核苷(酸)类似物抗乙型肝炎病毒耐药的分子机制与临床对策

核苷（酸）类似物可以有效抑制乙型肝炎病毒的复制,但长期治疗过程中易出现耐药。因此加强对核苷（酸）类似物耐药的分子机制和耐药对策的研究很有必要。选择合适的患者,采用联合治疗,加强治疗过程中的监控、预测和管理可减少耐药的发生。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者的HBV耐药位点分析

目的:采用核苷类似物对乙型肝炎患者进行治疗,分析HBV基因耐药位点情况,为慢性乙型肝炎患者的临床治疗提供参考。方法:选取2018年12月-2019年12月在贵州航天医院接受核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者105例为研究对象,先给予患者PCR反向点杂交检测,随后对患者的HBV基因分型进行明确,并检测患者的耐药变异位点,此过程分别采用HBV基因分型和耐药相关检测实现,分析检测结果。结果:105例慢性乙型肝炎患者中,检出HBV-B型基因耐药变异23例(21.90%),HBV-C型基因耐药变异81例(75.24%),HBV-其他型基因耐药变异3例(2.86%)。共检测出HBV基因耐药变异位点9个,分别为rtL80M、rtA181V、rtA181T、rtT194L、rtS204I、rtM204V、rtN236T、rt180M+rt204V/I、rtA181T+rtN236T;其中HBV-B型基因耐药变异位点检出率为91.30%,HBV-C型基因耐药变异位点检出率为94.94%,HBV-其他型基因耐药变异位点检出率为100.00%。结论:慢性乙型肝炎患者的HBV基因耐药变异位点多且复杂,不同...     

不规范核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者HBV耐药基因突变的检测及分析

目的 分析不规范使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗的慢性乙肝患者的HBV耐药基因突变情况,为合理用药提供科学依据。方法 采用PCR-反向点杂交法对98例不规范使用核苷(酸)类似物治疗的慢乙肝患者进行乙肝耐药基因突变的检测,分析HBV耐药相关基因突变特征。结果 98例中共检测到62例(63. 27%)发生耐药相关基因突变,存在23种变异形式,最常见模式为M204I,M204V,N236T+M204V,L180M+M204V; 17例为多重耐药突变;主要变异位点为M204V、M204I、L180M、N236T。耐药药物的使用与产生的耐药位点基本一致,单用拉米夫定的突变率为70. 97%,较单用阿德福韦酯及恩替卡韦高。C基因型组中多基因突变比例75%较B基因型组的34. 29%高。停药组的突变率为72. 97%,明显高于非停药组33. 33%。结论 不规范使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗特别是自行停药易引起耐药,早期行HBV耐药基因突变检测,加强宣教,对乙肝患者的抗病毒疗效及预后有重要意义。     

核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略

目前我国有4种核苷(酸)类似物可用于慢性乙型肝炎(乙肝)的抗病毒治疗,即拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定.但由于患者的性别、年龄、遗传背景、感染乙肝病毒(HBV)的途径、病毒基因型、病程长短、肝脏病变程度和对治疗药物敏感性等不同,即使有同样治疗适应证的患者按同样的规范方案治疗后,仍有相当一部分患者早期应答欠佳,...     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎病毒学突破/反弹的临床特点

目的研究慢性乙型肝炎(CHB)患者在应用核苷(酸)类似物[NA(s)]治疗过程中出现病毒学突破/反弹的临床特点及乙肝病毒(HBV)聚合酶基因突变模式。方法采用PCR产物直接测序法,对2008年10月-2011年5月在北京佑安医院门诊及住院部接受NA(s)抗病毒治疗过程中出现病毒学突破/反弹的70例CHB患者血清进行测序,回顾性分析其HBV逆转录基因的耐药突变模式及临床特点。结果 70例患者应用NA(s)中位治疗时间21(12～65)个月;HBV DNA定量平均水平(5.26±1.57)logcopies/ml;其中检测到HBV逆转录酶基因耐药的40(40/70)例,单NA(s)药耐药的30(30/40)例,多药耐药(MDR)的10例(10/40);出现生化学突破的31例;出现MDR的患者均有多NA(S)用药经历,与单药耐药比较差异有统计学意义(P<0.05);生化学反弹患者的HBV DNA定量水平高于无生化学反弹患者(P<0.05);检测出HBV逆转录酶耐药位点患者的HBV DNA水平高于未检测出耐药位点者(P<0.05);单药耐药与MDR患者HBV DNA水平及ALT水平差异无统计学意义(P>0.05)。结论序贯多NA(s)抗病毒治疗可选择出多药耐药;多药耐药(MDR)与单药耐药患者生化学及HBV DNA水平无明显差异。     

2006年至2009年苏州大学附属第一医院核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎耐药趋势监测

目的研究核苷（酸）类似物（NAs）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的耐药趋势,指导临床用药。方法回顾性分析2006年至2009年3年NAs疗程中496例CHB患者HBV基因型、耐药特征及其分布、变化趋势。结果 3年共检出耐药变异株243例（48.99%）,第一、二、三年耐药检出率分别为48.33%（58/120）、49.64%（69/139）和48.95%（116/237）,拉米夫定耐药株检出率分别为45.0%（54/120）、44.6%（62/139）和36.7%（87/237）,阿德福韦耐药株检出率分别为1.67%（2/120）、2.16%（3/139）和7.59%（18/237）,恩替卡韦耐药株检出率分别为0.83%（1/120）、0.72%（1/139）和1.69%（4/237）,多重耐药株检出率分别为0.83%（1/120）、2.16%（3/139）和2.95%（7/237）。其中阿德福韦耐药株及多重耐药株检出率有明显的逐年增加趋势（P〈0.05）。结论随着NAs疗程的延长,NAs耐药变异株检出率,尤其是阿德福韦耐药株及多重耐药株检出率逐年增加。     

不同核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者对eGFR的影响

目的:探究不同核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者对肾小球滤过率(e GFR)的影响。方法:选取我院2016年8月—2018年7月收治的80例慢性乙型肝炎患者作为观察对象,均采用核苷(酸)类似物进行治疗。26例采用阿德福韦酯治疗的患者为A组,27例采用恩替卡韦治疗的患者为B组,27例采用拉米夫定治疗的患者为C组,比较三组抗病毒治疗24个月后e GFR的水平情况。结果:治疗后e GFR和基线e GFR比较方面,B组、C组治疗后e GFR较基线e GFR差异无统计学意义(P>0. 05),A组治疗后e GFR较基线e GFR呈下降趋势,差异有统计学意义(P<0. 05)。结论:拉米夫定和恩替卡韦相较于阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者e GFR的影响有优势。     

干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效评价

【摘要】 目的 探讨干扰素与核苷(酸)类似物联合治疗慢性乙型肝炎的效果和安全性。 方法 选取确诊为慢性乙型肝炎的患者151例,按照完全随机比法分为干扰素组48例实施干扰素治疗;核苷(酸)类似物组49例实施核苷(酸)类似物治疗;联合组54例实施干扰素联合核苷(酸)类似物治疗。于治疗后4、12、24、48周测定患者的乙型肝炎E抗原(HBeAg)、乙肝病毒基因(HBV DNA)水平、ALT复常率及乙肝病毒(HBV)抗原抗体相关指标值情况。 结果 治疗后,三组患者的HBeAg和HBV DNA检测值均不断减小,第4、12、24、48周,联合组患者的HBeAg和HBV DNA低于检测下限比率均高于干扰素组和核苷(酸)类似物组(P＜005);治疗4、12、24、48周三组患者ALT的复常率差异有统计学意义(P＜005),联合组ALT恢复情况优于干扰素组和核苷(酸)类似物组患者。治疗后三组患者的HBV抗原抗体水平比较,差异具有统计学意义(P＜005);干扰素组、核苷(酸)类似物组、联合组的HBV抗体抗原检测结果依次升高(P＜005);三组患者的不良反应发生率差异无统计学意义(P＞005)。结论 干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎能够显著促进HBeAg、HBV DNA和ALT的复常,使HBV抗原抗体水平恢复,疗效优于单用干扰素或核苷(酸)类似物,可在临床推广应用。     

IFN替换或加IFN方案治疗核苷(酸)类似物耐药的慢性乙型肝炎患者疗效比较

目的:比较IFN替换或加IFN两种方案治疗核苷(酸)类似物(NAs)耐药的慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效及安全性。方法:选择我院85例对NAs耐药的CHB患者,随机分为两组,IFNα-2b组(40例)肌肉或皮下注射600万U IFNα-2b,隔日1次;IFNα-2b+NAs组(45例)在原NAs治疗基础上,肌肉或皮下注射600万U IFNα-2b,隔日1次,疗程均为12个月。治疗前和治疗后3、6、12个月检测各组患者肝功能(AST、ALT、TBil、ALB)、血清HBV DNA和HBV标志物定量,并观察不良反应。结果:与IFNα-2b组比较,治疗3个月后,IFNα-2b+NAs组AST、ALT、TBil水平降低,治疗6个月和12个月后,AST、ALT水平降低,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),两组HBV DNA水平、ALT复常率、HBV DNA不可测率、HBe Ag阴转率和HBe Ag转换率差异无统计学意义(P>0.05)。治疗期间IFNα-2b不良反应发生率高,但不严重,安全性良好。结论:IFNα-2b对NAs耐药的CHB患者具有一定疗效,安全性好;与NAs联合在改善患者肝功能方面优于IFNα-2b单药。     

慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物

慢性乙型肝炎是可预防、可治疗的疾病,抗病毒治疗是慢乙肝的根本治疗方法。核苷（酸）类药物是抗病毒的一线药物,抗病毒治疗应防止耐药,临床尽量选用作用强、耐药低的药物。治疗过程中须视情况及时改变治疗方法与疗程。     

核苷(酸)单药与联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效的比较

目的 比较核苷(酸)单药与联合治疗对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的疗效.方法 回顾性分析130例核苷(酸)单药或联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的临床资料.单药组111例,其中恩替卡韦组(ETV)25例,阿德福韦酯组(ADV)45例,拉米夫定组(LAM)41例;联合组[替比夫定(LDT)+ADV]19例.于治疗后4、1...     

非核苷类抗乙型肝炎病毒药物的研究进展

目前美国FDA批准的抗乙型肝炎病毒（HBV）药物分为两类：免疫调节剂和核苷类似物。但免疫调节剂的副作用和核苷类似物耐药性病毒株的出现使得慢性乙型肝炎的临床治疗仍然面临着巨大的挑战。因而,非核苷类抗HBV药物的研究引起广泛关注。本文按照不同的结构和作用机制对此类药物的研究进展做一综述。     

不同核苷（酸）类似物抗病毒治疗方案治疗失代偿期乙肝肝硬化的临床研究

目的 探讨核苷（酸）类似物初始联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效及安全性。方法 回顾性分析2008年1月至2011年10月收治的116例乙型肝炎肝硬化患者的临床资料。按不同抗病毒方案分为恩替卡韦（ETV）组（n=38）,拉米夫定（LAM）＋阿德福韦酯（ADV）组（n=23）,替比夫定（LDT）＋ADV组（n=16）,未抗病毒治疗者作为对照组（n=39）。患者每3个月随访并收集其临床数据,分析各组Child-Pugh评分、病毒学指标、肝癌发生率、生存率及安全性。结果 各抗病毒治疗组在1年、2年时Child-Pugh评分较基线均显著下降（P〈0.05）;LDT＋ADV组在2年时e抗原（HBe Ag）阴转率（72.7%）高于ETV组（30.4%,P〈0.05）;ETV组（0.0%）、LAM＋ADV组（8.7%）、LDT＋ADV组（0.0%）的2年累积肝衰竭发生率均明显低于对照组（28.2%）;各抗病毒治疗组、对照组的2年累积耐药率、肝癌发生率、生存率的差异无统计学意义;各抗病毒治疗组在2年随访中均未出现严重肌病和肾功能损害。结论 LAM＋ADV及LDT＋ADV可改善失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能,LAM＋ADV及LDT＋ADV的2年疗效和安全性与ETV相似。     

核苷（酸）类似物联合干扰素治疗早期慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的临床观察

目的：探讨核苷（酸）类似物（NA）与干扰素（IFN）联合治疗早期乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的疗效。方法选择符合仅有少量腹水（经B超确认）一项并发症,且肝硬化Child-pugh评分范围为8~11分的慢性乙型肝炎肝硬化患者22例,均予NA抗病毒治疗。失代偿期肝硬化转变为代偿期后,依据患者情况选择加用小剂量IFN（300×104U或500×104U）联合治疗,进行不少于4年的长期随访,观察疗效、疾病进展情况及安全性。结果22例患者应用NA抗病毒治疗后均由从失代偿期转变为代偿期,3例（13.6%）在治疗的2~3年间出现疾病进展;所有患者应用NA 3个月后HBV-DNA均低于检测值下限,长期随访中未见病毒学突破和临床耐药情况。7例乙肝HBeAg阳性患者中4例出现HBeAg 血清学转换,1例HBsAg 血清学转换;12例 HBeAg 阴性患者中3例发生 HBsAg 血清学转换;HBeAg及HBsAg转换时间平均为26.5个月及33.7个月。NA维持治疗中未见HBeAg或HBsAg复阳。22例患者中有11例在治疗前甲胎蛋白（AFP）有不同程度的升高,联合治疗后AFP 均降至正常,其中2例发生肝细胞癌,但未见AFP升高。1例患者在应用IFN过程中再次出现肝功能失代偿,停用IFN后肝功能又转为代偿。其他不良反应基本同IFN单药治疗。结论早期的慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者应用NA后可以逆转为代偿期,NA+IFN联合治疗可以改善预后、减少耐药。     

基于替诺福韦酯的联合抗病毒治疗方案对应答不佳或耐药慢性乙型肝炎患者的疗效

目的 探讨基于替诺福韦酯（TDF）的联合治疗对既往核苷（酸）类似物（NAs）应答不佳/耐药的慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床疗效。方法 对NAs应答不佳/耐药的CHB患者予以入组,给予以TDF为基础的抗病毒治疗,一组为NAs组,给予TDF＋拉米夫定（LAM）、TDF＋恩替卡韦（ETV）;另一组为干扰素（IFN）组,给予TDF＋IFN、TDF＋LAM＋IFN、TDF＋ETV＋IFN。预计疗程48~96周。比较两组患者抗病毒的疗效。结果 入组68例（NAs组41例,IFN组27例）患者基线耐药检测阳性率为77.9%。治疗48周,NAs组和IFN组乙肝病毒（HBV）DNA下降分别为（3.52±2.42）lg IU/ml、（3.62±1.29）lg IU/ml（P=0.832）,HBV DNA转阴（〈20 IU/ml）率分别为73.1%、96.3%（P=0.043）。IFN组较NAs组e抗原（HBe Ag）下降更明显[（1.07±1.30）lg COI vs.（0.35±0.98）lg COI,P=0.017]。NAs组和IFN组表面抗原（HBs Ag）下降分别为（0.09±0.61）lg IU/ml、（0.54±1.05）lg IU/ml（P=0.015）。48~96周的延长疗程中NAs组和IFN组分别有1例、3例患者出现HBs Ag转阴。结论 以TDF为基础的联合治疗方案可有效抑制病毒复制;在HBe Ag及HBs Ag转阴/转换率方面,IFN组更具优势。     

核苷(酸)类似物对慢性HBV感染肝移植术后患者估算肾小球滤过率的影响

目的 观察不同核苷(酸)类似物(NAs)的长期应用对慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染肝移植术后患者估算肾小球滤过率(eGFR)的影响.方法 采用回顾性临床队列研究方法,分析2008年8月至2014年10月我院收治的177例服用恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LDT)、拉米夫定(LAM)或阿德福韦酯(ADV)治疗的肝移植术后患者的临床资料,分别采用经肾病膳食改良试验(MDRD)公式和慢性肾脏病流行病学协作组(CKD-EPI)公式计算基线时(术后3个月)及术后9、15、21和27个月时各治疗组患者的eGFR.用logistic回归法分析肝移植术后27个月时患者eG-FR较基线值变化≥20％的影响因素.结果 纳入研究的177例患者中,ETV治疗组66例、LDT治疗组21例、LAM治疗组61例、ADV治疗组29例.与患者的基线eGFR相比,LAM治疗组和ADV治疗组患者的eGFR在术后9个月时降低(P＜0.05),且在术后27个月内呈进行性降低趋势(P＜0.001);而LDT治疗组患者的eGFR在术后9个月时升高(P＜0.05),且在术后27个月内呈进行性升高趋势(P＜0.001);ETV治疗组患者的eGFR在随访期内无显著变化.多因素回归分析显示,LAM或ADV治疗是术后27个月时eGFR较基线值降低≥20％的独立危险因素(P＜0.01),而基线血清尿素氮水平和LDT治疗是eGFR较基线值升高≥20％的独立预测因素(P＜0.01).结论 肝移植术后患者长期服用LAM或ADV具有潜在的肾脏毒性,而LDT治疗则能改善患者的eGFR,ETV对患者的eGFR无显著影响.     

慢性乙型肝炎患者HBV耐药模式及rtA181变异准种分析

目的 分析慢性乙型肝炎患者HBV逆转录酶区耐药变异情况及rtA181变异准种的分布.方法 提取患者血清中HBV DNA,PCR扩增逆转录酶区域,产物测序后经软件比对分析耐药变异情况和基因型;对部分rtA181变异标本进行克隆后测序分析准种分布.结果 489例标本中,检出明确耐药变异265例,在B、C基因型中分布比例存在差异(56.6％ vs 43.0％,P=0.022).拉米夫定相关耐药138例(52.1％),以M204I、M204I/V+L180M±L80I/V变异为主;阿德福韦相关耐药35例(13.2％),以N236T+ A181T/V较为多见;拉米夫定+阿德福韦相关耐药70例(26.4％),几乎都和A181有关.rtA181准种分析发现1例位于同一病毒株的多耐药组合,且未发现单一A181T变异的病毒准种.结论 HBV耐药变异主要表现为M204和A181相关变异,耐药模式复杂;检测HBV逆转录酶区的变异有助于临床及时发现和确认耐药情况,指导临床合理进行抗病毒用药.