肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病中的研究进展

近年来,肠道菌群越来越受到研究者的关注,现已发现肠道菌群紊乱与多种代谢性疾病的发生密切相关.随着非酒精性脂肪性肝病患病率的增高,对其发病机制和干预靶点进行研究具有重要意义.目前,非酒精性脂肪性肝病的发病机制尚未明确,但证据表明肠道菌群在其中起重要作用,相关的研究逐年增多.本文将对肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病领域的研究进...     

肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的作用

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)现在被认为是全球肝病的主要病因之一,并与代谢综合征和肥胖有关。最近的研究表明,肠道菌群(gut microbiota,GM)及其细菌产物可能通过多种机制影响NAFLD的发生发展,如增加肠道通透性、调控炎症等。本文综述探讨了肠道菌群与NAFLD的发生发展之间的关系。     

肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病大鼠中的变化及意义

目的 分析非酒精性脂肪性肝病大鼠与正常大鼠的肠道菌群特征,探讨肠道菌群与非酒精性脂肪肝的关系.方法 20只雄性SD大鼠随机分为正常组(10只)、模型组(10只),分别饲以普通饲料、高脂饲料,12周后收集血、肝脏及盲肠黏膜等标本,检测血脂、肝功能指标,行HE染色明确肝组织病变程度,提取盲肠黏膜组织DNA行16S rDNA高通量Illumina测序检测肠道微生态变化.结果 模型组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆固醇(TC)、LDL-C浓度比正常组明显升高(P＜0.05),肠道菌群多样性分析显示正常组的sobs、chao、ace、shannon多样性指数均明显高于模型组(P＜0.05),在菌门水平上,与正常组相比,模型组厚壁菌门/拟杆菌门的比值下降(2.192±0.144 vs 1.543±0.250,P=0.034),而疣微菌门的比例显著增加(0.088±0.016vs 0.254±0.056,P=0.003);在菌属水平上,模型组乳杆菌属比正常组明显下降(0.683±0.207 vs 2.908±0.841,P=0.025).结论 肠道菌群变化在非酒精性脂肪性肝病的发病中发挥重要作用.     

肠道菌群在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的研究进展

非酒精性脂肪性肝病已成为美国及世界范围内肝功能损害最常见的原因。肠道菌群与其发病机制密切相关。肠道菌群的构成与功能的改变通过Toll样受体4(TLR4)特异性识别脂多糖,并激活炎症相关基因的活性,促使肝脏慢性炎症的产生,诱导肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病,最终导致非酒精性脂肪性肝病的发生与发展。肝脏线粒体功能障碍与小肠细菌的过度生长也被证实在非酒精性脂肪性肝病中的形成中起重要作用。     

亚麻籽改善非酒精性脂肪性肝病的研究进展

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是最常见的慢性肝病之一,严重威胁人类的健康。胆汁酸–肠道菌群途径在NAFLD的发生发展中起关键作用。研究表明,亚麻籽具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节糖脂代谢、减轻肝脏脂肪变性等生物学功能,其可通过调节胆汁酸–肠道菌群途径改善NAFLD的进程。本文对亚麻籽基于胆汁酸–肠道菌群途径改善NAFLD的研究进展进行综述。     

胆汁酸代谢异常在非酒精性脂肪性肝病病程进展中的作用

胆汁酸代谢异常是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发生、发展的一个关键因素.近年来的一些研究发现,部分胆汁酸可以作为配体与法尼醇X受体(FXR)结合,从而干扰糖、脂肪和胆固醇代谢稳态,最终导致肝脏脂肪变性和肝细胞的程序性死亡.本文概述了胆汁酸代谢异常干扰FXR信号通路在NAFLD病程进展中的作用及其机制,为今后的相关研究...     

益生菌在治疗非酒精性脂肪性肝病中的研究进展

由于肥胖症的流行,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)成为一个全球性的健康问题,也是慢性肝损害的主要原因,而肠道菌群紊乱可能是NAFLD发病的原因之一.除肠道菌群紊乱导致肠道黏膜屏障损害、肠上皮通透性改变以及肠源性内毒素血症增加外,肠道细菌的代谢产物也发挥着重要作用.这使人们对益生菌补充剂作为NAFLD潜在的治疗方法产生了...     

胆汁酸谱在早期非酒精性脂肪性肝病患者中的表达水平及临床意义

目的 探讨早期非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者胆汁酸谱水平变化及其临床意义。方法 选取2021年7月~2022年2月于浙江大学医学院附属第四医院体检中心进行体检的149例早期NAFLD患者(NAFLD组)和140例健康对照人群(健康组),对所有患者进行肝功能检测、胆汁酸谱检测和受控衰减参数检查,比较两组患者肝功能和胆汁酸谱的差异,分析早期NAFLD的危险因素及胆汁酸亚组分诊断早期NAFLD的效能。结果 NAFLD组患者的天冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,r-GT)水平高于健康组(P＜0.05),胆酸(cholic acid,CA)、甘氨胆酸(glycocholic acid,GCA)、牛磺胆酸(taurocholic acid,TCA)、甘氨脱氧胆酸(glycodeoxycholic acid,GDCA)、鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)、甘氨鹅脱氧胆酸(glycochenodeoxycholic acid,GCDCA)、牛磺鹅脱氧胆酸(taurochenodeoxycholic acid,TCDCA)、甘氨熊脱氧胆酸(glycineursodeoxycholic acid,GUDCA)、牛磺熊脱氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)、牛磺石胆酸(taurolithocholic acid,TLCA)水平均高于健康组(P＜0.05),石胆酸(lithocholic acid,LCA)低于健康组(P＜0.05);Logistic回归分析显示,AST、GCA、TCA、CDCA、GCDCA、TCDCA、GUDCA、TLCA是NAFLD患者的独立危险因素;受试者工作特征曲线显示,AST、GCA、TCA、CDCA、GCDCA、TCDCA、GUDCA、TLCA在一定程度上均可预测NAFLD的发生,其中AST的综合预测效果最好(AUC=0.750),GCA的敏感度最高(77.2%),TLCA特异性最强(88.6%);重度组患者GCA和TCA水平较轻度组明显升高(P＜0.05),其中随着NAFLD严重程度的加重,TCA浓度逐渐升高,两者呈线性相关(r=0.52,P＜0.05)。结论 早期NAFLD患者胆汁酸谱成分发生变化,以初级胆汁酸和结合胆汁酸为主,其中TCA水平不仅在一定程度上可以预测NAFLD的发生,其水平还与NAFLD的严重程度呈正相关,有望成为NAFLD的血清标志物。     

肠道菌群代谢物TMAO与非酒精性脂肪性肝病的关系

目的 检测NAFLD患者血清氧化三甲胺（TMAO）及其前体代谢物水平,及肠道中直肠真杆菌、多形拟杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌的表达量,探讨肠道菌群代谢物TMAO在NAFLD病程进展中的作用。方法 随机选取118例受试者,分为NAFLD组86例和健康对照组32例,采用高效液相色谱串联质谱法检测受试者血清中TMAO及其前体代谢物的水平,qRT-PCR法检测粪便中目标细菌DNA的表达量。结果 NAFLD患者血清TMAO、三甲胺（TMA）及胆碱水平明显升高（P<0.05）,肝脏脂肪含量与TMAO的水平具有正相关性（P<0.05）;NAFLD患者粪便中乳酸杆菌、直肠真杆菌表达量增加（P <0.05）,双歧杆菌、多形拟杆菌表达量减少（P <0.05）;血清TMAO水平与粪便中直肠真杆菌的数量呈正相关（r=0.280,P<0.05）,与双歧杆菌的数量呈负相关（r=-0.332,P<0.05）。结论 血清TMAO水平与NAFLD的严重程度呈正相关,NAFLD患者肠道菌群结构失衡,且与TMAO存在关联,推断肠道菌群可能通过代谢生成TMAO在NAFLD病程进展中起重要作用。     

蛋白棕榈酰化修饰在非酒精性脂肪性肝病相关疾病中作用机制的研究进展

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）已成为全球范围内威胁人类健康的重大公共卫生问题,但其发病机制复杂,新药研发困难重重,临床用药依旧匮乏。棕榈酰化是广泛发生的一种由棕榈酰基转移酶催化的蛋白质翻译后修饰,影响其稳定性、胞膜定位及功能发挥。近年来,研究表明蛋白棕榈酰化修饰与NAFLD的病程密切相关。本文对目前已报道棕榈酰化修饰在NAFLD相关疾病中作用机制作一综述,并分析GEO数据库NAFLD肝组织中棕榈酰基转移酶家族表达水平,对探寻NAFLD发病新机制具有重要意义。     

人参皂苷 Rg1对大鼠非酒精性脂肪性肝病和肠道菌群影响的研究

目的：探讨人参皂苷Rg1对大鼠非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）的改善情况及对肠道菌群的潜在影响。方法：将24只大鼠随机分为对照组、高脂高糖（high-fat and high-sugar,HFHS）组、人参皂苷Rg1低剂量治疗组、人参皂苷Rg1高剂量治疗组。采用HFHS饮食喂养制备大鼠NAFLD模型,给予人参皂苷Rg1灌胃干预治疗4周。麻醉处死大鼠,测量各组大鼠的体质量和肝重,计算肝重/体质量的比值;采用酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）分别检测各组大鼠血清总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDLC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density li...     

益生菌作用治疗非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种比较常见的慢性肝病,其涵盖范围包括脂肪肝、脂肪性肝炎以及肝硬化。其发病率的增加与肥胖、2型糖尿病等密切相关。越来越多人体试验表明,肠道微生物菌群过度生长与 NAFLD 和非酒精性脂肪肝炎（NASH）有关。最近,已有很多研究表明益生菌在改善 NAFLD 方面有效,已被视为一种治疗 NAFLD 的新方式,但仍需大样本试验和较长周期的临床随访进行深入研究。鉴于此,本文主要对 NAFLD 以及益生菌治疗 NAFLD 的动物实验和临床试验研究进展情况进行综述,从而进一步为益生菌用于 NAFLD 的治疗提供借鉴。     

非酒精性脂肪肝病研究进展

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的发生与肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗(IR)、脂代谢异常等有关。肝脏脂联素活性降低、脂联素受体-Ⅱ表达减少以及瘦素抵抗导致NAFLD。肝脏IR、反应氧族(ROS)产生增多以及抗氧化防御机制受损是NASH发生的中心环节。TNF-α、IL-6水平升高诱导IR和肝纤维化发生。减轻体重是预防肥胖者发生NAFLD的基本措施,细胞保护剂、抗氧化剂和降脂药物对NASH有一定治疗作用,噻唑脘二酮类(如罗格列酮)的临床治疗研究已取得可喜的疗效。今后有待进一步研制肝毒性小的能减轻肝脏脂肪蓄积和纤维化的药物。     

Association between non-alcoholic fatty liver disease and coronary artery disease severity

Background  Both non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and coronary artery disease (CAD) are closely associated with many metabolic disorders. Invasive coronary angiography (CAG) is a common approach as an intervention for CAD. However, the association between angiographic severity of coronary artery and NAFLD remains controversial. This study aimed to evaluate the relationship between NAFLD and CAD.

Methods  Totally 542 consecutive patients who planned to undergo CAG due to a suspected CAD were enrolled. Abdominal computed tomography (CT) was performed before angiography to detect NAFLD. CAD was defined as stenosis of at least 50% in at least one major coronary artery. The severity of CAD was assessed by the number of vessels affected and the vessel score multiplied by the severity score (Gensini score). Significant stenosis was defined as 70% or greater reduction in lumen diameter. A probability value of P <0.05 was considered statistically significant.

Results  Of 542 patients studied, 248 (45.8%) were found to have NAFLD by abdominal CT, and 382 patients (88%) were found to have significant CAD by CAG. Age, diabetes mellitus, waist circumference, body mass index, and obesity were associated with NAFLD. According to the results of Logistic regression analysis, the presence of NAFLD independently increased the risk for CAD, as seen in CAG (odds ratio (OR), 95% confidence interval (CI): 7.585 (4.617–12.461); P <0.001). NAFLD was significantly more common in patients as CAD severity increased (P <0.001).

Conclusions  The presence of NAFLD is associated with high severity of CAD, requiring that patients with abdominal obesity be also investigated for NAFLD. Patients with NAFLD should be closely followed up for the presence and severity of CAD.

     

益生菌对非酒精性脂肪肝治疗的潜在作用

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是最常见的慢性肝病之一,其发病率在中国居民中呈迅速上升趋势,但疗效显著的临床治疗手段依旧缺乏.由于肠道与肝脏在结构和功能上存在密切关系,越来越多的证据显示肠道菌群在NAFLD的发生和进展过程中扮演着重要角色.由环境因素引起的肠道菌群失调可造成肝脏受损.目前,多项动物实验结果支持益生菌对NAFLD的预防和抑制作用,采用益生菌对NAFLD患者进行干预的临床随机对照试验数量较少,但现有数据均显示服用益生菌可改善患者症状.今后需开展更大规模的多中心随机双盲安慰剂对照临床试验,为临床应用提供更可靠的依据.     

非酒精性脂肪肝的发病机制和治疗

为进一步认识非酒精性脂肪肝（non—alcoholic fatty liver disease,NAFLD）的发病机制,寻求NAFLD临床最佳疗效依据,本文作者对近年来NAFLD的发病机制及治疗进行了归纳和分析整理,发现NAFLD与诸多因素有关,其中最为重要的是活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）的产生,在两次打击中,以胰岛素抵抗为基础,Ros为中心环节,并在一系列相关因素如瘦素抵抗、caspase－3、Fas及其配体、外周血自然杀伤T细胞、环氧合酶2、代谢性核受体、肝细胞铁沉积、铁蛋白、结合珠蛋白、视黄醇结合蛋白4、肠道菌群失调、线粒体功能失调以及内质网压力的作用下,共同促进了NAFLD的进展。针对发病机制,临床治疗除常规改善胰岛素抵抗,抗氧化,改善脂质代谢外,还可采用核代谢配体或激活剂、铁螯合剂以及中医辨证论治方法。     

代谢综合征与非酒精性脂肪肝的相关性研究

目的探讨非酒精性脂肪肝(NAFLD)及其相关危险因素与代谢综合征(MS)发生发展的关系。方法选取攀枝花第二人民医院2006年1-12月初诊为NAFLD患者158例,以1∶2比例配对一般情况相似的健康人群316名,所有参与者均随访至2013年12月,主要目标评估NAFLD组和健康人群组MS的发生情况,次要目标评估引起患者死亡的终末事件。结果 NAFLD组和健康组分别有115例(72.8%)、268例(84.8%)完成随访,NAFLD组患者腰围、体质指数(BMI)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)高于健康人群组,差异均有统计学意义(P<0.05)。随访结束时,NAFLD组MS患病率显著高于健康组(19.1%vs 5.6%),差异有统计学意义(P<0.05),经COX回归分析发现BMI、TC、HOMA-IR、FBG是影响MS发生的独立危险因素。NAFLD组和健康组发生MS的人群与未发生MS的人群相比,均在腰围、BMI、TG、HDL-C、HOMA-IR方面差异有统计学意义(P<0.05)。随访结束共有10名参与者死亡,其中意外死亡1例,恶性肿瘤5例,心血管疾病4例。结论 NAFLD患者为发生MS的高危人群,提前干预NAFLD有利于减少MS的发生及心血管相关死亡率。     

磷酸腺苷激活的蛋白激酶在慢性应激诱发小鼠非酒精性脂肪肝中的作用

目的 探讨磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)及其激动剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)在慢性应激诱发小鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)中的作用.方法 建立小鼠慢性应激模型,设对照组、应激组、应激加AICAR给药组和AICAR给药组,每组6只.采用ELISA法检测小鼠血浆促炎性细胞因子(肿瘤坏死因子a,γ干扰素)浓度,采用自动生化分析仪检测小鼠血浆丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆固醇、三酰甘油、游离脂肪酸的水平,采用苏木精-伊红染色和油红O染色检测肝细胞脂肪变性,采用蛋白质印迹法检测肝组织AMPK蛋白表达;然后用AICAR处理慢性应激小鼠并检测上述指标的变化.结果 慢性应激导致小鼠肝细胞脂肪变性,肝功能损害(ALT、AST水平升高,P＜0.01),血浆促炎性细胞因子浓度升高(P＜0.05),血浆游离脂肪酸水平升高(P＜0.01)以及肝组织AMPK蛋白表达降低(P＜0.01).AICAR改善了肝细胞脂肪变性,并缓解了上述指标的变化.结论 慢性应激可能通过AMPK信号通路诱发NAFLD,AMPK激动剂AICAR可缓解慢性应激导致的NAFLD.     

非酒精性脂肪性肝病细胞模型中胆固醇代谢紊乱机制

肝脏胆固醇代谢紊乱在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生发展中具有重要作用。为揭示饱和脂肪酸诱导肝细胞胆固醇稳态失衡的分子机制,采用棕榈酸诱导HepG2细胞,通过油红O染色、试剂盒测定细胞内甘油三酯（TG）和胆固醇（TC）含量评估脂质累积;采用RT-qPCR和Western blot检测与胆固醇稳态相关基因和蛋白表达水平;LC-MS/MS检测细胞胆汁酸和线粒体氧甾醇水平。结果发现,棕榈酸处理后,细胞内脂滴明显累积且TG与TC含量显著升高（P <0.000 1）;胆固醇合成和摄取相关基因表达无明显变化,但ABCG5和LXRα蛋白表达显著下调,表明胆固醇外排减少;负责胆汁酸替代合成的限速酶STARD1和CYP7B1基因表达显著增强,线粒体中胆固醇、27-羟基胆固醇（27-OHC）以及细胞中鹅去氧胆酸（CDCA）水平明显升高。本研究结果表明,棕榈酸刺激后可能通过抑制胆固醇外排和促进胆汁酸合成扰乱胆固醇稳态。