核苷酸切除修复基因多态性和铂类药物耐药性关系研究进展

铂类药物广泛用于实体肿瘤的化疗,其作用机制与肿瘤细胞DNA的损伤有关,然而,机体的DNA修复机制可以将这些损伤修复.核苷酸切除修复是DNA修复中的一种,目前认为核苷酸切除修复与铂类药物的耐药相关.本文就核苷酸切除修复基因多态性和铂类药物耐药性关系研究进展作一综述.     

人肿瘤细胞核苷酸切除修复蛋白表达与抗癌药耐药的相关性

背景与目的：核苷酸切除修复（Nucleotide excision repair,NER）是真核细胞中的DNA修复多酶系统,它可能与人肿瘤细胞对抗癌药的耐药有关。本实验将探讨NER蛋白（XPA,XPB,XPD和ERCC1）的表达与人肿瘤细胞耐药的关系。方法：采用western blot检测美国国家癌症研究所（National Cancer Institute,NCI）用于抗癌药筛选的60株人肿瘤细胞的ERCC1,XPA,XPB XPD表达,并与170种抗癌药物的细胞毒试验结果进行相关性分析。结果：ERCC1,XPB和XPD的蛋白表达与抗癌药物敏感性呈负相关,在170种抗癌药物中分别有13,17和32种的耐药性与上述蛋白水平相关性显著或非常显著（P＜0．05）。而XPA的表达与药物敏感性无明显正／负相关。根据已确定的6种药物作用机理分析,肿瘤细胞XPD表达与其对烷化剂类抗癌药耐药相关性显著。结论：本实验结果肿瘤细胞的XPD蛋白表达与烷化剂类抗癌药的耐药相关,提示XPD在肿瘤细胞耐药过程中起重要作用。     

DNA损伤修复与铂类耐药研究进展

铂类是非小细胞肺癌化疗的基本药物，它的耐药机制复杂，其中 DNA损伤修复能力改变是铂类耐药的重要分子基础。全文综述DNA损伤修复机制——碱基切除修复、恢苷酸切除修复、酶修复及DNA双链断裂修复等研究进展。     

卵巢癌铂类耐药标志物的研究进展

摘 要：卵巢癌是女性三大恶性肿瘤之一,其死亡率位于妇科癌症之首。铂类联合紫杉醇是卵巢癌术后一线化疗方案,但约75%晚期患者对铂类药物耐药。铂类耐药标志物能预测患者对铂类药物的反应,指导卵巢癌患者治疗药物的选择。本篇综述按靶前、靶点、靶后和靶外标志物四个方面对近几年的卵巢癌铂类耐药标志物的研究成果进行归纳并简单阐述其相应的耐药机制。     

奥沙利铂治疗肿瘤耐药相关机制研究进展

奥沙利铂(L-OHP)是第三代铂类抗癌药物,化学名为左旋反式二氨基环己烷草酸铂,分子式C8H14N2O4Pt,分子量397.33,为白色晶体粉末,微溶于水,难溶于甲醇,不溶于乙醇及丙酮.该药由法国Sanofi Winthrop公司开发,于1996年首次在法国上市.     

切除修复交叉互补基因1与铂类药物耐药

铂类药物耐药是多种复杂机制共同作用的结果.其中,肿瘤细胞切除修复交叉互补基因1(ERCC1)表达及其多态性是肿瘤细胞产生铂类药物耐药的重要机制之一.抑制ERCC1的表达可逆转铂类药物耐药性.     

DNA损伤修复与肺癌顺铂耐药机制的研究进展

肺癌是目前世界上致死率最高的恶性肿瘤,化疗是治疗的主要手段之一,肺癌的化疗是以铂类为基础的联合化疗,其中,顺铂是有效并广泛应用的一线药物,但是由于耐药问题的存在使其疗效不尽如人意。顺铂是一种细胞周期非特异性细胞毒药物,其主要作用靶点是DNA,因此DNA损伤修复功能的异常是顺铂耐药的主要机制之一。本文主要综述了与肺癌顺铂耐药相关的DNA损伤修复异常,包括核苷酸切除修复异常、碱基错配修复异常、DNA双链断裂损伤修复异常及跨损伤修复。     

DNA修复基因在鼻咽癌的表达及铂类化疗耐药的研究现状

正顺铂为基础的联合化疗是鼻咽癌(nasopharyn-geal carcinoma,NPC)化疗常用的化疗方案,在综合治疗中占有重要的地位,然而肿瘤细胞对化疗耐药的产生,严重影响了化疗疗效,导致鼻咽癌生存率一直偏低。肿瘤细胞对化疗药物的耐受是多方面的,包括细胞内药物蓄积减少,药物灭活增强(如谷胱甘肽和金属硫蛋白),对DNA损伤的耐受性增加或损伤后的修复功能增强(DRC),肿瘤细胞对DDP作用DNA后形成的Pt-DNA的耐受性增加,其     

LncRNA与肿瘤铂类耐药关系的研究进展

近年来恶性肿瘤的发病率及死亡率逐渐增高,发病趋势呈年轻化发展。随着化疗药物不断的研发应用,化学治疗已成为治疗肿瘤的重要手段之一。在临床治疗中铂类药物是最常用的细胞周期非特异性抗肿瘤药物,而铂类抗肿瘤药物结构上的相似性使得耐药性或交叉耐药性成为限制该类药物临床应用的主要障碍。因此,研究肿瘤铂类耐药的分子机制对于改善患者预后具有重要意义。LncRNA是目前生物学领域的研究热点,其在细胞增殖、分化、凋亡、应激耐受及生理新陈代谢等方面起重要作用。LncRNA通过对靶基因的调控以及相关信号通路的调节与肿瘤耐药密切相关,其介导的生物学过程在癌症进展中具有核心地位。该文主要就LncRNA在铂类化疗药物耐药中的作用和机制进行了综述。     

核苷酸切除修复基因XPA反义RNA增强肺癌细胞对顺铂的敏感性

背景与目的：目前认为,肿瘤细胞自身核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)能力增强是肿瘤细胞产生耐药性最重要的机制之一。着色性干皮病A(xeroderma pigmentosun groupA,XPA)基因在核苷酸切除修复早期发挥核心作用。本研究拟探讨XPA基因表达与肺癌细胞株对顺铂敏感性的关系。方法：将XPA的反义RNA稳定转染人肺癌细胞株A549．用有限稀释法筛选阳性细胞克隆。分别用Northern blot和Western blot法检测阳性细胞克隆XPA mRNA和蛋白水平;MTT法检测肿瘤细胞对顺铂敏感性;宿主细胞再活化反应(host cell reactivation,HCR)检测肿瘤细胞DNA损伤修复能力。结果：筛选得到6个阳性克隆AS1～AS6,其中AS3～AS6细胞克隆的XPAmRNA和蛋白水平均明显降低。剂量依赖实验表明,顺铂对A549细胞与AS1～AS6细胞克隆的半数抑制浓度(IC50)分别为8．1、7．6、4．7、3．2、1．9、2．8、4．1~g／ml。统计学分析表明．与A549细胞相比,AS3～AS6细胞对顺铂的敏感性明显增强(F=9．75、9．14、7．39、8．91,P=0．005、0．006、0．012、0．006),而且XPA mRNA表达水平与细胞IC50值呈显著相关(r=0．927,P=0．003)。处理24、48、72h后,AS3～AS6细胞对顺铂的敏感性同样显著增强。HCR实验结果表明,AS3～AS6细胞的NER能力显著减弱,而且XPA mRNA表达水平与细胞NER能力呈显著相关(r=0．854、0．696、0．858;p=0．014、0．082、0．013)。结论：XPA反义RNA转染可明显降低肺癌细胞XPAmRNA水平,减弱细胞NER能力,继而使肺癌细胞对顺铂的敏感性增强。     

宫颈癌顺铂耐药研究进展

顺铂（DDP）作为第一个被发现的金属抗癌药物,是目前最有潜力和应用最广泛的抗肿瘤药物。顺铂在宫颈癌的治疗中尤为重要,目前已被推荐为同步放化疗的首选药物。但随着广泛的使用,顺铂的耐药性逐渐显露出来,并成为限制临床疗效和部分患者肿瘤治疗进展的主要原因之一。顺铂的耐药机制复杂,发生环节较多,但具体耐药机制尚不明确,目前按照顺铂耐药发生的环节可分为:①顺铂在血液循环过程中产生耐药;②顺铂通过细胞膜的流入或流出产生耐药;③顺铂在胞质中产生耐药;④顺铂与DNA结合后产生耐药。本文综述了宫颈癌顺铂耐药可能发生的四个环节及克服耐药常用的手段,为提高顺铂对宫颈癌的疗效提供依据。     

DNA损伤修复与大肠癌关系的研究进展

大肠癌是人类恶性肿瘤之一,具有比较明确的遗传背景.近年来的研究表明,患者DNA的损伤修复与肿瘤的关系密切,本文综述DNA的错配修复、碱基切除修复、核苷酸切除修复等3种损伤修复机制与大肠癌相互关系的研究进展.     

RNAi与顺铂肿瘤耐药研究进展

顺铂是一种以二价铂与2个氯原子和2个氨分子结合的重金属络合物,自1978年第1次由FDA批准用于治疗睾丸癌和膀胱癌以来,已经应用于许多实体肿瘤的治疗,但肿瘤对顺铂耐药性的产生严重影响了其疗效[1].虽然目前已经研发出了第3代的铂类药物,但顺铂仍然是铂类药物中应用最广、最有效的抗肿瘤药物.因此探讨肿瘤对顺铂耐药机制是克服耐药,提高疗效的关键.近年来RNA干扰技术(RNA interference,RNAi)已应用于表观遗传学领域的研究[2],利用RNAi研究顺铂耐药的分子机制及探讨逆转肿瘤细胞顺铂耐药的方法也随之成为研究的热点,本文作者对RNAi与肿瘤顺铂耐药的最新研究进行综述.     

核苷酸切除修复交叉互补基因1与卵巢癌顺铂耐药的关系

目的 探讨核苷酸切除修复交叉互补基因1(ERCC1)与卵巢癌顺铂(DDP)耐药的关系.方法 分别应用免疫组化、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)和Western blot检测58例卵巢癌组织和ES-2、SKOV3、COC1、COC1/DDP 4株卵巢癌细胞系中ERCC1基因的表达,分析该基因与DDP化疗耐药的关系,并观察应用RNA干扰技术干扰了ERCC1基因后卵巢癌细胞对DDP敏感性的变化.结果 58例卵巢癌组织中,ERCC1表达阳性者22例,阳性率为37.9%.ERCC1的表达与DDP化疗敏感性有关(P＜0.05),DDP耐药者ERCC1表达的阳性率(57.89%)显著高于敏感者(28.21%,P=0.029).ES-2、SKOV3、COC1、COC1/DDP 4株卵巢癌细胞ERCC1基因的表达与DDP IC50正相关(r=0.932,P＜0.05).RNA干扰ERCC1基因后,ES-2、SKOV3、COC1/DDP细胞对DDP的敏感性分别增加了53.88、5.07、3.75倍.结论 ERCC1基因与卵巢癌DDP耐药有关,RNA干扰ERCC1基因可增强卵巢癌细胞对DDP的敏感性.     

新铂类抗癌药异丙铂的研究进展

铂类化合物的研究正日益受到国内外学者的重视。异丙铂为第二代铂类化合物,抗瘤活性与顺铂相当,抗瘤谱类似,毒副作用明显低于顺铂,目前作为有希望的抗肿瘤药物正试用于Ⅰ,Ⅱ期临床。本文综述了异丙铂近几年的研究进展。     

核苷酸切除修复通路基因多态性与肺癌易感性研究

目的研究显示核苷酸切除修复通路在去除吸烟引起的DNA损伤中发挥着重要的作用,旨在探讨核苷酸切除修复通路单核苷酸多态性与吸烟相关性肺癌易感性的关系。方法选取1010例肺癌患者和1011例正常对照。采用基于通路的候选基因选点策略,从核苷酸切除修复通路相关的8个核心基因中筛选出40个标签SNPs进行检测和分析。结果单个位点分析发现6个SNPs（ERCC1 2个,DDB2 2个,ERCC4／XPF 1个,XPC 1个）与肺癌的易感性相关。进一步采用Logistic回归模型,调整年龄、性别、吸烟史和肿瘤家族史后,仍有3个SNPs（ERCC1 rs3212948,DDB2 rs830083,ERCC4 rs3136038）与肺癌易感性存在统计学关联。等位基因联合分析结果进一步表明肺癌的发病风险随着风险等位基因个数的增加而增加,尤其是ERCC1,ERCC2,ERCC3,ERCC5,XPA和XPC。结论本研究结果提示核苷酸切除修复通路基因多态性可能与中国汉族人群的肺癌个体易感性有关,值得进一步进行功能学探讨及大样本人群验证.     

肿瘤细胞内药物浓度与铂类药物耐药的研究进展北大核心CSCD

0引言 铂类是广泛应用于肿瘤化疗的药物,其分子结构是以铂为中心的配合物。以铂类为基础的联合化疗对各种实体瘤例如睾丸癌、卵巢癌、骨肉瘤、肺癌均具有显著的临床疗效。然而,随着铂类药物的广泛应用,     

胃癌顺铂耐药机制的研究进展

顺铂是目前胃癌患者化疗及胃癌体外药敏实验最常选用的经典药物之一.其抗肿瘤的毒性和有效性得到肯定.但近年来顺铂耐药性的产生,降低了顺铂的实际疗效,甚至导致胃癌化疗的失败,因此限制了顺铂的临床应用.体内外研究发现肿瘤耐药的机制很复杂,现就以下几方面做一综述.     

卵巢癌对顺铂耐药机制的研究进展

卵巢癌的发病率在女性生殖器恶性肿瘤中占第三位，但其患者死亡率却居首位。在细胞减灭术的基础上施以以顺铂为主的联合化疗方案已成为卵巢癌的常规治疗方案。据报道：Ⅲ和Ⅳ期的卵巢癌患者采用联合化疗．其完全缓解率可达60％-80％。但在实际临床应用中却并非如此。近30年来卵巢癌患者的5年生存率一直徘徊于30％-50％之间。其主要原因就是卵巢癌对化疗药物产生了耐爱性。约75％-80％的卵巢上皮癌开始对化疗有反应．其余则表现为原发耐药．最终所有化疗患者至少80％出现耐药。因此，耐药的产生直接影响化疗效果及生存率。如何尽早发现耐药度克服耐药是急需解决的问题。     

铂类抗癌药的研究进展

随着顺式二氨铂（ＤＤＰ）临床应用中毒性和耐药性等问题的出现，２０多年来不断深入研究合成了３０００多个新铂配合物。其中有２８个进入临床试验，但至今只有ＤＤＰ、卡铂、奈达铂、丙二酸铂和草酸铂获得批准成为正式产品上市，１８个配合物因活性低或毒性大而被放弃。目前还有５个铂配合物正处于临床研究的不同阶段。