小胶质细胞在糖尿病视网膜病变视网膜神经血管单元中的作用

糖尿病视网膜病变(DR)是工作年龄人群主要致盲眼病,血-视网膜屏障破坏是关键环节。近年研究显示,DR不再是单纯微血管病变,而是视网膜胶质细胞与神经退行性变、微血管病变的共同发展结果。DR病程早期视网膜神经血管单元(RNVU)中神经元的损伤可能早于血管内皮的变化,胶质细胞的激活加重血管屏障功能障碍。视网膜小胶质细胞是常驻视网膜的局部免疫细胞,参与长期高糖诱导的慢性炎症反应、高糖诱导其分泌多种炎症因子,破坏血-视网膜屏障结构、增加神经元凋亡、改变Müller细胞胶质化等,影响视网膜局部稳态平衡。RNVU作为一个单元结构研究,近年来受到越来越多的关注,本文将针对小胶质细胞在RNVU中的作用机制、研究进展进行综述。     

视网膜小胶质细胞与糖尿病视网膜病变的关系

小胶质细胞是视网膜组织中来源于髓系祖细胞并具有免疫活性的一类细胞.正常情况下小胶质细胞处于静息状态,对周围环境起免疫监视作用;组织发生病变时,小胶质细胞活化,参与免疫与炎症反应,一方面可对病变组织起保护与修复作用,另一方面也可加重组织的损伤.小胶质细胞活化是糖尿病视网膜病变的神经病理学特征之一,提示其在病变中发挥重要功能.本文就视网膜小胶质细胞的生物学特性、作用及其活化与糖尿病视网膜病变的关系作一综述.     

小胶质细胞在糖尿病视网膜病变中的作用

糖尿病视网膜病变(DR)作为糖尿病最常见的并发症之一,是世界范围内工作人群主要的致盲疾病。DR曾被认为是视网膜微血管病变。随着研究的不断深入,视网膜神经元病变和中低度炎症也被证实是DR的重要发病机制。小胶质细胞是视网膜内的常驻巨噬细胞,主要分布在内层视网膜,负责监控视网膜内微环境变化。在异常刺激下,小胶质细胞活化并与视网膜内不同类型的细胞发生复杂的相互作用。在DR中,小胶质细胞被激活,活化的小胶质细胞内关键因子或多条通路被激活,产生大量的炎症因子、趋化因子等。同时,活化的小胶质细胞增殖能力及迁移增强,外层视网膜内小胶质细胞数量增多。小胶质细胞的过度活化最终引起视网膜神经元凋亡、血-视网膜屏障破坏,导致视力丢失。     

星形胶质细胞与糖尿病视网膜病变

视网膜星形胶质细胞分布于神经元与毛细血管之间。在发育过程中,星形胶质细胞的成熟需要血管内皮细胞的诱导。视网膜星形胶质细胞参与血-视网膜屏障的形成,并对其功能进行调控;通过表达谷氨酸转运体参与谷氨酸代谢;通过产生的钙振荡对神经元细胞的活动进行调节;调节大分子物质在胶质细胞间的扩散。此外,星形胶质细胞还具有神经元营养保护功能。糖尿病视网膜病变(DR)发生时,视网膜星形胶质细胞的数量减少,其标志物GFAP的表达量减少、谷氨酸代谢能力减弱、COX-2表达、AR和VEGF表达量增加。由此可以推论:视网膜星形胶质细胞是神经元与血管细胞活动的桥梁。对星形胶质细胞的研究有助于揭示DR中神经元病变与血管病变之间的相互关系。     

糖尿病视网膜病变中视网膜小胶质细胞活化及干预机制研究进展

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)最常见的并发症,其发病率随DM病程的延长而增高.DR是一种高发病率和高致盲率的疾病,对DR的发病机制研究一直是国内外的热点之一.但是DR的发病机制尚未完全阐明,近年来,越来越多的学者认为DR可能是一种慢性、低度炎性反应.小胶质细胞(microglia,MG)是视网膜中的单核巨噬细胞,具有抗原呈递功能,DR中MG被活化,释放大量炎症因子,参与DR的炎症反应.了解DR中MG的活化机制,可更好地为DR的预防和治疗开辟新的视角.因此,本文就DR中视网膜MG活化及干预机制进行综述.     

糖尿病患者视网膜神经元的机能障碍及神经胶质细胞的改变

全世界糖尿病(diabetesmellitus,DM)患者的人数正已惊人的速度增长着。虽然以前所做的大量研究集中于同DM有关的血管病理生理改变方面,但最近新提出的观点是DM患者在眼底血管出现异常改变之前已存在视网膜神经元和神经胶质细胞机能的障碍,并认为视网膜神经元和神经胶质细胞的改变是糖尿病复杂眼底改变的一项早期表现,将最终导致视网膜的血管病变和/或黄斑水肿。这篇综述的目的就是论证视网膜神经元的机能障碍及神经胶质细胞的改变是否与其后并发的血管异常有关联。首先,我们对DR血管异常的发生机制做一个简单的阐述;然后,论述视网膜神经元和神经胶质细胞发生怎样的改变与血管异常相关联。     

视网膜小胶质细胞参与糖尿病视网膜神经变性的分子机制研究进展

糖尿病视网膜神经变性(DRN)是由高血糖引起的视网膜神经血管单位破坏和血视网膜屏障功能障碍的一类疾病,神经元凋亡是该疾病的主要特征,可造成患者与视觉相关的生活质量下降。视网膜小胶质细胞(RMC)是视网膜胶质细胞的主要种群之一,主要参与视网膜神经元的发育,并维持视网膜神经元的功能。已有研究表明RMC的功能改变与DRN密切相关,靶向RMC可减少视网膜神经元损伤并减缓DRN的发生发展。本文就RMC参与DRN及其调控靶点和治疗药物展开综述,以期提供更多有效的防治策略。     

星形胶质细胞与糖尿病视网膜病变

视网膜星形胶质细胞分布于神经元与毛细血管之间。在发育过程中，星形胶质细胞的成熟需要血管内皮细胞的诱导。视网膜星形胶质细胞参与血一视网膜屏障的形成，并对其功能进行调控；通过表达谷氨酸转运体参与谷氨酸代谢；通过产生的钙振荡对神经元细胞的活动进行调节；调节大分子物质在胶质细胞问的扩散。此外，星形胶质细胞还具有神经元营养保护功能。糖尿病视网膜病变（DR）发生时，视网膜星形胶质细胞的数量减少，其标志物GFAP的表达量减少、谷氨酸代谢能力减弱、COX-2表达、AR和VEGF表达量增加。由此可以推论：视网膜星形胶质细胞是神经元与血管细胞活动的桥梁。对星形胶质细胞的研究有助于揭示DR中神经元病变与血管病变之间的相互关系。     

Caspase-1对氧诱导视网膜病变中小胶质细胞参与视网膜新生血管生成的促进作用及其机制

目的：探讨Caspase-1对小鼠氧诱导视网膜病变(oxygen-induced retinopathy,OIR)中小胶质细胞参与视网膜新生血管生成的作用及其机制。

方法：随机将12只7日龄(P7)C57BL/6J小鼠分为正常组、OIR组和OIR+VX-765组,正常组在正常氧环境中饲养,其余两组构建OIR模型; P12～P16,OIR+VX-765组和OIR组分别每天腹腔注射Caspase-1抑制剂VX-765(4mg/kg)和等量0.4%聚乙二醇(VX-765溶剂); 于P17制作视网膜铺片行Lectin染色,比较三组间视网膜无血管区和新生血管区面积的大小; 采用免疫荧光染色法观察视网膜组织中Caspase-1的表达和活化小胶质细胞的分布。培养小胶质细胞BV-2细胞分为对照组、缺氧组及抑制剂组,抑制剂组和缺氧组分别经VX-765和0.4%聚乙二醇预处理3h后,缺氧条件下培养24h; 对照组常规培养相同时间。通过Western blot检测Caspase-1、p20(Caspase-1活化形式)、IL-1β和VEGF的蛋白表达变化; 用各组BV-2细胞培养上清液作为条件培养基,刺激培养血管内皮细胞RF/6A,进行管腔形成和细胞迁移实验,并比较各组间的差异。

结果：P17正常组小鼠视网膜血管化完全,未见明显无血管区及视网膜新生血管; OIR组视网膜无血管区和新生血管面积百分比分别为16.58%±1.14%、4.00%±0.41%; OIR+VX-765组两者明显减少,分别为12.23%±1.02%和2.16%±0.52%(P<0.01)。免疫荧光染色结果显示,Caspase-1在正常小鼠视网膜组织中表达较弱,在OIR小鼠中主要在神经节细胞层和内丛状层有明显的阳性表达,并与活化的小胶质细胞有明确的共定位。Western blot检测结果显示,缺氧处理的培养小胶质细胞BV-2中Caspase-1、p20、IL-1β和VEGF蛋白表达明显提高,而Caspase-1抑制剂则可明显下调p20、IL-1β和VEGF的蛋白表达水平(P<0.05)。管腔形成和细胞迁移实验结果显示,RF/6A细胞经缺氧组BV-2培养上清液处理后,管腔形成长度和细胞迁移数目分别为271±12和347±34个,而加入抑制剂后,二者明显减少,分别为171±22和212±27个(P<0.05)。

结论：在小鼠OIR中,Caspase-1能够调节小胶质细胞促进视网膜新生血管的生成,其作用机制可能与Caspase-1活化小胶质细胞中其下游炎性效应分子IL-1β,并释放VEGF相关。     

炎症在糖尿病视网膜病变中的作用

糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病(DM)最常见的微血管慢性并发症之一，其发病机制复杂，一直是国内外的研究热点之一。神经退行性病变、炎症和血管交替的再生与损伤共同促进DR的发生发展。近年来，越来越多的证据表明，视网膜的慢性低度炎症是DR的一个关键因素，是DR更为早期的表现，然而确切的分子机制尚不完全清楚。本文就炎症在DR发病机制中的作用及干预机制进行综述。     

糖尿病性黄斑水肿的病理生理机制：神经血管单元研究现状

糖尿病性黄斑水肿(DME)是引起糖尿病视网膜病变患者视力损害的主要原因,其发病机制尚不明确。近年来认为DR是神经血管单元(NVU)损伤引起的一类神经血管性疾病,NVU主要由神经元、胶质细胞和血管细胞构成,神经系统和血管组织相互协同依赖。视网膜血管结构作为血-视网膜屏障的重要组成部分,其功能基于NVU中血管神经耦合形成一个精密的功能整体,能够有效维持视网膜内稳态,对维持正常视功能至关重要。本文从NVU的角度就DME的调节机制进行综述。     

AGEs mediated expression and secretion of TNF alpha in rat retinal microglia

Diabetic retinopathy induces an inflammatory response in the retina characterized by an increase in inflammatory cytokines and the activation of microglia. The degree of microglia activation may influence the extent of retina injury following retinal metabolic stress. We have previously shown that DR rats have elevated levels of advanced glycation end products (AGEs) in their blood. We have also suggested that AGEs might be involved in microglial activation and production of tumor necrosis factor α (TNF α). In this study, we attempted to confirm that AGEs induce the release of TNF α from rat retinal microglia using an in vitro microglia culture system, and concurrently to explore the mediating mechanisms. AGEs increased the protein secretion and mRNA expression of TNF α in cultured rat retinal microglia. These effects of AGEs were primarily mediated by reactive oxygen species (ROS). Furthermore, the inhibitors for mitogen-activated protein kinases (MAPK; p38, JNK and ERK 1/2) and nuclear factor-kB (NF-kB) could significantly decrease AGEs-induced TNF α release. AGEs-activated microglia showed an increase of NF-kB p65 nuclear translocation. These observations indicated that pathophysiological levels of AGEs may alter rat retinal microglia function by up-regulating TNF α expression and release via enhanced formation of intracellular ROS. AGEs-induced ROS subsequently activates MAPK (p38, JNK and ERK1/2) and NF-kB.     

NLRP3炎症小体在糖尿病视网膜病变神经血管单元损伤中的机制研究

糖尿病视网膜病变(DR)是神经血管单元(NVU)损伤导致的神经血管性疾病,免疫失衡和炎症反应是影响NVU正常功能,并导致DR进展的关键因素。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体是一种参与疾病炎症反应的蛋白复合体,其可识别内源性危险信号,激活caspase-1,诱发一系列炎症因子的活化和细胞焦亡。炎症小体的适度激活可以维持和激发固有免疫,抵御细菌和病毒感染;炎症小体过度激活则导致炎症因子的过量表达和持续作用,引发免疫紊乱和炎症级联反应,从而对机体产生严重损伤。本文就近年来NLRP3炎症小体在DR神经血管损伤中的机制及相关药物的调控研究进行综述。     

基于视网膜神经血管单元损伤及其耦联失衡防治糖尿病视网膜病变的研究进展

糖尿病视网膜病变(DR)作为常见的糖尿病并发症之一,是导致失明的主要原因。传统上,DR主要被认为是一种微血管疾病,随着研究的进展,目前认为神经-胶质-血管单元(NVU)破坏及其耦联机制(coupling)失衡在DR发病的早期起到了关键作用。了解NVU的细胞和分子基础,以及糖尿病如何改变正常的细胞通讯和破坏细胞环境,对DR的早期防治具有重要的意义。本文总结视网膜NVU及其参与DR发病分子机制,基于视网膜NVU修复的DR治疗,并对DR未来发展前景及问题进行探讨。