗有效性、安全性密切相关.RNA病毒的高突变率和高重组率更易造成其遗传不稳定,因此,在RNA病毒疫苗的研发和生产中,毒株遗传稳定性的检测十分重要.随着分子生物学技术的发展,遗传稳定性的检测方法日渐丰富,同时也出现了很多能控制或提高疫苗遗传稳定性的方法.此文对RNA病毒疫苗株遗传稳定性及其影响机制、检测和提高疫苗株遗传稳定性方法的研究进展做一综述.     

肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是应用特异性的、具有免疫原性的肿瘤抗原，激活、恢复或加强机体抗肿瘤的免疫反应，清除残存的和转移的肿瘤细胞。肿瘤疫苗包括很多肿瘤抗原制剂，从整体肿瘤、肿瘤细胞的裂解物，纯化或合成的肿瘤多肽、肿瘤抗原的cDNA密码，或抗个体型抗体。肿瘤疫苗目前尚未用于健康人的肿瘤预防，主要用于恶性肿瘤的辅助治疗。目前可将肿瘤疫苗的发展分为两个阶段。     

DNA甲基化与肿瘤诊断

DNA甲基化异常是人类肿瘤中常见的表观遗传变化之一，伴随着肿瘤的发生和发展，且该异常现象在肿瘤患者的外周循环血清、血浆和尿液等体液中都可检测到。因此，利用DNA甲基化分析技术检测体液中特定分子DNA甲基化水平是肿瘤早期诊断、病程监控和疗效评估的潜在手段，对临床肿瘤的诊治意义重大。     

抗肿瘤DNA疫苗的研究近况

DNA疫苗技术在近十年来取得了显著的进步,而它在肿瘤预防和治疗领域的优势,使得抗肿瘤的DNA疫苗成为当前医药界的一个研究热点。文章主要介绍了一些作为DNA疫苗免疫靶点的肿瘤抗原,包括已经鉴定并进入临床试验研究和潜在的.可作为治疗靶点的肿瘤抗原,并着重介绍了如何解决由于肿瘤抗原作为一种自身抗原而导致的抗肿瘤DNA疫苗所面临的免疫原性较弱和抗肿瘤效果不理想这两个主要的问题.包括: 加入分子佐剂.主要是一些细胞因子而有效提高抗肿瘤DNA疫苗的免疫原性;通过使用与肿瘤抗原基因种属不同,但具有一定同源性的基因而打破肿瘤抗原的外周免疫耐受。最后主要从肿瘤疫苗免疫的靶点入手.介绍了能够有效增强DNA疫苗抗肿瘤作用的几种新的策略。     

刀豆素A增强肿瘤疫苗的免疫原性及放大细胞的产生

目前,已建立许多实验室方法(包括化学及酶改变肿瘤细胞表面或肿瘤细胞与蛋白载体结合)提高肿瘤细胞的免疫原性,以期获得实验或临床用肿瘤疫苗。本文作者采用不同的方法处理带瘤(L1210)DBA/2Cr小鼠腹水细胞,制备肿瘤疫苗(L1210疫苗),并以BALB/c×DBA/2Cr杂交第一代成年雄性小鼠为对象,观察不同方法制备的L1210疫苗免疫原性。     

肿瘤疫苗的基础与临床

众所周知,肿瘤尤其是恶性肿瘤已成为人类的头号杀手。肿瘤治疗方法可谓日新月异,肿瘤疫苗就是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫,增强机体的抗瘤能力,阻止肿瘤的扩散和复发犤1犦。近几年来,已研究出多种肿瘤疫苗,在动物试验和临床实践中已显示出其广阔的应用前景。1 肿瘤疫苗种类1.1细胞疫苗由整个非活性细胞组成或由肿瘤细胞溶解产物加入微生物佐剂BCG ,或环磷酰胺,或异种蛋白,或用半抗原修饰肿瘤细胞的等以增强瘤细胞的免疫原性,但效果并不理想。近年来,人们用逆转录病毒、腺病毒等载体将外源基因如M H C …     

DNA疫苗与肿瘤免疫

［摘要］肿瘤DNA疫苗是近年来发展起来的新一代疫苗，因其能诱发有效而持久的免疫反应，因此在治疗恶性肿瘤中被广泛研究。DNA疫苗的抗肿瘤机制包括直接诱导特异抗肿瘤作用和间接增强机体免疫反应。目前已构建出多种肿瘤DNA疫苗，如根据胚胎抗原构建的DNA疫苗、独特型DNA疫苗及根据病毒相关抗原构建的DAN疫苗等。基因佐剂可将编码某些细胞因子及T、B细胞表面共刺激因子等的基因与目的基因克隆于同一载体或不同载体共同免疫动物，其表达的相应蛋白起到佐剂的作用，可大大增强T、B细胞的免疫应答水平。肿瘤DNA疫苗对人类肿瘤治疗与预防的有效性和安全性将是未来研究的重点。