一种新的阿片受点不可逆激动剂7α-二(β-氯乙基)胺甲基-6,14-乙烯撑基四氢奥利文的药理研究

α-CAM是一新的阿片受点不可逆激动剂,在离体组织(GPI,MVD,RVD和RbVD)及大鼠脑P₂膜制备上均表现不可逆作用。对小鼠镇痛(icv)ED₅₀为0.12 nmol/鼠,镇痛作用可持续2～3 d,是迄今所知镇痛时间最长的化合物。一次注射(icv)即可使小鼠成瘾,可作为研究成瘾机理的工具药。     

1,6-二(4-苯乙基-1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物镇痛作用及机制探讨

目的　研究哌嗪类新化合物 1,6 二 ( 4 苯乙基 1 甲基 1 哌嗪基 )己烷二溴化物 ( 97 9 G4 )的镇痛作用及机制。方法　扭体法、热板法研究镇痛活性 ;联合给药观察纳洛酮、利血平、阿托品、CaCl2 和EDTA等对 97 9 G4镇痛作用的影响 ;并测定 97 9 G4对小鼠体内PGE2 的影响。结果　sc 97 9 G4 5mg/kg即可有效抑制小鼠扭体反应 (P <0 .0 5 ) ;sc 4 0mg/kg和icv 2 .5 μg/kg均可明显延长热板实验的舔足阈 (P <0 .0 5 ) ;纳洛酮、CaCl2 和EDTA均可拮抗、减弱或加强其镇痛作用 ;利血平、阿托品对97 9 G4的镇痛作用影响不明显。结论　 97 9 G4具有明显的镇痛活性 ,其镇痛作用与阿片受体及体内Ca2 +等因素有一定关系。     

1,6-二(4-苯乙基-1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物镇痛作用及机制探讨

目的　研究哌嗪类新化合物1,6-二( 4-苯乙基1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物(97-9-G4)的镇痛作用及机制。方法　扭体法、热板法研究镇痛活性;联合给药观察纳洛酮、利血平、阿托品、CaCl₂和EDTA等对97-9G4镇痛作用的影响;并测定97-9-G4对小鼠体内PGE₂的影响。结果　sc 97-9-G4 5mg/kg即可有效抑制小鼠扭体反应(P<0.05) ;sc 40mg/kg和icv 2.5μg/kg均可明显延长热板实验的舔足阈(P<0.05) ;纳洛酮、CaCl₂和EDTA均可拮抗、减弱或加强其镇痛作用;利血平、阿托品对97-9-G4的镇痛作用影响不明显。结论　97-9-G4具有明显的镇痛活性,其镇痛作用与阿片受体及体内Ca²⁺等因素有一定关系。     

痛稳素碳末端八肽翻转孤啡肽对抗吗啡镇痛的作用

目的　观察痛稳素碳末端八肽在小鼠脑内对孤啡肽对抗吗啡的镇痛作用的影响。方法　固相多肽合成法合成了痛稳素碳末端八肽 ,用辐射热甩尾法测定痛阈 ,观察 (1)小鼠脑室注射 (icv)孤啡肽对吗啡镇痛作用的影响 ;(2 )小鼠脑室注射 (icv)痛稳素碳末端八肽对小鼠基础痛阈的影响 ;(3)小鼠脑室联合注射 (icv)痛稳素碳末端八肽和孤啡肽对吗啡镇痛作用的影响。结果　孤啡肽可对抗吗啡的镇痛作用 ;痛稳素碳末端八肽本身不影响小鼠的基础痛阈 ,但可逆转孤啡肽对抗吗啡的镇痛作用。结论　痛稳素碳末端八肽在脊髓以上水平可以逆转孤啡肽对抗吗啡的镇痛作用     

γ-羟基丁酸受体与恩氟烷、异氟烷镇痛、催眠作用的关系

目的探讨γ-羟基丁酸(gamma-hydroxybutyric acid,GHBA)受体与吸入麻醉药异氟烷和恩氟烷催眠、镇痛作用的关系。方法建立小鼠腹腔和皮下注射吸入麻醉药催眠、镇痛模型。在催醒、热板和扭体实验中分别观察侧脑室(intracerebroventricular,icv)或鞘内(intrathecal,it)注射不同剂量GHBA受体拮抗剂NCS-382对小鼠睡眠时间(sleepingtime,ST)、热板疼痛指数(pain index in hot-plate test,HPPI)和扭体次数(writhing times)的影响。结果催醒实验中,NCS-3821、5、25μg icv均可使异氟烷和恩氟烷催眠小鼠的ST缩短(P<0.01);热板实验中,NCS-3821、5、25μg it对清醒和镇痛小鼠的HPPI没有影响(P>0.05);扭体实验中,皮下注射异氟烷和恩氟烷后引起小鼠的扭体次数减少(P<0.01),但NCS-3821、5、25μg it对清醒小鼠及镇痛小鼠的扭体次数均无明显影响(P>0.05)。结论γ-羟基丁酸受体是吸入麻醉药异氟烷和恩氟烷催眠作用的靶位之一,但与其抗热刺激伤害和抗化学内脏痛作用关系不大。     

PPARγ参与吡格列酮的镇痛作用

目的:在动物疼痛模型上,观察过氧化物酶体增殖剂激活受体γ(peroxisome proliferator-activa-ted receptor gamma,PPARγ)激动剂吡格列酮(pioglitazone,Piog)的镇痛作用及其与PPARγ的关系。方法:采用腹腔注射(0.78,1.25和2 mg.kg-1,ip)和脑室注射(0.02和0.04 mg.kg-1,icv)给予Piog,应用小鼠扭体反应测定痛阈;预先注射PPARγ的特异性抑制剂GW9662(0.5和1 mg.kg-1,ip或5和10μg.kg-1,icv)研究Piog的镇痛作用与PPARγ的关系。结果:Piog(0.78,1.25和2 mg.kg-1,ip)在小鼠扭体实验中呈现出剂量依赖性镇痛作用。脑室注射Piog(0.02和0.04 mg.kg-1,icv,外周剂量的1/50)亦出现镇痛作用。PPARγ的特异性抑制剂GW9662(1 mg.kg-1,ip或5,10μg.kg-1,icv)均能取消Piog的镇痛作用。结论:Pi-og具有镇痛作用,中枢神经系统可能参与Piog的镇痛作用。PPARγ尤其是中枢的PPARγ可能与Piog的镇痛作用...     

痛稳素碳末端八肽翻转弧啡肽对抗吗啡镇痛的作用

目的：观察痛稳素碳末端八肽在小鼠脑内对孤啡肽对抗吗啡的镇痛作用的影响。方法：固相多肽合成法合成了痛稳素碳末端八肽,用辐射热甩尾测定痛阈,观察（1）小鼠脑室注射（icv)孤啡肽对吗啡镇痛作用的影响;（2）小鼠脑室注射（icv）痛隐素碳末端八肽对小鼠基础痛阈的影响;（3）小鼠脑室联合注射（icv）痛稳素碳末端八肽和孤啡肽对吗啡镇痛作用的影响。结果：弧啡肽 抗吗啡的镇痛作用;痛稳素碳末端八肽本身不影响小鼠的基础痛阈,但可逆转孤啡肽对抗吗啡的镇痛作用。结论：痛稳素碳末端八肽在脊髓以上水平可以逆转弧肽对抗吗啡的镇痛作用。     

氧化槐定碱镇痛作用及其对小鼠中枢PKCγ表达的影响

目的研究氧化槐定碱(oxysophoridine,OSR)的镇痛作用及对小鼠脊髓背角、大脑皮层和丘脑蛋白激酶Cγ(Protein kinase C-γ,PKCγ)免疫阳性细胞的影响。方法用热板法观察并分析iv、icv途径给药后OSR镇痛作用强度及作用部位,免疫组织化学方法(SABC法)检测OSR对小鼠脊髓背角、大脑皮层和丘脑PKCγ免疫阳性细胞的影响。结果iv OSR 500、250、125mg·kg-1及icv OSR 100、50、25mg·kg-1均可延长小鼠热板反应舔足潜伏期(P<0.05、P<0.01),痛阈提高率分别为42.51%(iv)和60.70%(icv)。ip OSR 1000mg·kg-1可使小鼠脊髓背角、大脑皮层和丘脑PKCγ免疫阳性细胞明显减少(P<0.01)。结论OSR外周和中枢给药均有镇痛作用,PKCγ参与了OSR的镇痛作用。     

3,15-二乙酰苯甲酰乌头原碱镇痛的作用部位

用大、小鼠四种测痛方法证实,ip DABA具有剂量依赖性镇痛作用ith DABA (527,1186 μR·kg~(-1)不产生镇痛作用;icv (35—75μS·kg~(-1)及水管周灰质注射DABA(20μg)均呈显著镇痛作用;损毁双侧蓝斑,DABA镇痛作用消失;蓝斑处注射DABA(20μg)不产生镇痛作用,揭示DABA的镇痛作用部位主要在中枢脊髓以上结构,水管周灰质是DABA镇痛的原发作用部位之一,蓝斑是其作用的中间环节之一。     

TRH对吗啡镇痛作用的影响及其对呼吸、循环和中枢神经系统的作用

本文就TRH与NAL拮抗吗啡类药物的镇痛、成瘾及制动作用作了比较研究,并观察了TRH对呼吸、循环及中枢神经系统的作用。结果发现TRH不能拮抗吗啡类的镇痛、成瘾及制动作用。TRH(10μg icv或5mg/kg iv)可显著升高正常动物平均动脉压,加快心率及呼吸。TRH腹腔注射可缩短戊巴比妥钠的睡眠时间,并呈一定剂量依赖关系。     

大鼠脑室注射四肽Asn-Ala-Gly-Ala引起的镇痛作用(英文)

icv四肽Asn-Ala-Gly-Ala(NAGA)能引起大鼠痛阈持续升高,并呈剂量依赖关系(0.03—0.24μmol/rat)。这一作用可被纳洛酮(icv.0.26mg·kg~(-1))翻转。icv甲硫氨酸脑啡肽抗血清或亮氨酸脑啡肽抗血清,能抑制NAGA引起的镇痛作用;icv强啡肽A_(1-13)抗血清或β-内啡肽抗血清不影响NAGA引起的镇痛作用。结果提示NAGA的镇痛作用可能与大鼠脑内甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽的释放有关。     

阿司匹林-烟酰胺-锌络合物镇痛抗炎作用的实验研究

目的 :对阿司匹林 烟酰胺 锌络合物 (WUY)的镇痛和抗炎作用进行初步研究。方法 :采用小鼠耳廓肿胀、腹腔毛细血管通透性增加以及大鼠足跖肿胀法研究抗炎作用 ,小鼠热板法和扭体法研究镇痛作用。结果 :WUY中、高剂量组的耳廓肿胀度分别为 3.3和 2 .8mg ,伊文思蓝渗出量分别为 3.1和1.2mg·L-1,足跖肿胀度 (1～ 4h)分别为 0 .2 1～0 .13和 0 .2 3～ 0 .0 8ml。小鼠热板法可明显延长热痛反应潜伏期 ,提高小鼠的痛阈值。醋酸扭体法显示WUY对小鼠扭体反应次数有明显抑制作用 ,且比阿司匹林 (ASP)强。结论 :WUY具有比ASP更强的镇痛和抗炎作用。     

士的宁敏感的甘氨酸受体对吸入麻醉药催眠和镇痛作用的影响

目的探讨士的宁(strychnine,Stry)敏感的甘氨酸受体(strychnine-sensitive glycine receptor,GlyR)与吸入麻醉药异氟烷、恩氟烷、七氟烷和乙醚催眠、镇痛作用的关系。方法建立小鼠腹腔注射吸入麻醉药催眠、镇痛模型,在催醒和热板实验中分别观察侧脑室(intracerebroventricular,icv)或鞘内(intrathecal,it)注射不同剂量士的宁对小鼠睡眠时间(sleeping time,ST)和热板疼痛指数(pain index in hot-platetest,HPPI)的影响。结果催醒实验中,士的宁1、2、4μg icv对上述4种吸入麻醉药的ST均无影响(P>0.05);热板实验中,士的宁0.1、0.2、0.4μg it能够剂量依赖性地减少吸入麻醉药恩氟烷、七氟烷和乙醚镇痛小鼠的HPPI(P<0.05,P<0.01);士的宁0.1μg it对异氟烷镇痛小鼠的HPPI没有影响(P>0.05),0.2、0.4μg it可减少异氟烷镇痛小鼠的HPPI(P<0.05,P<0.01)。结论士的宁敏感的甘氨酸受体是吸入麻醉药异氟烷、恩氟烷、七氟烷和乙醚镇痛作用的重要靶位,但与其催眠作用关系不大。     

3-芳基-2-甲基-1-吡咯并[1,2-a]吡嗪酮类衍生物的合成和抗炎镇痛作用

目的研究3-芳基-2-甲基-1-吡咯并[1,2-a]吡嗪酮(2)类化合物抗炎镇痛作用的构效关系.方法通过吡咯-2-甲酸甲酯与α-溴代芳基乙酮的烃基化反应,制得1-(2-氧代-2-芳基)乙基吡咯-2-甲酸甲酯(4),4与甲胺反应经过环合直接生成目的化合物2;用小鼠测试了所合成化合物的抗炎镇痛活性.结果与结论合成了15个目标化合物;小鼠试验表明,一些所合成的化合物具有明显的抗炎和/或镇痛作用,其中化合物2o的作用活性与阳性对照药布洛芬相似.     

1,6-二(4-苯乙基-1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物的镇痛活性研究

目的　研究哌嗪类新化合物 1,6 二 (4 苯乙基 1 甲基 1 哌嗪基 )己烷二溴化物 (97 9 G4 )的镇痛作用及机制。方法　通过醋酸扭体模型、热板、甩尾、纳洛酮拮抗试验及豚鼠回肠离体标本研究样品的镇痛活性及机制。结果　sc 97 9 G4 5mg·kg-1即可有效抑制小鼠扭体反应 (P <0 0 5 ) ,ID50为 8 8mg·kg-1;sc 4 0mg·kg-1、icv 2 5 μg·kg-1均可延长热板实验的舔足阈 (P <0 0 5 ) ;sc 2 0mg·kg-1可延长甩尾试验的潜伏期 (P <0 0 1) ;纳洛酮可拮抗其镇痛活性 ;97 9 G4可激动豚鼠回肠离体标本上的阿片受体。结论　 97 9 G4具有的镇痛活性 ,主要作用部位在中枢 ,其镇痛活性可被纳洛酮拮抗 ,但作用特点有别于吗啡     

维拉帕米、硝苯啶和粉防己碱加强吲哚美辛的镇痛作用

研究维拉帕米(Ver)、硝苯啶(Nif)粉防已碱(Tet)对吲哚美辛(Ind)镇痛作用的影响。用冰醋酸和MgSO_4分别致小鼠扭体模型.Ind、Nif、ver及Tet都表现镇痛作用。在MgSO_4 致扭体模型上除Ver外,Nif、Tet分别与Ind合用均可显著提高镇痛效应。小鼠热板模型,10mg·kg~(-1)Jnd无镇痛作用,但和Ver合用.其镇痛作用显著加强。在小鼠甩尾模型上,10mg·kg~(-1)Ind及20、40 mg·kg~(-1)的Nif均无显著的镇痛效应.但二者分别合用,其镇痛作用都很显著。在小鼠热板和甩尾模型上,icv Ver、Nif、Tet均有显著的镇痛作用,提示Vet、Nif、Tet的镇痛作用可能有中枢机制参与。     

阿片受体不可逆结合的激动剂和拮抗剂的研究——Ⅰ.7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物的合成

本文设计和合成了10个结构刚性、具反应活性基团的7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物和它们的N-烯丙基类似物。药理筛选结果:N-甲基类衍生物大都有较强的镇痛活性,其中(11 a)不仅镇痛活性和安全比分别达吗啡的6和13倍,而且结合力强成瘾性小;(14)是有效的不可逆结合的激动剂,而(12 a),(12 b)和(13)都有不可逆结合的拮抗作用,它们的拮抗强度均相当干纳洛酮。     

人参总皂苷对β-淀粉样肽致小鼠记忆障碍的影响

目的　研究人参总皂苷对 β 淀粉样肽 (β AP)所致学习记忆障碍的影响。方法　给小鼠一次性icv凝聚态 β AP活性片段 (2 5～ 35 ) 3μl (1 0mmol·L-1)造成早老性痴呆动物模型 ,采用避暗试验及Morris水迷宫试验 ,观察人参总皂苷对 β AP(2 5～ 35 )神经毒性的对抗作用。 结果　一次性icv凝聚态 β AP(2 5～ 35 )能导致学习记忆障碍。人参总皂苷(10 0 ,5 0 ,2 5mg·kg-1,ig)可明显改善 β AP(2 5～ 35 )所致被动回避性记忆障碍和空间记忆障碍。结论　人参总皂苷可对抗 β AP(2 5～ 35 )的神经毒性 ,改善 β AP(2 5～ 35 )引起的学习记忆障碍     

可乐定镇痛与中枢Ca~(2+)的关系

用大鼠甩尾法和放射配基结合实验,探讨了可乐定镇痛与中枢Ca~(2+)的关系。CaCl_2(1μmol/rat,icv)和EGTA(0.2μmol/rat,icv)分别拮抗和增强可乐定(1mg/kg,sc)的镇痛。戊脉安(0.1μmol/rat,icy)对可乐定(1 mg/kg,sc)镇痛无明显影响,但可部分翻转CaCl_2对可乐定镇痛的拮抗。CaCl_2(1×10~(-3)mol)对[~3H]-可乐定结合无明显抑制。结果表明可乐定镇痛与脑室周围组织中Ca~(2+)浓度变化密切相关,Ca~(2+)至少部分需经对戊脉安敏感的钙通道进入细胞内方可拮抗可乐定镇痛。推沦:可乐定镇痛与神经元内Ca~(2+)有关。     

阿片受体不可逆结合的激动剂和拮抗剂的研究——Ⅰ.7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物的合成

本文设计和合成了10个结构刚性、具反应活性基团的7α-氨基-6,14-乙烯撑基-四氢奥利文衍生物和它们的N-烯丙基类似物。药理筛选结果:N-甲基类衍生物大都有较强的镇痛活性,其中(11 a)不仅镇痛活性和安全比分别达吗啡的6和13倍,而且结合力强成瘾性小;(14)是有效的不可逆结合的激动剂,而(12 a),(12 b)和(13)都有不可逆结合的拮抗作用,它们的拮抗强度均相当干纳洛酮。