脂肪肝与血脂异常

肝脏是人体重要器官之一,宛如体内的一个小工厂,在这里合成一些人体必需的物质．有些物质在这里解毒和排出体外。肝脏也与脂质的代谢密切相关．脂肪酸的合成氧化、胆固醇与蛋白质的合成、异常蛋白质的清除等都是在肝脏进行的,从而使脂肪的消化、吸收、分泌、氧化、转化等过程保持动态平衡。如果某种原因造成脂类物质代谢的失衡．脂肪在肝细胞内大量堆积,如果超过了肝脏湿重的5％或者超过30％的肝实质细胞出现脂肪变时,     

脂肪肝

肝内脂肪超过肝重7％便是脂肪肝,甚者达40％～50％,主要是甘油三酯蓄积。肝呈米黄色、灰黄色,组织片苏丹Ⅲ染色见肝细胞内红色脂滴致肝细胞肿大而核被挤向周边。急性及早期脂肪肝,TG及胆固醇以微粒分散于肝细胞浆内,称微滴型脂肝。糖尿病脂肝核内糖原沉积如泡状,不要误为脂滴。 脂肪肝发生机制尚未清楚,大致有下列一种或数种因素:①总热量高且脂肪或糖过量,或进入肝内脂肪酸超负荷;②低蛋自或肝内载脂蛋白形成不足致使脂肪滞留肝内;③阿内氧化脂肪酸能力下降或者合成脂肪酸增多。具体原因有肥胖、糖尿病、     

肝纤维化形成的机理

肝纤维化是继发于肝脏炎症或损伤后组织修复过程中的代偿反应,以细胞外基质(ECM)在肝内过量沉积为病理特征。肝细胞损伤后的再生以及间质细胞在炎症、毒素等刺激下产生某些免疫介质或称细胞因子,这些因子以旁分泌和自分泌方式作用于靶细胞特定受体发挥生物学效应,可引起肝脏ECM的过量沉积和肝窦毛细血管化,导致肝纤维化形成。 一、细胞因子的凋控作用 肝纤维化是各种致纤维化因素引起肝脏细胞异常代谢的结果,而细胞因子通过调节细胞的生理病理状态促进或抑制肝纤维化的形成和发展。肝细胞和间质细胞以及胆管上皮细胞、淋巴细胞、血小板等均能合成肝纤维化相关的细胞因子,如PDGF、TGF、FGF等促进因子和IFN等抑制因子。细胞因子作用于靶细胞的环节各异,PDGF、TGFα能刺激贮脂细胞增殖,TGFβ则增加贮脂细胞和肝细胞合成胶原。有些细胞因子对靶细胞表现为双向性调节,TGFβ抑制贮脂细胞生长,拮抗TGFα的促增殖作用,但明显抑制刺激贮脂细胞激活过程和ECM的合成,并且外源性TGFβ尚能诱导贮脂细胞表达TGFβ,促进肝纤维化形成而具有自分泌放大效     

线粒体损伤对NAFL大鼠肝细胞凋亡的影响

目的研究肝细胞凋亡及线粒体损伤在大鼠非酒精性脂肪肝（NAFL）形成中的作用,探讨NAFL的发病机理。方法 将30只雄性SD大鼠随机分为正常对照组和高脂组;HE染色观察肝组织光镜下的病理改变;电镜观察肝细胞超微结构变化;流式细胞仪检测肝细胞凋亡及线粒体膜电位;实时荧光定量PCR法检查caspase-3的mR-NA表达;免疫组化法检查细胞色素C（CytC）含量及caspase-3的蛋白表达。结果 HE染色结果显示,正常对照组大鼠肝脏无异常发现,高脂组肝脏在4周时出现脂肪变,8周出现轻度脂肪肝,12周出现中、重度脂肪肝;电镜下观察高脂组肝组织中肝细胞线粒体肿胀,嵴变短、减少甚至消失,粗面内质网减少,核型欠规则;与正常对照组比较,高脂组4～12周肝细胞凋亡指数增加,线粒体膜电位明显下降（P〈0.05）;高脂组caspase-3的mRNA表达随着时间延长逐渐增高;与正常对照组比较,高脂组CytC、caspase-3的蛋白表达随着时间延长逐渐增高,以12周增加明显（P〈0.05）。结论大鼠NAFL引起的肝细胞损伤与肝细胞凋亡密切相关,线粒体膜电位下降启动了CytC由线粒体向胞质释放,激活caspase家族的级联反应,最终导致肝细胞凋亡,线粒体功能损伤在NAFL发病机制中起关键作用。     

非酒精性脂肪性肝病大鼠肝组织Vaspin表达及其意义探讨*

目的 研究非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠肝组织和体外培养的脂肪变性肝细胞Vaspin表达情况及其意义。方法 采用随机数字表法随机将12只SD健康雄性大鼠分为模型组6只和对照组6只,分别采用Lieber-DeCarli 液体高脂饮食和标准饮食饲养7 w,建立模型或对照。采用免疫组织化学染色法检测肝组织Vaspin表达。采用油酸诱导法体外培养建立HepG2细胞脂肪变性模型,采用Western blot法检测细胞Vaspin蛋白表达。结果 病理学检查提示脂肪变动物模型制备成功,表现为模型组肝细胞肿胀,细胞质内可见较多脂滴;模型组肝组织Vaspin表达增强,主要分布于脂滴周围;Western blot检测结果显示脂肪变性肝细胞和对照组细胞Vaspin/GAPDH表达分别为(0.49±0.70)和(0.68±0.40),差异显著 (P <0.05)。结论 在NAFLD动物肝组织和体外培养的脂肪变性肝细胞Vaspin表达增强,可能通过影响脂滴形成而参与了NAFLD的发病。     

慢性丙型肝炎血清脂联素水平及其相关因素

脂联素（adiponectin）是一种由脂肪细胞分泌的蛋白质，与TNF—α在靶组织中互相拮抗对方的作用，具有肝脏保护作用，其可能机制为诱导胰岛素敏感性、肝脏脂肪酸的氧化、减少脂肪酸的分泌以及抑制TNF-α的作用。本研究检测67例慢丙肝患者血清脂联素水平，分析其与BMI、生化指标、KNODELL评分、肝脂肪变程度、血清TNF—α水平之间的关系，冀期评价脂联素在慢性丙型肝炎中的作用。     

过氧化酶体β氧化与脂肪性肝炎

正常情况下 ,哺乳动物优先燃烧碳水化合物产生ＡＴＰ以供能 ,剩余的碳水化合物转化为脂肪酸以三酰甘油 (ＴＧ )的形式储存在脂肪组织。尽管脂肪组织的这种储存能力很大 ,但肝脏在某些特殊情况下 (如长时间消耗能量 ,或脂肪代谢受损 )也能贮积大量脂肪 ,表现为肝实质细胞的脂肪变性。当糖摄取不足 (饥饿 )时 ,储存在脂肪组织中的ＴＧ水解为游离脂肪酸由肝脏转化为酮体供其他组织氧化利用 ,过多的脂肪酸进入肝脏尤其伴有肝内脂肪酸氧化代谢障碍或遗传性疾病时容易发生脂肪性肝炎。由于线粒体在脂肪代谢中的重要作用 ,因而一直认为线粒体脂肪酸…     

慢性丙型肝炎病毒感染引起肝脏脂肪变的机制及脂肪肝诊断治疗的研究进展

丙型肝炎病毒(HCV)感染不仅引起急性和慢性病毒性肝炎,而且还与肝纤维化、肝细胞癌(HCC)的发生发展密切相关.除此之外,HCV的感染还引起肝脏脂肪变、冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤等,但是,这些病变形成的机制目前还不十分清楚.慢性丙型肝炎患者肝脏活检病理学特征,最明显的一点就是肝脏脂肪变,HCV慢性感染的黑猩猩肝脏病理学也有显著的脂肪变,HCV基因的转基因小鼠可引起明显的脂肪变,甚至HCV基因转染的细胞系也有脂滴的形成.所以,HCV感染引起肝脏脂肪变不是偶然的现象.在我们的肝炎病毒致病的分子生物学机制研究中,利用酵母双杂交技术,在国际上率先证实HCV核心蛋白可以与载脂蛋白AI(ApoAI)相结合,而且利用体外免疫共沉淀技术证实了这种结合作用,这一研究结果,促使我们重视HCV感染与慢性丙型病毒性肝炎与肝脏脂肪变的相关性.基于这一思路,我们对于159例慢性丙型肝炎患者肝组织脂肪变的临床与病理学特点、血清中各种脂蛋白、载脂蛋白等水平的改变进行了系统研究,除了在分子水平上证实了HCV感染引起肝脏脂肪变可能的分子生物学机制,而且利用HCV结构基因的转基因小鼠模型,对于HCV结构基因表达与肝脏脂肪变形成之间的相互关系进行了较为系统的观察.至此,在国内较早地系统研究了HCV感染引起的肝脏脂肪变的临床、病理学、血清生物化学、分子生物学和转基因小鼠的特点.虽然这些研究都还是初步的,有待于进一步加强,但是这些研究结果足以提示HCV感染肝脏脂肪变不是个别的现象,而是具有普遍的意义.特别是注意到HCV感染肝脏脂肪变与HCV感染者的肝脏纤维化及对抗病毒治疗的疗效应答有显著的影响,因此HCV感染肝脏脂肪变的研究也是探索HCV感染治疗新方法,乃至最终控制HCV感染,都有十分重要的意义.希望我们关于HCV感染与肝脏脂肪变的关系的研究,对于广大读者的慢性丙型肝炎的研究和临床工作有所裨益.     

非酒精性脂肪性肝炎中医诊疗指南

<正>非酒精性脂肪性肝病包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝细胞癌。非酒精性脂肪性肝炎是在非酒精性肝脂肪变基础上形成的，出现血清生化酶学超过正常值上限，或/和肝穿刺病理组织学显示肝细胞脂肪变> 5%，伴有炎症及肝细胞损伤(如气球样变)，并除外导致肝脂肪变的其他原因，如大量饮酒、长期应用促脂肪形成药物或单基因遗传紊乱等的疾病^[1]。     

糖尿病与肝病的关系及其诊治对策

肝脏在葡萄糖代谢和能量稳态中起重要作用,因为它是胰岛素作用及摄取和降解的主要器官.生理状态下,从消化道吸收入血的葡萄糖有30%～60%在肝脏被用于合成糖原或转化为氨基酸或脂肪酸.胰岛素促进肝细胞合成糖原并减少糖异生,同时增加骨骼肌摄取血糖并减少脂肪细胞分解.胰岛素抵抗(insulin resistance)或胰岛素缺乏时,脂肪组织分解增加,通过血液进入肝脏的游离脂肪酸增加,肝糖异生释放入血相应增多,伴肝脏合成糖原及骨骼肌摄取血糖减少,结果在诱发脂肪异位的同时可引起血糖升高和糖尿病.     

星状细胞的活化

星状细胞 (ＨＳＣ)位于肝窦周围 ,Ｄｉｓｓｅ腔内层 ,较长的细胞突触包绕肝窦 ,呈星状 ,大小介于肝细胞与库普弗细胞之间 ,胞浆内富含脂滴 ,脂滴内含有维生素Ａ ,胞浆内有丰富的粗面内质网 ,在正常肝脏中ＨＳＣ约占非实质细胞的三分之一 ,或肝脏细胞总数的 1 3 %。在肝损害时Ｈ     

非酒精性脂肪性肝炎中细胞凋亡及相关基因表达的作用

目的探讨细胞凋亡在NASH发病中的作用,以及细胞凋亡相关基因Fas配体(FasL),Fas和半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3,-8表达或激活在细胞凋亡及NASH病情进展中的作用。方法采用高脂、胆碱-蛋氨酸缺乏饮食(MCD-)建立小鼠进展性NASH模型(实验周期分别为2、5、10d、3周和8周),并以胆碱蛋氨酸充足饮食(MCD )设立对照组。HE染色观察肝脏脂肪变、炎症活动度及纤维化程度;TUNEL分析观察细胞凋亡情况;FasL、Fas及caspase-8 mRNA表达采用实时定量RT-PCR检测,蛋白质表达采用Western blot;caspase-3活性分析采用ApoAlert caspase-3分析试剂盒测定。结果实验组动物,实验5 d可见轻微肝细胞脂肪变性,10 d形成轻度肝脂肪变,可见炎性细胞浸润,3周形成中至重度肝脂肪变及明显的炎性细胞浸润,8周肝脂肪变、肝细胞坏死、炎性细胞浸润加重并可发生肝纤维化。TUNEL分析显示,实验3周、8周实验组细胞凋亡指数显著高于对照组(15.59%±4.87%对比5.17%±3.19%;11.29%±3.22%对比5.41%±1.54%,P<0.05)。肝组织FasL mRNA和蛋白质表达于实验10 d及3周实验组显著高于对照组(P<0.05和P<0.01);实验组Fas mRNA表达于实验3周及8周明显上调(P<0.01),而蛋白质表达以实验8周增强明显(P<0.01)。实验组caspase-8 mRNA表达于实验3周和8周显著增高(P<0.01和P<0.05),而caspase-8活化以8周为著(P<0.05)。除5 d组外,各实验组caspase-3活性均高于对照组(P<0.05)。结论肝细胞凋亡存在于NASH模型中,并与疾病的进展,如肝细胞炎症和肝纤维化有关,肝细胞凋亡与FasL/Fas及其下游的caspase信号转导通路激活有关,可能为NASH发病的重要机制之一。     

SIRT1——有前景的非酒精性脂肪性肝炎药物治疗靶点

一、目前非酒精性脂肪性肝炎(NASH)治疗药物的回顾及不足 非酒精性脂肪性肝病是代谢综合征在肝脏的主要表现.NASH是其患者在单纯性脂肪变基础上发展出现的肝组织炎症,并有可能进展为非酒精性脂肪性肝硬化.NASH是肝脏在遭受两次不同打击后出现的包括炎症、细胞坏死等为主要特点的肝脏疾病.第一次打击主要来自于外周胰岛素抵抗,其通过增加肝脏脂肪酸的输入及合成,减少脂肪酸氧化,造成肝脏脂质堆积;第二次打击是在此基础上由脂肪酸氧化异常产生的过量活性氧族(reactive oxygen species,ROS)所造成的氧化应激损伤及进一步激活的炎症反应.     

高血糖与非肥胖糖尿病小鼠肝脏病变的关系

目的观察非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的肝脏损伤,探讨高血糖与肝脏病变的关系。方法53只雌性NOD小鼠随机分为普通饲料组(NC组,n=23)和高脂饲料组(HF组,n=30)。所有小鼠均在确诊为糖尿病后2周或观察至9月龄时处死。检测各组的肝指数、生化指标及肝脏组织学改变。结果NC组小鼠均无肝细胞脂肪变性发生,但糖尿病组(NC-DM组)肝指数、血糖、TG及ALT、AST均高于非糖尿病组(NC-ND组)小鼠(P0.05)。HF组小鼠均出现不同程度的肝细胞脂肪变性,糖尿病组(HF-DM)重于非糖尿病组(HF-ND)(P0.01),所有小鼠均表现为肝脏轻度非特异性炎症。DM组小鼠肝细胞胞质有糖原蓄积。结论NOD小鼠肝细胞脂肪变性与高脂饮食有关,高血糖可引起胞质糖原蓄积及肝酶学异常,并加剧肝细胞脂肪变性的程度。     

敲减OGT对肝细胞脂肪合成的作用研究

目的探讨敲减N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)对肝细胞脂肪合成的影响。方法建立L02正常肝细胞脂肪变模型,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测OGT及O-连接糖基化(O-GlcNAc)表达。建立L02细胞OGT敲减细胞系,油酸诱导后检测其脂质形成能力。实时荧光定量PCR(qRT-PCR)和Western blot检测脂肪合成相关酶的mRNA和蛋白表达。采用独立样本t检验。结果Western blot显示L02细胞脂肪变后OGT及O-GlcNAc表达均升高(P<0.05)。shOGT慢病毒感染L02细胞后,OGT mRNA相对表达水平明显下调(P<0.01)。油红O染色显示,L02 shOGT细胞内脂质减少,qRT-PCR显示系列脂肪合成酶:乙酰辅酶A羟化酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰辅酶A去饱和酶mRNA相对表达水平均降低,差异具统计学意义(P值均<0.05),蛋白水平与mRNA相对表达量一致。结论敲减OGT后可通过降低O-GlcNAc水平抑制肝细胞脂肪合成。     

长爪沙鼠非酒精性脂肪肝肝硬化模型的建立

目的探讨长爪沙鼠非酒精性脂肪肝肝硬化模型的建立。方法雄性长爪沙鼠40只,给予高脂饲料0、6、12、24 w时随机处死10只动物,取肝脏观察病理变化,电镜观察肝细胞坏死及星状细胞活化情况,Western印迹法检测肝组织Ⅰ型胶原(CollagenⅠ)、Ⅲ型胶原(CollagenⅢ)、基质金属蛋白酶(MMP)13、组织MMP抑制剂(TIMP1)表达。结果高脂喂养6 w后动物肝细胞30%～60%脂肪变性;12 w后动物门管区出现炎症,星状细胞激活,部分肝细胞出现凋亡;24 w出现广泛纤维化,形成肝硬化阶段的假小叶结构,肝组织CollagenⅠ、CollagenⅢ表达升高,肝细胞表现为坏死性死亡和凋亡。与0 w相比,其他各时间点肝硬化模型组动物肝脏TIMP1增加,MMP13减少。结论高脂饲料喂养长爪沙鼠24 w后形成的非酒精性脂肪肝肝硬化模型与临床患者有一定的相似性,成功率高,是一种可用的新模型。     

脂肪肝的发病机制

脂肪代谢异常下列因素可破坏脂肪组织脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代谢的动力循环平衡,引起脂肪肝［１,２］：①游离脂肪酸（ＦＦＡ）输送入肝增多,可来自饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加;②肝合成ＦＦＡ增加或由碳水化合物（ＣＨＯ）合成甘油三酯（ＴＧ）;③脂肪酸在...     

脂肪肝的动物模型

肝细胞的脂质成分受肝细胞内酶的调节 ,这些酶催化脂质的摄取、合成、氧化和运输。由于脂肪酸输送增加 ,肝脏脂肪酸摄取抑或合成增加等原因 ,肝脏系统内脂肪“输入量”超过脂肪酸氧化或排出的量 (“输出量”) ,肝细胞出现脂肪变性。遗传学和环境因素可诱导肝脏脂肪变性。本文旨在总结有关肝脏脂肪变性动物模型 ,另一目的在于重点介绍不同种模型表现的机制。一、增加脂肪酸输入的遗传学因素(一 )促进肝脏脂肪生成基因过度表达的动物模型　 1.ＰＥＰＣＫ ｎＳＲＥＢＰ 1α小鼠。固醇调节因子结合蛋白 1(ｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌ…     

酒精性脂肪性肝病与细胞自噬研究进展

长期大量摄入酒精可诱发酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)。自噬是依赖于溶酶体的细胞分解代谢过程。脂噬作为大自噬,是一种选择性自噬形式,可将脂滴吞噬并与溶酶体融合,形成自噬溶酶体,将吞噬的脂滴降解为脂肪酸。长期摄入酒精会延缓脂噬,减缓脂质降解,破坏肝脏内脂肪燃烧功能,同时加速脂肪生成。本文就酒精性脂肪性肝病与细胞自噬的研究进展进行综述。     

脂肪肝的发病及诊治

脂肪肝是指各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积。正常肝脏也含有少量脂肪,仅占肝湿重的5％,而且和细胞成分结合在一起,细胞内不出现脂滴。如果肝内脂肪含量超过肝湿重的5％,肝细胞内出现脂滴时,称脂肪肝。堆积在肝内的脂肪可以是甘油三酯(TG)、磷脂、糖脂、胆固醇等,由于绝大多数的脂肪肝是TG的堆积所致,故一般所称的脂肪肝即属此类。