核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎性小体在帕金森病中的研究进展

帕金森病是一种常见的神经退行性疾病,其特征是黑质多巴胺能神经元的进行性丧失。虽然帕金森病的病因可能是多因素的,但神经炎症是该疾病发病机制的重要组成部分。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体是调节炎症的多蛋白先天免疫复合物。在帕金森病神经炎症中,NLRP3炎性小体复合物组装募集并激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1),激活的caspase-1切割炎性因子白细胞介素-1β和白细胞介素-18的前体,从而启动下游炎性级联反应,加重多巴胺神经元损伤。本综述中对NLRP3炎性小体在帕金森病病理生物学中最新研究进行总结,并且讨论了通过抑制NLRP3炎性小体缓解帕金森病进展的潜在策略。     

NLRP3炎性小体在蛛网膜下腔出血中的研究进展

蛛网膜下腔出血（SAH）是一种急性脑血管疾病，近年来炎性反应被认为在SAH及其并发 症中起着重要作用，而NLRP3 炎性小体在炎性反应中起关键作用，但其具体作用机制有待进一步阐明。 现针对NLRP3 炎性小体在SAH中的作用及相关研究作一综述，旨在为SAH的临床研究和治疗策略提供 相关线索。     

NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎性小体在常见中枢神经系统疾病中作用的研究进展

NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体是一种多蛋白复合物,可导致有活性的胱天蛋白酶1（caspase-1）的形成,以及白细胞介素（IL）-1β、IL-18等炎症因子的成熟和释放。研究表明,NLRP3炎性小体在多种中枢神经系统（CNS）疾病的发病机制中扮演着重要角色。该文围绕NLRP3炎性小体的结构特征、表达分布、激活及作用机制进行综述,并阐述其在常见CNS疾病中发挥的作用,以期为CNS疾病的防治提供新的研究思路。     

NLRP3炎症小体组分NLRP3及CARD8基因的遗传变异与缺血性脑卒中

正作为重要的先天免疫模式识别受体,Nod样受体蛋白3(nucleotide-binding domain (NOD)-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体在参与动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的病理生理学机制以及介导缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)的炎性损伤中发挥着关键的作用,而编码NLRP3炎症小体组分的基因变异会影响其介导的炎症反应。至目前为止,NLRP3炎症小体的组分NLRP3和胱天蛋白酶募集域蛋白8 (caspase recruitment domain-containing protein 8,CARD8)的基因变异在慢性炎症性疾病中的遗传学效应被广泛研究,但结论相互矛盾,且IS领域很少有学者涉足。本文综述了近来关于NLRP3和CARD8的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,     

NLRP3炎性小体表达下调对卒中后抑郁大鼠的作用

目的研究NLRP3炎性小体对卒中后抑郁大鼠抑郁行为及神经功能的影响,以期发现卒中后抑郁的可能治疗靶点。方法 144只SD大鼠进行大脑中动脉闭塞术建立缺血再灌注模型(middle cerebral artery occlusion,MCAO),然后随机分为4组:假手术组(n=12)、PSD(post-stroke depression,卒中后抑郁)组(n=12)、PSD+control siRNA组(n=12)、PSD+NLRP3 siRNA组(n=12)。PSD组大鼠进行左侧大脑中动脉闭塞术后,再进行慢性轻度不可预见性应激(chronic mild unpredictable stress,CUMS)联合单居21 d,假手术组操作与PSD组相同,但颈内动脉不放置线栓,也不进行慢性轻度不可预见性应激联合单居处理。CUMS第21天,将NLRP3 siRNA或等体积control siRNA、无菌生理盐水微量注射至SD大鼠侧脑室以下调NLRP3炎性小体的表达,检测PSD后第1、7、14天各组大鼠的抑郁行为评分(蔗糖水偏好试验、悬尾试验)和神经功能(足错误试验、Longa评分),并用ELISA检测脑组织中IL-1β、IL-18的含量。结果与PSD+control NLRP3组相比,PSD+NLRP3 siRNA组大鼠在PSD后第1、7、14天脑组织中IL-1β、IL-18表达降低(P0.05),糖水偏好比例增高、悬尾时静止不动时间减少,足错误次数增加,Longa评分降低(P0.05)。结论抑制NLRP3炎性小体可减轻PSD大鼠的抑郁行为,促进神经功能恢复。     

NLRP3炎性小体在EAE大鼠中的表达及意义

目的通过检测实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)大鼠中NLRP3信号传导通路的改变,探讨NL-RP3炎性小体介导的释放IL-1β的炎性反应在EAE大鼠发病机制中的作用。方法将30只大鼠随机分为两组,正常对照组10只,EAE模型组20只,并以豚鼠脊髓匀浆(GPSCH)为抗原免疫建立EAE模型。免疫组化检测比较对照组和模型组大鼠CNS内NLRP3、caspase-1、IL-1β细胞因子的表达情况并进行研究分析。结果模型组脑和脊髓的NLRP3、caspase-1、IL-1β的表达均高于正常对照组(P<0.05)。结论 NLRP3介导炎性反应可能参与了EAE的发病过程,可能是MS的发病机制之一。     

Nod样受体蛋白3炎性小体在脑缺血再灌注损伤中的研究现状

缺血再灌注损伤作为缺血性卒中的主要病理生理过程,能够引发固有免疫应答,导致无 菌性炎症。越来越多的研究表明,固有免疫在脑缺血再灌注损伤中发挥着重要的作用,其中Nod样受 体蛋白3（nod-like receptor protein 3,NLRP3）作为模式识别受体能够在机体受到损伤时识别损伤相关 分子模式,形成炎性小体,引发炎症因子趋化及炎性损伤。本文对NLRP3炎性小体的结构、功能、信 号通路及其在脑缺血再灌注损伤中作用的研究进展进行介绍。     

NLRP3炎症小体在缺血性脑卒中中的作用

<正>核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3[Nucleotidebinding oligomerization domain (NOD)-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3]炎症小体是复合炎症小体,与免疫及炎症反应密切相关,广泛参与中枢神经系统疾病。缺血性脑卒中发病急、致残致死率高,治疗手段有限,NLRP3炎症小体或是开发治疗缺血性脑卒中后脑损伤的潜在靶点。     

NLRP3炎性体在脑出血中的研究进展

脑出血是神经外科常见疾病,有很高的致残率、致死率,给家庭和社会带来沉重负担,目前缺乏有效的治疗手段。研究证实,脑出血后激活固有免疫系统,小胶质细胞活化并释放大量炎症因子,诱发无菌性炎症反应,引起脑组织继发性损伤,其中NLRP3炎性体在该过程中起重要作用。当前,关于NLRP3炎性体通路研究较多,但具体机制有待进一步阐明。本文对NLRP3炎性体信号通路及其在脑出血疾病中相关研究进展作一综述,旨在为脑出血疾病的基础研究和临床治疗提供依据。     

NLRP3炎症小体在癫痫发病机制中的作用研究

目的检测大鼠癫痫模型急性期海马中NLRP3炎症小体表达水平,探讨NLRP3炎症小体与癫痫发作急性期的相关性及其在癫痫发病机制中的作用。方法将60只大鼠随机分为致痫后24 h、48 h、72 h、7 d及正常对照组,以氯化锂-匹罗卡品建立癫痫动物模型。应用蛋白质免疫印记法(Western blot)和荧光定量PCR(RTPCR)检测各组大鼠不同时间点海马组织中NLRP3、caspase-1、ASC表达变化,另外采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组海马组织中IL-1β含量以及免疫荧光染色观察海马CA3区胶质细胞活化情况。结果模型组造模成功率75%;与对照组相比,在各时间癫痫大鼠模型中,海马组织中NLRP3、caspase-1、ASC及血清中IL-1β水平明显高于正常对照组,具有统计学意义(P<0.05);模型建立后NLRP3炎症小体各部分均随时间变化表达逐渐升高,并于72 h达高峰;血清IL-1β水平与海马NLRP3含量呈正相关(P<0.05);造模后7 d观察海马CA3区星形胶质细胞、小胶质细胞明显活化(P<0.05)。结论在癫痫发作急性期,NLRP3炎症小体被激活,推测NLRP3介导的炎症反应可能参与癫痫的发病过程。     

NLRP3炎症小体:阿尔茨海默病炎症反应核心机制及潜在靶点

阿尔茨海默病是导致老年人认知功能障碍最为常见的疾病,其具体发病机制迄今尚未阐明,持续过度的炎症反应在阿尔茨海默病的病理生理学机制中发挥重要作用。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体信号转导通路是阿尔茨海默病炎症反应的关键环节,本文拟对NLRP3炎症小体的结构和激活机制、参与阿尔茨海默病炎症反应的机制以及特异性NLRP3炎症小体抑制剂进行综述。     

经NLRP3通路的细胞焦亡在神经退行性疾病中的研究进展

越来越多的研究发现,参与细胞焦亡中的NLRP3炎症小体被抑制启动或激活后,可以起到一定的减少神经炎症反应、延缓神经退行性疾病进展的作用.因此,现就依赖NLRP3炎症小体的细胞焦亡在神经退行性疾病中的最新研究进展进行综述.     

缺血性脑卒中CARD8 rs2043211和NLRP3 rs10754558的遗传共关联作用

目的旨在探索Nod样受体蛋白3(nodlike receptor protein 3,NLRP3)炎症小体组分基因胱天蛋白酶募集域蛋白8(caspase recruitment domain-containing protein 8,CARD8)rs2043211及NLRP3 rs10754558的组合多态性是否会影响中国汉族人群缺血性脑卒中的遗传易感性。方法依据改良的急性卒中治疗Org10172试验(trial of org10172 in acute stroke treatment,TOAST)病因分型诊断标准,将动脉粥样硬化血栓型(n=145)及小动脉型(n=89)缺血性脑卒中纳入本研究,收集对照组115例,应用TaqMan MGB RT-PCR技术进行基因分型,以logistic回归分析基因-基因间的交互作用。结果 NLRP3 rs10754558或CARD8 rs2043211单一基因的小等位基因及基因型频率,在脑梗死两个亚组中的分布,与对照组比较均无统计学差异(P0.05);logistic回归分析发现,rs10754558的CG基因型与rs2043211的AT基因型在动脉粥样硬化血栓型缺血性卒中的发病中存在交互作用,并增加发病风险(P0.01,OR=4.95,95%CI:1.69～14.51)。结论NLRP3炎症小体组分基因的基因型组合CARD8 rs2043211/NLRP3 rs10754558 AT/CG是动脉粥样硬化血栓型缺血性脑卒中的危险因素。     

NOD样受体蛋白3炎性体在大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用

目的 探讨NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎性体在大鼠正常脑组织中的表达及在脑缺血-再灌注损伤中的作用.方法 先取健康成年雄性SD大鼠40只,按随机数字表法随机分为假手术组,再灌注12、24、48 h组,每组10只.采用大脑中动脉栓塞法构建脑缺血(2 h)模型.免疫荧光双染色法检测正常脑组织NLRP3炎性体的表达分布,Western blot法、实时定量PCR法检测NLRP3炎性体mRNA、蛋白质的表达.再选取40只健康成年雄性SD大鼠,随机分为假手术对照组、再灌注对照组、假手术加药组、再灌注加药组,每组10只.两加药组于术前30 min经腹腔注射500 mg/kg格列苯脲,两对照组给予等量生理盐水,建模成功后24h,对各组行颅脑MRI检查和伊文思蓝染色,观察脑组织的损伤及血-脑屏障通透性的改变.结果 健康大鼠脑组织中,NLRP3炎性体仅表达于小胶质细胞和血管内皮细胞,神经元和星形胶质细胞中未见表达.再灌注后12、24、48 h,NLRP3的mRNA和蛋白表达均明显高于假手术组(P＜0.01),且在24h达高峰.颅脑MRI显示,再灌注加药组损伤面积明显小于再灌注对照组[(21.7±4.2)％对比(36.0±4.7)％,P＜0.01].伊文思蓝染色显示,再灌注加药组伊文思蓝含量低于再灌注对照组[(18.7±3.8)μg/g对比(32.1±5.1)μg/g,P＜0.05].结论 NLRP3炎性体仅表达于大鼠脑组织的小胶质细胞及微血管内皮细胞中,其可能通过损伤血-脑屏障参与脑缺血-再灌注损伤.     

NLRP3在帕金森病中的相关研究进展

正帕金森病(Parkinson disease,PD)是由于中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡及路易小体(Lewybody,LB)的形成而导致的一种进行性神经退行性疾病~[1],目前认为相关病因可能与以下因素有关:氧化应激、线粒体功能障碍、α-突触核蛋白(α-synuclein)的错误折叠和慢性神经炎症等因素~[2,3]。在PD早期,神经炎症将会逐渐加速疾病的进展。有研究表明,在由神经炎症介导的神经退行性疾病中,核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域3(Nucleotidebinding and oligomerization domain-like receptor pyrin domain containing three,NLRP3)激活的炎症小体和小胶质细胞以及释放的白细胞介素(Interleukin,IL)-1β(IL-1β)等炎性细胞因子起着重要的作     

人尿激肽原酶通过调控NLRP3炎性小体对小鼠脑缺血/再灌注损伤的影响

目的观察人尿激肽原酶对小鼠脑缺血/再灌注损伤的治疗作用,探讨人尿激肽原酶对脑缺血/再灌注损伤的保护机制。方法线栓法制备小鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)模型,1 h后复灌,制备脑缺血/再灌注模型。人尿激肽原酶高剂量组(35×10~(-3)PNAU/kg)、低剂量组(17.5×10~(-3)PNAU/kg)分别于复灌后0.5 h静脉给药。TTC法测定梗死面积,Bederson评分法评定小鼠行为学,Elisa法测定血清、脑组织匀浆IL-1β、IL-18含量,Real time PCR、Western blot法测定脑组织NLRP3、ASC、caspase-1 mRNA及蛋白表达。结果人尿激肽原酶治疗给药可显著减轻小鼠脑缺血/再灌注损伤后的梗死面积,改善神经行为学评分。与假手术组比较,模型组小鼠NLRP3、ASC及caspase-1 mRNA及蛋白表达明显上调,血清及脑组织匀浆中IL-1β、IL-18表达增加;人尿激肽原酶治疗给药可显著抑制IL-1β、IL-18表达,下调NLRP3、ASC及caspase-1 mRNA及蛋白表达。结论人尿激肽原酶可能通过抑制小鼠脑缺血/再灌注后NLRP3炎性小体表达,进而抑制炎症反应,减轻脑缺血损伤。     

NLRP3炎症小体与抑郁症的相关性研究进展

抑郁症严重影响人们的身心健康,其发病机制涉及神经递质紊乱、内分泌、炎症、氧化应 激等多方面。近几年来,有关抑郁症在炎症免疫系统方面的研究日益增多,NLRP3 炎症小体在免疫系 统功能中起重要的作用。现针对NLRP3 炎症小体在抑郁症发病中的机制作简要综述,为抑郁症的诊断 和治疗提供新的参考。     

P2X4/NLRP3炎性小体通路介导小胶质细胞白细胞介素-1β的释放

目的探讨P2X4嘌呤受体和NLRP3炎性小体对炎症反应时小胶质细胞释放白细胞介素-1β(IL-1β)的影响。方法采用脂多糖(LPS)和三磷酸腺苷(ATP)双信号干预建立小胶质细胞激活模型,将处于对数生长期生长分化状态良好的小胶质细胞用于实验,按不同干预方法分为8组:正常对照组、ATP组、LPS组、LPS+ATP组、5-BDBD组、ATP+5-BDBD组、LPS+5-BDBD组和LPS+ATP+5-BDBD组。Real time PCR检测各组NLRP3、P2X4 mRNA表达水平;Western blot技术测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)蛋白表达水平;酶联免疫吸附法(ELISA)检测上清液中IL-1β释放水平。结果 2 mmol·L~(-1)ATP能够上调小胶质细胞P2X4 mRNA的表达水平,差异有统计学意义(P0.001);用低浓度(1μg·m L~(-1))LPS初始刺激后,ATP分子能够诱导小胶质细胞中NLRP3 mRNA水平升高(P0.001)、caspase-1蛋白水平表达上调(P0.001)、促进IL-1β释放(P0.01),而P2X4的特异性受体阻断剂5-BDBD抑制上清液中IL-1β水平的上调(P0.05),差异有统计学意义。结论小胶质细胞中IL-1β的释放有赖于P2X4/NLRP3炎性小体途径。     

基于NLRP3-细胞焦亡通路探讨帕金森病的治疗进展

<正>目前围绕着帕金森病(Parkinson’s disease,PD)复杂的发病机制^[1],仍在研究进一步的治疗策略,近几年针对Nod样受体蛋白3 (Nod-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体-细胞焦亡(pyroptosis)通路的研究也更加深入,本文基于此通路对PD的治疗策略做一综述,以期能为PD的防治提供新思路。     

外周炎症和中枢炎症在帕金森病发病机制中的作用

帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病,主要临床症状为运动障碍,给患者带来极大困扰。近年来大量研究表明,PD与外周和中枢炎症密切相关。PD患者首先出现便秘等运动前症状,肠道屏障功能障碍和肠道微生物失调加速肠神经胶质细胞激活、α-突触核蛋白聚集以及外周免疫细胞增殖,产生各种促炎细胞因子和趋化因子。大脑内,各种病原体相关分子模式(PAMPs)和组织相关分子模式(DAMPs)激活小胶质细胞,主要通过TLRSNF-κB-NLRP3信号通路促进NLRP3炎性小体组装,促炎因子释放,最终导致多巴胺能神经元死亡。外周促炎因子使血脑屏障通透性增加,淋巴细胞、单核/巨噬细胞等外周免疫细胞进一步加剧中枢神经炎症。文中总结了外周炎症和中枢炎症在PD发病中的作用,为今后治疗PD提供可能的治疗靶点。