CAR-T细胞免疫疗法在实体瘤中的研究进展

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T）成功治疗复发难治性白血病的历史已超过十年,如今,已有多款CAR-T细胞疗法获批用于治疗白血病和淋巴瘤等血液系统癌症,标志着免疫细胞治疗时代的到来。大量研究结果提示,CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域同样充满潜力,但相关临床研究数据却不令人满意。CAR-T细胞疗法在实体瘤中面临靶抗原特异性不足、肿瘤物理屏障、异常代谢及免疫抑制性肿瘤微环境等多重不利因素,需要继续深入相关机制的研究,借助基因工程技术对CAR-T细胞进行改造,进一步提升其对实体瘤的疗效。本文就近年来CAR-T细胞疗法在实体瘤中的研究进展做一述评,探讨未来CAR-T细胞治疗的挑战和发展方向。     

CAR-T新型联用策略治疗实体瘤研究进展

近年来，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）疗法在血液肿瘤的治疗中取得了突破性进展，但是在实体瘤的治疗中仍然存在着诸多问题，例如CAR-T细胞渗透性差，易发生T细胞耗竭现象、脱靶效应等，故实体瘤的CAR-T疗法需要提出新的治疗策略来提升治疗效果。与单一CAR-T治疗方式相比，CAR-T联合其他肿瘤治疗手段已经在临床前及临床研究中展现出优异疗效。本篇综述总结了CAR-T联用不同肿瘤治疗方法：抗体药物、溶瘤病毒、肿瘤疫苗、纳米药物应对实体瘤治疗的研究进展，以期为开发新的CAR-T联用策略治疗实体瘤提供理论依据和新思路。     

CAR-T细胞免疫疗法的研究进展

 嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）免疫治疗可以精准靶向癌细胞,在肿瘤（尤其是淋巴瘤）的临床治疗上表现出良好的效果,是近年来受到广泛关注的一种肿瘤免疫治疗方法。目前CAR-T在淋巴瘤中的应用趋于成熟,但在实体瘤中由于肿瘤微环境等因素导致CAR-T疗法应用受限。本文概述了当前CAR-T免疫疗法面临的挑战及相关机制研究,如靶向肿瘤的特异性、安全性以及CAR-T的持久性等,同时聚焦针对这些挑战对CAR-T的CAR结构设计进行优化的研究进展。     

CAR-T细胞疗法新兴治疗的前沿进展

细胞治疗领域因其高度精准化和个性化的优势,已成为未来人类医学发展的热门方向。细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种(非人体)的细胞,经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法。其中嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞疗法)是近几年兴起的过继性细胞免疫治疗,主要通过将嵌合抗原受体的特异性与T细胞的免疫作用相结合,再经过特异性识别对恶性肿瘤细胞进行杀伤。鉴于其潜力和优势,这项技术也在不断改进,扩展到其它疾病领域的应用,即新兴治疗,本研究梳理了CAR-T细胞疗法的发展背景及其结构组成和演变过程;主要概述了CAR-T细胞疗法新兴治疗应用进展,包括应用实体瘤新靶点的第2代CAR-T细胞疗法、联合免疫检查点抑制剂治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法、第3代CAR-T细胞疗法、第4代CAR-T细胞疗法和治疗非肿瘤疾病的CAR-T细胞疗法;探讨了CAR-T细胞疗法新兴治疗面临的4个主要问题：敌对免疫抑制性肿瘤微环境(TME)、免疫抑制细胞、实体瘤异质性和免疫检查点;同时聚焦这些问题给出了解决策略：CAR-T细胞联合免疫检查点抑制剂来解决免疫抑制和免疫逃逸的问题,以及纳米颗粒药物涂覆CAR-T细胞膜的方...     

嵌合抗原受体T细胞治疗恶性实体瘤新进展

患者自身T细胞经过嵌合抗原受体（CAR）基因修饰后，不再受主要组织相容性复合物限制，因而可实现对肿瘤靶标高效应答。目前CAR-T细胞治疗已在部分血液系统恶性肿瘤中显示出了较好的疗效，但在实体瘤中的疗效却差强人意，其主要原因包括实体瘤缺乏特异性强的抗原靶标、经过基因工程改造后的T细胞归巢能力不确定以及抑制性肿瘤免疫微环境。临床试验中，研究较多的实体瘤CAR-T细胞治疗靶点有双唾液酸神经节苷脂（GD2）、紧密连接蛋白18亚型2（CLDN18.2）、间皮素、B7同源性3（B7H3）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖（GPC）3、表皮生长因子受体变异体（EGFRv）Ⅲ等。CAR-T细胞与溶瘤病毒、酪氨酸激酶抑制剂、程序性死亡蛋白-1单抗等联合治疗可增加其疗效。本文总结了针对CAR-T细胞治疗实体瘤的优化策略，如通过基因编辑增强其活性；添加相应元件的调控使CAR-T细胞的激活更加安全可控；增强CAR-T细胞的持久性等。通过综述CAR-T细胞治疗实体瘤的最新研究进展，以期为实体瘤的临床治疗提供新思路。     

CAR-T细胞免疫治疗实体瘤的研究进展

近年来过继性细胞免疫疗法因效果显著而得到广泛认可,尤其是CD19特异嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞治疗恶性血液瘤取得成功。本文总结实体肿瘤存在肿瘤免疫微环境、靶点不均一以及免疫抑制性受体等原因导致CAR-T无法有效治疗,提出改进CAR-T细胞以提高T细胞浸润、共表达细胞因子与酶以及修饰相关受体等方式提高CAR-T抗实体肿瘤活性,为后续CAR-T细胞治疗实体肿瘤研究奠定理论基础。     

通用型CAR-T细胞药物的开发策略及临床研究进展

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）免疫疗法已在多种血液肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。然而,目前国内外获批上市的CAR-T细胞产品均属于自体CAR-T。相比于自体CAR-T治疗,通用型CAR-T优势显著,可满足更多患者的治疗需求,但同时也具有较高的技术壁垒。本文围绕通用型CAR-T进行综述,明确指出通用型CAR-T发展面临的两大挑战,并从引起两大难题的机制出发总结分析可行的解决策略,同时对国内外通用型CAR-T布局企业及其优势产品的最新临床进展进行综述,从另一方面探讨开发策略的可行性,以期为开发新一代通用型CAR-T细胞治疗产品提供思路。     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗肿瘤的最新进展

随着肿瘤免疫学理论和技术的不断发展,人们对肿瘤的认识和治疗也迎来了新纪元。除了传统的手术、放疗和化疗以外,以嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)为代表的过继性细胞免疫治疗已成为肿瘤研究和治疗的热点。该文主要综述了CAR-T的发展历程、在血液系统肿瘤以及实体瘤中的应用以及面临的挑战等,期望能为肿瘤的治疗带来新希望。     

CAR-T免疫疗法在肺癌中的应用研究进展

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在血液肿瘤治疗中效果显著，但在实体肿瘤治疗中效果欠佳。肺癌的发病率和致死率在全球恶性肿瘤中均为最高，也是中国癌症导致死亡的首要原因。本研究总结近年来肺癌CAR-T疗法的实验研究及临床研究，具体讲述表皮生长因子受体（EGFR）、间皮素（MSLN）等热门靶点。肺癌CAR-T疗法面临的挑战包括突破肿瘤微环境(TME)的干扰、预测并控制细胞因子释放综合征（CRS）的发生等，为后续CAR-T免疫疗法在肺癌中的研究进展作一综述。     

CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中的研究进展与问题

免疫治疗一直是肿瘤治疗的热点,随着基因重组技术的发展及人们对肿瘤发病机制的深入认识,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)过继免疫疗法得以在临床试验研究中开展。CAR-T治疗难治复发急性淋巴细胞白血病、难治进展期淋巴瘤、难治复发慢性淋巴细胞白血病取得了突破性的进展,获得了令人瞩目的效果,但仍有部分患者维持时间短暂或对治疗无反应或发生严重的细胞因子释放综合征;对于多发性骨髓瘤、难治复发急性髓系白血病CAR-T疗效还不满意,在这些方面还存在许多挑战及机遇,任重而道远。本文就CAR-T细胞治疗在血液肿瘤中的研究进展做一述评。     

CAR-T免疫治疗肿瘤的展望与挑战

过继性细胞免疫治疗(Adoptive Cellular Immunotherapy, ACI)已成为肿瘤治疗的新趋势,以嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)免疫治疗为代表。CAR-T已优化至第四代,并在血液肿瘤中效果理想,其在实体瘤治疗方面的研究也成为了热点。CAR-T免疫治疗可能导致脱靶效应、细胞因子综合征等毒副反应,需进一步研究以提高其作用效率并降低毒副反应。     

CAR-T抗肿瘤研究的现状及展望

嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)是一种安全有效的肿瘤治疗策略。在多种血液肿瘤的临床试验中,CAR-T细胞疗法取得重大突破,在实体瘤的临床试验中也崭露头角。但在获得显著疗效的同时,CAR-T也存在脱靶效应、细胞因子风暴、插入突变、对实体肿瘤疗效有限等问题。现就CAR-T技术的最新进展及该领域有待解决的问题进行综述,为CAR-T疗法的进一步研究和临床应用提供参考。     

CAR-T细胞疗法传统领域的前沿进展

细胞治疗领域因其高度精准化和个性化的优势,已成为未来人类医学发展的热门方向。细胞治疗是指应用人的自体、同种异体或异种(非人体)的细胞,经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法。其中嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T细胞疗法)是近几年兴起的过继性细胞免疫治疗,主要通过将嵌合抗原受体的特异性与T细胞的免疫作用相结合,再经过特异性识别对恶性肿瘤细胞进行杀伤。CAR-T细胞疗法的传统领域主要是治疗血液恶性肿瘤,临床效果较好。目前,全球上市的CAR-T细胞疗法产品共计7种。本研究梳理了CAR-T细胞疗法的结构组成和发展历程,概述了全球上市的CAR-T细胞疗法在血液肿瘤方面应用的前沿进展,探讨了CAR-T细胞疗法当前面临的两大问题(毒副作用问题和复发率问题);同时聚焦这些问题挑战分别给出了解决策略：通过改进CAR-T细胞结构降低细胞毒性、通过调整给药策略降低剂量、通过常规药物治疗减小毒副作用和通过设计多靶向抗原CAR-T细胞降低复发率;最后提出展望：通过设计开发有效、安全和低成本的CAR-T细胞疗法,同时采用联合治疗和疾病监测方法,将CAR-T细胞疗法的全部治疗潜力发挥出来,旨在为我国细胞疗法...     

嵌合抗原受体修饰T细胞治疗实体肿瘤的研究现状

嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)免疫疗法是当前肿瘤免疫治疗领域最具前景的研究方向之一,初步的临床研究结果证明,其治疗肿瘤有效性非常高。CAR-T对肿瘤细胞的杀伤绕过了抗原递呈阶段并且不依赖于主要组织相容性复合体的限制性,通过抗原抗体结合的原理特异性识别肿瘤抗原,进而实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。经过30 a的发展,CAR-T已经历了4代革新,并且在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了重大突破。近年来,CAR-T在实体肿瘤治疗方面取得了突破性进展,为实体肿瘤的治疗提供了新手段。本文主要总结CAR-T免疫疗法在实体肿瘤治疗方面的研究现状,并对其未来的研究趋势进行展望。     

嵌合抗原受体基因修饰T细胞治疗胶质母细胞瘤的研究进展

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见、最致命的原发性脑肿瘤.目前GBM的常规治疗包括手术、局部和全身化疗、放疗等,但治疗效果常不理想.嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T细胞)治疗作为一种新的过继性免疫疗法,已经在血液肿瘤治疗中取得了较好的临床效果.CAR-T细胞可穿过血脑屏障,且不通过抗原呈递、不依赖主要组织相容性复...     

靶向GPC3的CAR-T细胞治疗肝癌研究进展

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是治疗肿瘤的新型免疫疗法,磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)在肝癌（HCC）组织中高表达,是治疗HCC的理想靶标,靶向GPC3的CAT-T细胞治疗HCC效果显著,被认为是最具潜力的免疫疗法之一。本文对靶向GPC3 CAR-T细胞治疗HCC的最新研究进展进行综述。     

嵌合抗原受体T细胞治疗非小细胞肺癌的现状和挑战

嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)-T细胞治疗是继PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂之后,针对非小细胞肺癌等实体瘤免疫治疗的新探索。目前已有不少体外试验及动物试验发现靶向ROR1、PD-1/PD-L1、MSLN、EGFR等的CAR-T细胞可以通过直接杀伤肿瘤细胞和/或释放具有抗肿瘤活性的细胞因子达到抗肿瘤效应,但由于肿瘤免疫抑制的微环境、T细胞衰竭及CAR-T细胞免疫相关毒性反应等机制及应对策略尚不明确,临床研究尚未全面展开。就CAR-T细胞结构,非小细胞肺癌常见的肿瘤相关抗原,毒性反应发生机制等方面简述CAR-T细胞治疗的现状、挑战,为CAR-T细胞治疗进一步研究提供思路。     

脂质纳米粒-mRNA递送系统及其在嵌合抗原受体T细胞治疗中的应用

尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤患者中取得了显著的临床疗效，但需要进一步优化。脂质纳米粒（LNP）-信使核糖核酸（mRNA）递送系统作为一种非病毒性基因载体运用于CAR-T细胞治疗研究中，一方面通过LNP将密封蛋白-6 mRNA靶向递送至抗原提呈细胞，从而实现抗原提呈细胞辅助性增强密封蛋白-6靶向的CAR-T细胞的功能，以进一步诱导对实体瘤的清除；另一方面，通过LNP将成纤维细胞激活蛋白（FAP）CARmRNA靶向递送至T细胞，实现体内FAP靶向的CAR-T细胞的制备，以通过阻断心脏纤维化过程达到治疗急性心肌损伤的目的。在CAR-T细胞研究和治疗中，LNP-mRNA递送系统具有不与细胞基因组整合、价格便宜、毒副作用小及可修饰等优点，亦存在蛋白瞬时表达导致调控细胞功能的持久性不足及制备等方面的技术局限性。本文综述了LNP-mRNA递送系统及其在CAR-T细胞治疗中的应用研究。     

嵌合抗原受体T细胞治疗血液系统恶性肿瘤研究进展

嵌合抗原受体（CAR）T细胞是血液系统恶性肿瘤的有效治疗方法,其发展经历了针对B细胞性白血病和淋巴瘤的CD19靶向的CAR-T细胞治疗、针对多发性骨髓瘤的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的CAR-T细胞治疗,近年已经开发出针对T细胞性血液系统恶性肿瘤的CD7靶向的CAR-T细胞治疗。另外,与其他血液系统恶性肿瘤相比,针对髓细胞性恶性肿瘤的CAR-T细胞治疗具有更多阻碍,相关研究也更多样化。为获得在临床上更有效和低毒性的CAR-T细胞,国内外学者开发了多靶点CAR-T细胞、通用型CAR-T细胞,以及从多能干细胞经过基因工程方法获得CAR-T细胞、CAR-自然杀伤细胞、CAR-诱导多能干细胞来源的巨噬细胞。我国学者从新型CAR-T细胞的研发到CAR-T细胞治疗临床研究体系的建立均开展了一系列研究。本文介绍CAR-T细胞治疗在B细胞性、T细胞性、髓细胞性血液系统恶性肿瘤等最新临床研究进展,也展望了多靶点、通用型和诱导多能干细胞来源的新型CAR相关细胞治疗的未来发展方向。     

嵌合抗原受体T细胞的研究进展

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞是肿瘤免疫治疗领域的新兴疗法。CAR-T细胞技术是对T细胞靶向性、杀伤活性、持久性及其表面特异性位点的基因改造,结合其特异性抗原可促使T细胞活化,起抗肿瘤作用。目前,CAR-T细胞在恶性血液肿瘤治疗方面取得瞩目的疗效,但对于实体肿瘤治疗尚存在诸多困难和挑战。脱靶效应、疗效控制、免疫抑制性微环境等不良事件均影响CAR-T细胞在实体肿瘤中的治疗效果。随着对CAR-T细胞的深入探究,其将为实体肿瘤的治疗提供新手段。