临床试验随机化方法的优选

目的近十几年来涌现出一些新的随机化方法,能有效提升随机化的性能,但其在临床试验中真正应用的情形并不多见,仍然以传统的区组随机化设计占据主导,存在着严重的潜在选择性偏倚风险。本研究将通过探讨多种随机化方法的统计性能,为临床试验随机化方法的选择提供实用性指引。方法选择简单随机化设计(SR)方法,以及目前常见的五种限制性随机化方法,包括固定区组设计(PBD)、变化区组设计(VBD)、大棒设计(BSD)、带不平衡限制的偏币设计(BCDWIT)、区组瓮设计(BUD),借助随机模拟方法,在不同的最大容许不平衡性(MTI)设定下,分别从随机性和均衡性两个方面对各方法的统计性能进行整体评价。本研究涉及的随机化方法优选仅在限制性随机化方法中进行,并将各方法的随机化性能指标作为评价优选的依据。结果 PBD和VBD方法的固定分配概率、猜对分配概率最高,相比之下,BSD、BUD、BCDWIT方法具有更好的随机化性能。具体看, BUD有着最小的固定分配概率,BCDWIT其次;BSD有着最小的猜对分配概率,BUD其次。结论为了减少试验的选择性偏倚,区组随机化设计不应再作为开放性临床试验随机化的推荐方法,而应考虑在其他几种限制性随机化方法中进行选择。在随机化方法选定后,还可通过大量模拟筛选出最佳的随机分配序列。     

动态随机化在临床试验中的应用

从理论上讲，在样本量很大的临床试验中简单随机化即可以保证各组的例数不会相差很大，且各种可能影响预后的因素在组问的分布均衡可比。但通常临床试验的例数有限，随机分组的结果可能各组的例数和预后因素相差较大，例如，总例数为50时，有5．9％的机会出现两组例数相差达到19：31或更极端的情况；当总数为1000时，仍有5．3％的机会出现474：526或更极端的情况。     

变化区组随机化及其SAS宏实现北大核心CSCD

目的非固定区组长度可有效降低随机对照临床试验(RCT)中区组随机化分组的可预测性,为此编制全自动SAS宏程序实现变化区组随机化。方法结合变化区组随机化的原理编制SAS宏程序,通过模拟实例演示程序的使用。结果输入设定的宏变量参数,运行SAS宏程序即可生成变化区组随机化的受试者分配方案。此外,该SAS宏能实现多臂不等比RCT的分配问题,提供了受试者随机分配序列重现的功能。结论多区组长度的设置和区组长度的随机选择能够降低分组可预测性,避免随机分组阶段选择偏倚的产生。本文的SAS宏为随机对照临床试验实现变化区组随机化提供了便利。     

变化区组随机化及其SAS宏实现

目的 非固定区组长度可有效降低随机对照临床试验(RCT)中区组随机化分组的可预测性,为此编制全自动SAS宏程序实现变化区组随机化。方法 结合变化区组随机化的原理编制SAS宏程序,通过模拟实例演示程序的使用。结果 输入设定的宏变量参数,运行SAS宏程序即可生成变化区组随机化的受试者分配方案。此外,该SAS宏能实现多臂不等比RCT的分配问题,提供了受试者随机分配序列重现的功能。结论 多区组长度的设置和区组长度的随机选择能够降低分组可预测性,避免随机分组阶段选择偏倚的产生。本文的SAS宏为随机对照临床试验实现变化区组随机化提供了便利。     

盲法临床试验盲底的制作

在临床试验中采用随机化方法确定的每个受试者接受何种处理 (试验组或对照组 )的随机安排 ,称为处理编码 (treatmentcode)或盲法编码 (blindingcode) ,一般采用电子文件或书面文件形式予以保存。药品按处理编码进行分配包装以后 ,盲法临床试验要求对处理编码保密 ,此时又称为盲底。它是在临床试验中贯彻随机化和盲法的重要工具。借助SAS统计软件包的ProcPlan过程可非常方便地制作盲底 ,下面通过一虚拟临床试验介绍其具体操作。具体操作某临床试验样本大小为 14 4例 ,试验与对照按 1:1分配 ,需安排在 3个中心进行临床试验 ,各中心平均分配…     

非随机化临床试验中倾向指数的应用

[目的]探讨倾向指数处理非随机化临床试验数据的效果,同时编制出基于倾向指数分层法的SAS程序并加以实现. [方法]运用回归模型计算研究对象的倾向指数,然后按照倾向指数进行分层从而得到一个新的各个协变量均衡的治疗组与对照组样本. [结果]使用五等分分层法对临床试验中的非随机化数据进行处理,分层前两组协变量问的不均衡在分层以后达到了均衡. [结论]在新药临床试验研究中,倾向指数是一种有效的处理非随机化数据的方法.     

贝叶斯响应变量适应性随机化模拟预测评价方法初探

目的探索贝叶斯响应变量适应性随机化的模拟预测评价方法,为研究者在临床试验中合理设计随机化方案提供借鉴。方法通过不同参数组合成不同场景,使用R语言编程实现试验模拟过程,构造评价指标,结合模拟试验结果对不同场景作出评价。结果在结局指标为二分类高优变量的两臂临床试验中,可以通过调整分配概率更新频率、固定随机化阶段长度、分配概率算法调节参数及各处理组的先验概率分布,获得理想的检验功效及伦理性。在试验前可以通过提高试验成功界值、降低分配概率更新频率、增加均衡分配期长度三种方法降低试验整体一类错误率,以满足监管部门的要求。结论本研究提出的贝叶斯响应变量适应性随机化模拟预测评价方法可通过设定场景参数模拟试验,从控制一类错误、保证检验效能、提升伦理性等方面较全面评价随机化方案的合理性。     

截断混合高斯分布入组模式下生存资料样本量估计

目的在入组间期长的生存资料临床试验中,受试者入组速率可能受招募广告宣传等多因素影响而存在反复波动,本文采用截断混合高斯分布拟合这种入组速率变化并估计该入组模式下需要的样本量。方法在指数分布生存时间和指数失访假设下,采用多重积分法推导受试者入组速率服从截断混合高斯分布时的事件发生率及样本量计算公式;分别计算截断混合高斯分布中均值、方差、权重分配变化时样本量变化情况;通过Monte Carlo模拟对采用均匀分布估计波动入组速率可能引起的试验检验效能损失及对提出样本量计算公式的稳健性进行评价。结果截断混合高斯入组模式下各高斯组分的均值越小、均值较小高斯组分的方差越小、权重越大,需要的样本量越小,即受试者入组速率高峰出现较晚或早期入组速率波峰窄小时需要更多的样本量;采用均匀分布拟合波动入组速率可能会引起不同程度的试验检验效能不足,而在截断混合高斯入组模式计算的样本量下试验检验效能基本能稳定在预期水平;截断混合高斯入组模式还可以近似恒定入组速率,单调增或减入组速率等情况。结论截断混合高斯入组模式及提出的样本量计算公式具有较好的稳健性,适用性更广,可以用于生存资料临床试验样本量估计。     

基于网络的最小化随机化分组系统的设盲方法

目的对基于网络的最小化随机化分组系统的分组结果设盲.方法根据临床试验设计的设盲原则,使用VISUAL BASIC脚本编写的（active server pages,ASP）和数据库查询语言（structured querylanguage,SQL）实现对药物编号和治疗组之间的二次随机化,达到药物编号和实际治疗组之间的设盲.结果基于网络的最小化随机分组系统的分组结果被成功设盲,系统用户可以通过因特网使用浏览器得到与当前病人对应的药物编号.结论基于网络的最小化随机化分组系统的可以在双盲的随机化多中心临床试验中广泛应用.     

多个连续性共同终点非劣效临床试验的样本量估计

目的针对多个以连续性正态分布变量作为共同终点的非劣效临床试验,探讨保护全局把握度的样本量估计方法。方法在阐明优效性临床试验多个连续性共同终点样本量估计的理论基础上,扩展提出了关于非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计方法。结合临床麻醉学中一个重复测量终点非劣效临床试验的实际案例,基于其预试验的相关结果,在不同的I类错误水平、各重复测量间不同的相关系数、不同的非劣效界值设定下,估计了满足一定的全局把握度(例如80%)的样本量,并借助Monte-Carlo模拟方法对估计结果进行验证。结果本文介绍的非劣效临床试验多个连续性正态分布共同终点的样本量估计方法具有严密的统计理论基础,表明能较好的保护全局把握度,结合实际案例进行的样本量估计结果模拟研究验证了方法的正确性。结论本文为非劣效临床试验多个连续分布共同终点的样本量估计提供了方法学支持,具有较强的实用价值。     

一种新的随机化临床试验设计

本文作者提出一种设计随机化临床试验的新方法。目前常规的随机化临床试验是把所有病例随机地分配到A和B组。这种随机分组的一个重要特点是当病例正式进入试验前,病人和医生都不知道所要用的是A种还是B种疗法。本文提出的新的临床试验设计方案是先把病人随机地分成两组(G_1和G_2)。G_1组为“未征询同意”组。该组病人未经本人同意     

实验室化验值正常范围标化方法探讨

目前国外发达国家多中心临床试验均使用中心实验室进行实验室指标的检测，可大大提高检验结果的可靠性。但我国由于经费、标本储存等诸多原因，大多数临床试验实验室指标的评价不能采用国际通用的中心实验室，而代之以在每个临床单位各自的实验室进行。而各中心可能由于测试仪器、     

多水平统计模型在多中心临床试验评价中的应用

在临床药物评价中常采用多中心临床试验〔1,2 ,3〕。同一药物在不同中心 (即医院 )间的试验结果往往表现出不完全一致 ,这不仅仅与药物本身有关 ,而且还可能与各中心的技术水平、医生素质等不完全一致有很大的关系。因此 ,在对多中心临床试验进行评价时 ,要考虑两种内部相关 :其一是个体 (病人 )在临床试验各阶段的重复测量值之间的内部相关 ;一个控制得好的临床试验 ,除药物特有的趋势效应外 ,某指标的重复测量值之间应有较高的相关。其二是各中心个体间的内部相关 ;理论上来讲 ,严格的临床试验是不允许有中心效应的 ,但由于各中心的医疗水…     

输卵管注药绝育术有效性安全性五年随访研究

研究设计采用多中心随机化临床试验,1705例合格受术对象被随机分配使用两种粘堵剂,867例使用8％阿的平苯酚糊剂(PAP),838例使用显影苯酚胶浆(PM)。两组受术对象人口学特征、妇科检查结果和术时情况均衡可比。五年随访率分别为97.5％和98.1％。多终点递减率生命表法分析表明,两组间各顺序月的粗累积失败率经log-rank检验均有显著差异。第60个顺序月的粗累积失败率,PAP组为4.61％,PM组为11.87％。PAP的节育效果显著优于PM。97.7％受术对象做了宫颈刮片检查,均未查见可疑癌细胞或癌细胞。同时,也未发现与粘堵剂可能有关的潜在疾患。这可能由于注入每侧输卵管内的粘堵剂的剂量(0.08ml)甚微之故。五年随访结果进一步表明,该术是一种简便、安全、有效的女性绝育术。作者建议在进一步改进粘堵剂配制、规范手术操作和加强施术技术标准化管理的基础上适时地推广这项新技术。     

玉溪市红塔区MMT门诊近7年新入组吸毒人群行为学特征分析

目的 通过对近7年红塔区美沙酮维持治疗(简称“MMT”)门诊新入组吸毒人群行为学进行分析,为有针对性地采取干预措施、评估提供科学依据.方法 采集来自中国疾病预防控制信息系统中MMT门诊基线调查信息,分析软件为SPSS15.0.结果 入组美沙酮维持治疗基线调查的1359人中,男性为主,占87.0％,年龄(35.6±5.9)岁,未婚42.7％,在婚45.9％;职业以待业/无业、农民为主,分别占43.6％、30.2％;历年行为学结果显示:新入组MMT的吸毒人群具有每月吸毒次数较多(70～90次/月)、性行为发生比例高63.6％～83.2％、安全套使用较低28.6％～34.2％等高危行为,但过去一个月发生共用注射器吸毒的比例较低,在2.5％～5.3％之间.结论 新入组治疗的吸毒人群存在共用针具率低、安全套使用比例低、性行为普遍存在等高危行为:提示在他们中加大安全套的推广及使用,建立健全行为学监测、评估机制很有必要性.     

倾向指数匹配法的模拟研究

目的 采用SAS程序模拟来研究倾向指数匹配法在处理非随机化试验数据中的效果.方法 利用蒙特-卡罗（Monte Carlo）模拟法产生有3个协变量（连续性变量X1,二分类变量X2,X3）的2组随机样本,以分组变量为因变量,以协变量为自变量建立logistic回归模型,并计算研究对象的倾向指数,然后按照倾向指数做组间无放回的卡钳匹配,得到一个各协变量均衡的处理组与对照组样本.用假设检验法和标准差异法分别评价匹配前后2组之间协变量的均衡性,并估计匹配前后2组间的处理效应.结果 假设检验法评价组间均衡性的结果为：匹配之前,协变量X1,X2,X3在2组间均有统计学差异,表明协变量X1,X2,X3在2组间不均衡;匹配之后,协变量X1,X2,X3在2组间均无统计学差异,表明协变量在2组间均衡.标准差异法评价组间均衡性的结果为：匹配之前,X1,X2,X3标准差异的均值分别为1 967.03%,117.29%,63.74%,均远远大于10%,表明协变量X1,X2,X3在处理组和对照组间都不均衡;匹配之后,X1,X2,X3标准差异的均值分别为19.46%,7.37%,6.85%,表明协变量X1,X2,X3在匹配后都基本变的均衡.可见使用基于倾向指数的卡钳匹配法对非随机化数据进行处理,协变量间不均衡的2个处理组在匹配以后达到了均衡.对处理效应的估计结果为：匹配之前,2组间的处理效应有统计学差异,但在匹配之后,2组间的处理效应变得没有统计学差异,表明匹配之前2组间的统计学差异是由协变量的不平衡引起的.结论 倾向指数法是一种有效的处理非随机化试验数据的方法,具有重要的应用价值.     

最小化随机分组方法介绍及其SAS实现

目的介绍最小化随机分组方法的基本原理及运算过程,编制专用的SAS宏程序。方法通过文献查阅,综述最小化法的基本原理及其运算过程。依照运算过程,结合模拟实例,编制专用的SAS宏程序,并给出模拟实例的分组结果。结果最小化法作为一种动态随机分组方法,依据已入组病例重要预后因素组间分布情况,动态确定新入组病例的分配概率,最大限度保障重要预后因素组间分布均衡。它根据因素不平衡函数、总体不平衡函数和最优分配概率三个参数确定病例的分组,实施过程相对繁复是限制其应用的一个重要方面。通过编制SAS宏程序,可提高最小化法的分组效率。结论最小化法适用于小样本、基线特征复杂的临床试验,SAS宏程序能简化实施过程,有利于最小化法的应用。     

南京市大学生健康危险行为分析

了解大学生健康危险行为现状,为针对性地制定和实施行为干预措施提供依据.方法 采用随机整群抽样方法,选取南京市5所高校3183名大学生进行自填式匿名问卷调查.结果 健康危险行为在大学生中普遍存在,吸烟率为13.9%,饮酒率为51.3%,过量饮酒率为30.5%.33.3%的大学生登陆过色情网站,43.7%的大学生观看过色情录像.15.7%的大学生共用过刀片、剃须刀,16.0%的大学生共用过牙刷.有过性行为的大学生中,32.7%有多个性伴,69.3%的大学生性行为中不是每次都使用安全套.结论 应重视大学生的健康危险行为现状,多方面开展行为干预工作,预防和控制大学生健康危险行为的发生.     

2009年绵阳市吸毒人群艾滋病监测

目的了解吸毒人群艾滋病相关知识、行为及生物学现状,为开展健康教育和行为干预提供依据。方法在涪城、游仙区社区内采用滚雪球等方法招募吸毒人员363名,在绵阳市强制隔离戒毒中心随机抽取新入所吸毒人员37名,由经过培训的专业人员逐一进行问卷调查,并采血作H IV抗体、HCV抗体和梅毒抗体检测。结果调查吸毒者400名,艾滋病相关知识总知晓率为96.63%;当前使用的主要毒品均为海洛因,静脉注射吸毒占76.75%,最近1个月（或入所前1个月）与他人共用过针具注射毒品的比例为0.33%;最近1次性行为时安全套使用率为28.76%;最近1次与商业性伴发生性行为时安全套使用率为54.54%;最近1年接受预防服务措施覆盖率为98.75%;H IV抗体阳性率为1.25%,HCV抗体阳性率为74.37%,梅毒抗体阳性率为2.01%。结论吸毒人群艾滋病相关知识知晓率较高,H IV抗体阳性率和注射毒品共用针具的比例明显下降,但安全套使用率低,高危行为依然存在,需要继续加强各项干预措施的落实。     

计算机随机分组法在营养学实验研究中的应用

在营养学实验研究中 ,为保证实验对象的代表性和研究组间的可比性 ,经常需要将实验对象 (如动物 )随机分配入实验组和对照组。随机对照实验被认为是营养学实验方法的“金标准”[1] 。目前常用的随机化方法是将实验动物按某一特征 (如体重 )编号排序后 ,查随机数字表或随机排列表 ,按随机原则进行分组 [2 ]。这一方法涉及将体重从小到大排序 ,查随机表 ,抄录随机数 ,列分组表等过程 ,手工操作十分麻烦且容易出错 ,特别当实验对象或分组数较多时 ,更觉费时费力。虽有人使用美国 SAS软件 ,对实验对象进行计算机随机分组 [3 ] ,但由于该软件价…