环境化学污染物危险度评价的"基准剂量法"

进行环境化学物危险度评价时，传统上均以实验所得的无可见有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)和最低可见有害作用水平(lowest observed adverse effectlevel，LOAEL)为依据，经过安全系数和不确定因素的校正，计算得出相应的标准建议值。多年的实践证明，NOAEL、LOAEL存在许多缺点，主要有：①从图1可以看到，NOAEL、LOAEL是实验时所测得的两个具体剂量，而不是理论上的真正NOAEL、LOAEL。     

基准剂量法在职业性铅暴露评价中的应用

目的应用职业流行病学资料估算铅接触引起肾功能损害的基准剂量.方法 2002年4月至2003年5月,以血铅作为接触标志物,尿蛋白、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）作为效应标志物,将数据进行二分变量处理作为效应终点,采用基准剂量计算软件（BMDS 1.3.1）计算基准剂量反应为10%时,各效应标志物的血铅基准剂量和基准剂量的95%可信区间下限（BMDL）.结果肾功能3项指标异常率随血铅水平增高而增高,存在剂量-反应关系,其血铅的基准剂量为323.6～754.3 μg/L,BMDL值为274.2～541.5 μg/L,BMDL值大小依次为尿NAG、尿蛋白和尿β2-MG,尿NAG是监测肾功能损害的最敏感指标.结论基准剂量法应用到各种毒物参考剂量和参考浓度的制定中具有可行性.     

基准剂量法在制定可接触水平中的应用

制订食物、水和空气中非致癌性化学物的可接触水平时，考虑到实验结果的外推或其它不肯定因素的影响，目前最常用的是安全系数法。在用毒理学和流行病学方法获得该化学物质的无明显损害作用剂量（NOOh－servedAdverseEffectLevel，NOAEL），除以安全系数缩小若干倍后，提出参比剂量或参比浓度。基准剂量（Benchmark）法是90年代提出的一种新方法，在制定非致癌物质的可接触水平时比用安全系数法更为合理。使某种反应增加到某一个特定水平的剂量，称为基准剂量（BenchmarkDose，BMD），此时的反应为基准剂量反应（BenchmarkRe－spons…     

Hill模型及其在环境危险度评价中的应用

Hill模型是由A.V.Hill在1910年最先提出的,用于描述药效动力学,其中包括癌细胞的药物诱导生长抑制效应[1].Levasseur等人在1998年的《癌症研究》的杂志中曾使用改进的Hill模型成功地建立了抗癌剂和暴露时间的函数关系模型.1995年美国环境总署（U.S.EPA）将基准剂量法（Benchmark dose,BMD）用于环境危险度的评价,BMD成为制定环境污染物可允许浓度或剂量的标准,Hill模型是估计BMD的模型之一.本文将对Hill模型及其在环境危险度评价中的应用进行简单介绍.     

基准剂量方法在风险评估中的应用

考虑到欧洲食品安全局(European Food Safety Authority,EFSA)科学委员会和科学小组进行风险评估时使用透明、科学、合理方法的需要,EFSA请求科学委员会对基准剂量(benchmark dose,BMD)使用情况的已有资料进行评价,作为对传统使用的未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level,NOAEL)方法的替代,并对EFSA是否应该使用BMD方法以及在何种情况下使用此方法较为合适提供建议。同时请求科学委员会就如何使用BMD方法来分析实验研究获得的剂量-反应数据提供指导,并探讨在观察流行病学研究数据处理中使用该方法的可能性。最后,科学委员会还需对用BMD方法确定参考点时是否需要选择恰当的不确定系数提供建议。依惯例,当实验动物数据用于食品中无遗传毒性或无致癌性物质的风险评估时,该物质的临界效应—NOAEL和/或最低可观察到的有害作用水平(lowest observed adverse effect level,LOAEL)形成了推导健康指导值(如每日容许摄入量,ADI)的参考点。此方法仅适应于定性资料分析,而不适应于定量数据的处理。相反,BMD方法拓展了动物实验或观察流行病学研究获得的剂量-反应数据的适用范围,可更好地描述潜在风险的特征并将其量化。尽管EFSA的某些科学小组偶尔也使用BMD方法,但到目前为止,EFSA尚未系统地使用过此方法。此外,也时常收到用于BMD计算的实验数据。EFSA科学委员会在之前的意见中也提到过用BMD方法推导具有遗传毒性和致癌性物质暴露限值的参考点。在对BMD和NOAEL方法推导风险评估参考点的优点和局限性进行比较之后,科学委员会认为:由于BMD方法拓展了可用的剂量-反应数据的使用范围,且对剂量-反应数据中的不确定性进行了量化,因此在推导参考点时,BMD是一种更科学、更先进的方法。作为特定基准反应的结果,用BMD方法推导出的参考点更加一致。目前可用软件进行BMD分析,科学委员会注意到其正在发展,并预期在不远的将来在诸如模型平均化及连续数据分析方面会有重大发展。科学委员会同时认为,当修订毒性试验指南(如OECD指南)时,BMD方法的某些具体方面也应考虑修订。从大量风险评估的平均结果来看,用BMD方法获得的健康指导值,预计与那些用NOAEL方法推导出的指导值一样具有保护性。因此,目前采用的针对不确定系数的默认值仍然是恰当的,不需要设定额外的不确定系数。由于BMD和NOAEL方法的均值具有可比性,因此科学委员会认为没有必要使用BMD方法对以前所做的评估再重复一遍。只有当人类暴露量接近ADI时,才有必要完善以前的风险评估结果,此时BMD方法的应用方具有特殊价值。BMD方法适用于食品中不同类别或来源的所有化学物质,如杀虫剂、食品添加剂或污染物。BMD方法在下列情况下使用具有特殊价值:(1)NOAEL不能确定的情况;(2)在物质既有遗传毒性又有致癌性的情况下,为暴露限值提供参考点;(3)观察流行病学资料中的剂量-反应评估。短期内,应大力提倡EFSA科学小组及单位在上述情况中采用BMD方法。从长远来看,科学委员会预计BMD将作为一种备选方法用于确定参考点,以便推导健康指导值及暴露限值。为此,考虑到该方法的引进和EFSA广泛使用的实际情况,同时认识到它的应用需要专家水平的判断以及建模专业知识等,科学委员会提议,对科学小组和EFSA内部专家提供剂量-反应建模以及软件使用的培训。科学委员会要在此后的两年时间内对BMD方法在EFSA工作中的实施情况、经验及接受程度等进行审查。     

基准剂量统计软件BMDS简介

危险度评定（risk assessment）传统采用未见有害作用量（no observed adverse effect level，NOAEL），再除以安全因子（safe factor）或不定因子（uncertainly factor）缩小若干倍后，得到参比剂量或浓度（reference dose or concentration，RfD or RfC）。但NOAEL法存在不足，如NOAEL值易受实验设计（剂量组及其组距）的影响，由于NOAEL值仅决定于某一剂量组而不能很好地反映剂量反应关系，而且随着样本的增大，     

基准剂量在镉接触人群骨效应研究中的应用

目的通过镉接触人群流行病学研究，估测环境镉接触引起人群骨质疏松的基准剂量。方法镉污染区居住的居民为接触组，非污染区居民为对照组。尿镉（UCd）、血镉（BCd）为接触生物标记物；代表骨质疏松的Z评分为效应生物标记物。结果污染区人群尿镉、血镉水平均明显高于对照地区（P〈0．05），且高污染医人群尿镉、血镉水平明显高于中污染区（P〈0．05）。与5μg/gCr组相比，各人群尿镉水平、血镉水平最高组的骨密度均明显降低，差异有统计学意义（P〈0．05）。人群随着体内镉接触水平的升高，骨质疏松的患病率均随之明显升高，有统计学意义（P〈0．05）并有线性关系（P〈0．05）。计算得到基准剂量（BMD），推出基准剂量的95％低限水平（BMDL）。镉所引起的骨质疏松指标的尿镉BMDL值高于镉致肾功能不全指标的BMDL值。结论高剂量镉能引起人群骨质疏松，但时间上晚于镉致肾功能不全的损害。基准剂量是一种值得应用的新方法。     

基准剂量在制定镉生物接触限值中的应用

目的研究基准剂量（BMD）在制定镉生物接触限值中的应用。方法选择某冶炼厂和某锌制品厂职业接触镉的工人为接触组，当地医护人员和商业人员为对照；尿镉为接触生物标志物；β-微球蛋白（β2-MG）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（UNAG）和尿白蛋白（UALB）为效应生物标志物，并均用尿肌酐校正；用BMDS Version 1．3．2软件（EPA．U．S）进行BMD计算。结果按照对照组效应指标的95％上限为参考值上限，求得各效应指标的异常发生率，与尿镉均有剂量-效应关系；计算得到BMD和基准剂量的可信限低限水平（BMDL）；以UBM为效应指标的生物接触限值为5μg／g Cr，与WHO推荐值相一致；以UNAG为效应指标的生物接触限值为3μg／gCr。结论用基准剂量法可以制定镉生物接触限值；推荐使用更为敏感的效应指标UNAG来确定镉的生物接触限值。     

基准剂量在氟接触人群骨效应评价中的应用

[目的]将基准剂量(BMD)法应用于氟接触人群,通过比较,寻找有意义的监测氟对人群骨骼损伤的指标。[方法]测定氟中毒病区人群的骨密度及尿氟(UF)、尿肌酐(UCr)、尿羟脯氨酸(HYP)、血氟(BF)、血清中骨钙素(BGP)、碱性磷酸酶(AKP)、骨特异性碱性磷酸酶(BAKP)等指标并计算Z评分(Zscore),计算各效应指标的尿氟基准剂量下限(BMDL)值。[结果]与对照组比,氟接触组的UF、BF、BGP、HYP、BAKP及骨密度差异均有显著性,P<0.05。按尿氟分组后,骨密度随尿氟浓度的升高而逐渐降低,尿氟最高组骨密度显著低于最低组,P<0.01;而各组BGP、HYP水平与最低组比显著上升,P<0.01。AKP与BAKP的变化趋势不明显。BGP、HYP、Zscore、BAKP、AKP的尿氟BMDL值分别为0.31、2.75、4.36、4.06及5.09mg/L。[结论]内剂量能更好地反映人群对氟的接触水平。通过各指标尿氟BMDL值的相互比较,本研究认为Zscore是相对特异而敏感地反映氟接触人群骨损伤的效应指标,而BGP与HYP可作为十分敏感的氟接触高危人群的筛选指标。     

基准剂量在镉接触环境流行病学研究中的应用

[目的]通过环境流行病学研究，估测环境镉接触引起肾功能不全的基准剂量。[方法]镉污染区居住的居民为接触组，非污染区居民为对照组。尿镉(UCd)为接触生物标记物；β微球蛋白(UBM)、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(UNAG)、尿视黄醇结合蛋白(URBP)和尿白蛋白(UALB)为效应生物标记物，并均用尿肌酐校正。[结果]长期接触镉可引起肾脏的损害。本次调查β2微球蛋白、视黄醇结合蛋白、尿NAG酶和尿白蛋白重污染区显著高于对照区，与尿镉的增长呈明显的剂量效应关系。计算得基准剂量(BMD)，推出基准剂量的95％低限水平(LBMD)。镉所引起的各肾脏损伤指标的LBMD值是不同的，大小依次为尿NAG同功酶B(NAG-B)、NAG、UBM和UALB。[结论]镉引起的肾小球损害晚于肾小管损害；而NAGB的基准剂量值最低，证明NAGB是监测肾小管损害的相对敏感的指标。     

基准剂量在铅作业工人神经行为功能研究中的应用

目的　应用基准剂量(BMD)方法来确定铅引起神经行为不良效应的血铅临界浓度。方法　对某蓄电池厂135名铅作业工人及143名非铅接触者进行WHO神经行为核心测试组合(WHO/NCTB)的测试。采用 BMD1 3 1软件中的Logistic模型计算BMD和BMD的95%可信区间下限(BMDL)。结果　血铅水平低于1 93μmol/L时,铅作业工人的积极情感(POMSV)、数字广度(DSP)、打点总数得分(PA)均明显低于对照组;当血铅水平高于 1 93μmol/L时,WHO/NCTB的各项指标除简单反应时(SRT)外均发生明显改变。卡方趋势检验证明除SRT、DSP指标外,WHO/NCTB指标的异常率与血铅水平之间存在着明显的关系。BMD的计算结果显示WHO/NCTB各项指标中最为敏感的是情感状态问卷(POMS)中的忧郁-沮丧(POMSD),其血铅BMD值和BMDL值分别为1 37μmol/L和1 17μmol/L。结论　情感状态问卷可作为评价铅接触引起神经行为功能损害的敏感指标。铅接触不引起神经行为功能损害的血铅接触限值为1 17μmol/L。     

3种风险评价方法在化学毒物职业危害风险评价与管理中的应用与分析

目的探讨3种职业病危害风险评价方法在某炼油污水处理场化学毒物风险评价的应用,为建立职业病危害风险评价和管理提供科学参考。方法根据某污水处理场现场检测、职业卫生学调查资料,运用MES法、半定量风险矩阵法、风险指数法对化学毒物职业病危害风险进行计算分类,综合考虑分类结果提出整改措施。结果3种风险评估方法对化学毒物风险评价结果存在差异,经整改后,除氨（P=0．08）外,个体或工作场所苯、甲苯、二甲苯、非甲烷总烃、溶剂汽油、硫化氢浓度均显著降低（P〈0．05）。结论3种风险评估方法在对化学毒物职业危害风险评价实际应用中能有助于企业发现高风险危害,但仍需建立更具体评价指标体系。     

生殖和发育毒性筛选试验中基准剂量法的应用

目的应用基准剂量(BMD)法对生殖和发育毒性筛选试验的常规数据和生殖数据进行分析,并与传统的非致癌危险度评价无明显有害作用剂量(NOAEL)法进行比较。方法将120只SPF级健康成年SD大鼠随机分为对照组及低、中、高剂量染毒组,雌性大鼠染毒剂量为0、12.5、50和200 mg/kg BW,雄性大鼠染毒剂量为0、10、40和150 mg/kg,每天1次经口灌胃给予一种腈类化合物,染毒周期54天。记录各组大鼠体重、摄食量、中毒体征,仔鼠数量、窝重、性别、死产、活胎和外观畸形,孕鼠着床数和黄体数,计算生殖器官脏器系数,并进行病理组织学检查。确定关键临界毒性效应的剂量作为NOAEL的参考剂量。利用EPA开发的BMDS 2.6软件分析所有符合条件的毒性效应数据,选择敏感性最高的毒效应指标,取其最佳BMD的95%CI下限(BMDL)作为风险评估基准参考剂量。结果高剂量组染毒后第1、2、5及6周,雌鼠每日平均摄食量[(16.39±0.75)、(16.57±0.24)、(43.65±1.94)和(31.18±6.93)g]与对照组[(20.79±0.11)、(18.30±0.87)、(46.20±1.90)和(43.57±10.67)g]比较均明显减少(P0.01)。高剂量组20天孕鼠体重[(353.67±29.73)g]较对照组[(389.83±29.46)g]明显降低(P0.01),仔鼠0天和4天窝重[(64.97±37.75)和(108.66±62.67)g]较对照组[(94.39±23.00)和(156.37±29.06)g]降低(P0.05)。低、中、高剂量组母鼠的着床损失率分别为15.2%、19.6%和47.0%,与对照组(5.7%)比较明显升高,中、高剂量组差异有统计学意义(P0.01)。NOAEL方法判断试验关键效应为母鼠着床损失,NOAEL水平设为12.5 mg/kg BW。BMD软件筛选生殖数据敏感性最高的毒效应为母鼠着床损失,17.8 mg/kg BW为最佳BMDL值。结论该生殖和发育毒性筛选试验中,采用BMD方法得到BMDL参考剂量为17.8 mg/kg BW。     

A standardized benchmark approach to the use of cancer epidemiology data for risk assessment

Clarity and scientific validity are two criteria for assessing the quality of communications between scientists and risk managers. Regulating permissible exposures on the basis of very-low-dose risk extrapolation uses scientific information that may not meet either criterion. With regard to clarity, it is difficult for an individual to conceive of the meaning of risks on the order of 1 in 1,000,000 lifetime excess. With regard to scientific validity, the uncertainties of extrapolating risks at very low doses are evident in the wide variation in results produced depending on the statistical and pharmacokinetic assumptions made. An alternative approach is to fix benchmarks from which safety factors are chosen (Gaylor, 1983). For epidemiological data, we propose a benchmark of that exposure which would cause 1% cancer excess with 10 yr of exposure followed by 30 yr of further followup. These values have been chosen at this stage of development since they are close to observable values in many cancer epidemiology studies. In the first stage, excess cancer risk versus duration of exposure is plotted and the excess risk is estimated for a exposure duration of 10 yr. The next step involves a short linear extrapolation from the exposure levels linked with this excess risk to the exposure levels that would cause a 1% excess risk over a duration of 10 yr. We have established preliminary benchmarks from published data for benzene and radon daughter exposure. Permissable exposure levels might then be set by deciding on safety factors.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)     

应用基准剂量法探讨砷、镉接触人群肾功能损害危险性评价

目的研究砷接触人群肾功能损害情况,探讨镉在砷接触人群肾功能损害方面与砷的联合作用。方法以贵州省地方病办公室1991年3月确诊并经1997年3月和2001年3月临床复查的122例砷中毒患者为本次调查对象,无砷污染区居民123名作为对照。以尿砷、尿镉作为接触标志物,尿β2微球蛋白(Uβ2MG)、尿白蛋白、尿N乙酰βD氨基葡萄糖苷酶(UNAG)作为砷、镉致肾小管和肾小球损害的效应标志物。同时分别计算尿砷、尿镉的基准剂量(BMD)及其下限值(BMDL)。结果接触组的接触指标和效应指标均高于对照组,尿砷、尿镉水平与Uβ2MG、尿白蛋白、UNAG水平间均为正相关,具有明显的剂量效应关系;砷、镉联合毒性比单独砷或镉同等剂量下的毒性更大。尿砷的BMD和BMDL值(以肌酐含量计)分别为12191～17188μg/g和10211～14444μg/g;尿镉的BMD和BMDL值(以肌酐含量计)分别为105～148μg/g和088～124μg/g。结论砷、镉联合毒性剂量明显低于单一毒性剂量,镉可能增强了砷在长期砷接触人群中对肾脏的损伤作用;运用BMD方法计算砷接触人群肾功能损伤尿砷、尿镉的BMD和BMDL值,尿砷、尿镉的BMDL值分别为以肌酐含量计10211μg/g、088μg/g。